CN117700448A - 一种4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸的制备方法 - Google Patents

一种4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种4‑(羟基甲基膦酰基)‑2‑羰基丁酸的制备方法，包括以下步骤：a)将丙烯酰氯在碘化物存在下与三甲基硅氰进行反应，得到丙烯酰氰；经酸化水解，得到含有2‑羰基‑3‑丁烯酸料液；再与醇进行酯化反应，纯化后得到2‑羰基‑3‑丁烯酸酯；b)将甲基亚膦酸单烷基酯类化合物和有机溶剂混合后，滴加引发剂和步骤a)得到的2‑羰基‑3‑丁烯酸酯混合液，进行自由基加成反应，得到酮酸酯类化合物；c)将步骤b)得到的酮酸酯类化合物中加入盐酸，进行水解反应，再经纯化处理，得到4‑(羟基甲基膦酰基)‑2‑羰基丁酸。与现有技术相比，本发明提供的制备方法采用自由基加成制备酮酸酯类化合物，反应速度快，收率高，三废少，适用于工业生产。

Description

一种4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸的制备方法
技术领域
本发明涉及精细化工技术领域，更具体地说，是涉及一种农药中间体4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸的制备方法。
背景技术
4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸，简称PPO或酮酸，是草铵膦合成过程的重要中间体，该化合物通过氨化还原等步骤即可得到草铵膦，通过生物酶法转化即可得到L-草铵膦。
1991年，Hoechst公司报道了由甲基亚膦酸二乙酯和丙烯酸甲酯反应制备3-(乙氧基甲基膦酰基)-丙酸甲酯，该化合物和甲醇钠制备反应得到负离子，升至室温后，再和草酸二乙酯反应再经酸化得到4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸，反应式如下所示：
但是该方法需要在-50℃下进行反应，且整体收率较低，有大量的废水产生，同时产物析晶时间长达48h，且结晶母液中还含有大量4-(甲基羟基膦酰基)-2-羰基丁酸未析出，导致整个工艺收率低下，不适宜工业化生产(J.Org.Chem.,1991,56,1783-1788)。
专利SU1583424A首次报道了以2,5-二氧代-1-氧杂-2-膦环戊烷和氰化钠为原料反应制得酮氰化合物，再经过酸解过程得到酮酸类化合物的方法，反应式如下所示：
但是该专利中用到的原料2,5-二氧代-1-氧杂-2-磷环戊烷不易得，且第一步氰化反应困难，导致总收率低下，不具备产业化应用价值。
专利USSR1583424报道了利用氰化钠与含磷五元环状化合物反应，然后酸性水解的方法制备该类化合物。虽然步骤短，小试收率高，但需要用到剧毒的氰化钠以及不易得的中间体，因此不适合规模生产。
专利JP2008230992报道了一种利用苯磺酰乙酸酯、甲基乙烯基次膦酸酯和甲磺酸酯的方法制备该类化合物。但是该方法步骤长，会产生大量含硫废水；而且方法中提到的甲基乙烯基次膦酸酯原料，来源困难，不适宜工业化生产。
因此，如何提供一种收率高、纯化简单，并且原料易得的4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸的制备方法，成为目前亟待解决的问题。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸的制备方法，该制备方法采用自由基加成制备酮酸酯类化合物，反应速度快，收率高，三废少，适用于工业生产，同时反应过程中不会产生无机盐，因此水解反应结束后，直接脱除体系酸液，即可得到目标物，无需进一步萃取。
本发明提供了一种4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸的制备方法，包括以下步骤：
a)将丙烯酰氯在碘化物存在下与三甲基硅氰进行反应，得到丙烯酰氰；经酸化水解，得到含有2-羰基-3-丁烯酸料液；再与醇进行酯化反应，纯化后得到2-羰基-3-丁烯酸酯；
b)将甲基亚膦酸单烷基酯类化合物和有机溶剂混合后，滴加引发剂和步骤a)得到的2-羰基-3-丁烯酸酯混合液，进行自由基加成反应，得到酮酸酯类化合物；
c)将步骤b)得到的酮酸酯类化合物中加入盐酸，进行水解反应，再经纯化处理，得到4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸。
优选的，步骤a)中所述醇选自乙醇、甲醇、丙醇和正丁醇中的一种或多种；
所述醇与2-羰基-3-丁烯酸的摩尔比为(1～10)：1。
优选的，步骤a)中所述酯化反应的温度为40℃～110℃，时间为2h～8h。
优选的，步骤b)中所述有机溶剂选自甲苯、二甲苯、正辛烷和异辛烷中的一种或多种；
所述有机溶剂与甲基亚膦酸单烷基酯类化合物的质量比为(0～10)：1。
优选的，步骤b)中所述甲基亚膦酸单烷基酯类物质和2-羰基-3-丁烯酸酯的摩尔比为(1～5)：1。
优选的，步骤b)中所述引发剂选自过氧化异辛酸叔丁酯、过氧化新戊酸叔丁酯、过氧化新癸酸叔丁酯、过氧化叔丁基苯甲酸酯和过氧化苯甲酰中的一种或多种；
所述引发剂与2-羰基-3-丁烯酸酯的质量比为(0.04～0.2)：1。
优选的，步骤b)中所述自由基加成反应的温度为80℃～140℃。
优选的，步骤c)中所述盐酸的质量浓度为10％～36％；
所述盐酸与酮酸酯类化合物的摩尔比为(2～10)：1。
优选的，步骤c)中所述水解反应的温度为50℃～100℃，时间为1h～24h。
优选的，步骤c)中所述纯化处理的过程具体为：
将水解反应得到的产物减压脱除水及过量的氯化氢，真空烘干，得到4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸。
本发明提供了一种4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸的制备方法，包括以下步骤：a)将丙烯酰氯在碘化物存在下与三甲基硅氰进行反应，得到丙烯酰氰；经酸化水解，得到含有2-羰基-3-丁烯酸料液；再与醇进行酯化反应，纯化后得到2-羰基-3-丁烯酸酯；b)将甲基亚膦酸单烷基酯类化合物和有机溶剂混合后，滴加引发剂和步骤a)得到的2-羰基-3-丁烯酸酯混合液，进行自由基加成反应，得到酮酸酯类化合物；c)将步骤b)得到的酮酸酯类化合物中加入盐酸，进行水解反应，再经纯化处理，得到4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸。与现有技术相比，本发明提供的制备方法以丙烯酰氯为原料，在碘化物存在下与三甲基硅氰进行取代反应得到丙烯酰氰，酸化水解后再与低级醇反应得到2-羰基-3-丁烯酸酯，其再和甲基亚膦酸单烷基酯类化合物，在引发剂作用下，通过Michael自由基加成得到酮酸酯类化合物，最后在酸性条件下进一步水解得到4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸；该制备方法采用自由基加成制备酮酸酯类化合物，反应速度快，收率高，三废少，适用于工业生产；同时，反应过程中不会产生无机盐，因此水解反应后，可直接脱除体系酸液，即可得到目标物，无需进一步萃取。
附图说明
图1为本发明实施例1得到的中间体2-羰基-3-丁烯酸乙酯的气相色谱图(保留时间6.292min)；
图2为本发明实施例1得到的4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸的液相色谱图(保留时间14.591min)；
图3为4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸标样的液相色谱图(保留时间14.608min)。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供了一种4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸的制备方法，包括以下步骤：
a)将丙烯酰氯在碘化物存在下与三甲基硅氰进行反应，得到丙烯酰氰；经酸化水解，得到含有2-羰基-3-丁烯酸料液；再与醇进行酯化反应，纯化后得到2-羰基-3-丁烯酸酯；
b)将甲基亚膦酸单烷基酯类化合物和有机溶剂混合后，滴加引发剂和步骤a)得到的2-羰基-3-丁烯酸酯混合液，进行自由基加成反应，得到酮酸酯类化合物；
c)将步骤b)得到的酮酸酯类化合物中加入盐酸，进行水解反应，再经纯化处理，得到4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸。
本发明提供一种4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸(下式VI)的制备方法，以丙烯酰氯(下式I)为原料，在碘化物存在下与三甲基硅氰进行取代反应得到丙烯酰氰(下式II)，酸化水解后得到含有2-羰基-3-丁烯酸(下式III)料液；再与低级醇反应得到2-羰基-3-丁烯酸酯(下式IV)，其再和甲基亚膦酸单烷基酯类化合物，在引发剂作用下，通过Michael自由基加成得到酮酸酯类化合物(下式V)，再在酸性条件下进一步水解得到4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸(下式VI)；
本发明提供的4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸的制备方法反应式如下：
本方法采用自由基加成制备酮酸酯类化合物(式V)，反应速度快，收率高，三废少，适用于工业生产；同时，反应过程中不会产生无机盐，因此水解反应结束后，直接脱除体系酸液，即可得到目标物，无需进一步萃取；并且，起始原料丙烯酰氯为市场化大宗原料，用于制备中间体2-羰基-3-丁烯酸酯尽管收率相对较低，但成本不高，而后段2-羰基-3-丁烯酸酯与甲基亚膦酸酯的反应原料经济价值较高，通过提高该部分收率，减少原料损耗，对总成本意义较大。
本发明首先将丙烯酰氯在碘化物存在下与三甲基硅氰进行反应，得到丙烯酰氰；经酸化水解，得到含有2-羰基-3-丁烯酸料液；再与醇进行酯化反应，纯化后得到2-羰基-3-丁烯酸酯。本发明对所述丙烯酰氯、碘化物、三甲基硅氰和醇的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的市售商品即可。
在本发明中，所述将丙烯酰氯在碘化物存在下与三甲基硅氰进行反应的过程优选具体为：
将丙烯酰氯置于反应瓶中，加入三甲基硅氰及碘化物，加完后氮气保护下，升温反应一段时间后，蒸馏脱除副产氯硅烷和未反应原料，得到丙烯酰氰。
在本发明中，所述碘化物优选选自碘化锌、碘化钠和碘化钾中的一种或多种，更优选为碘化锌。
在本发明中，所述反应的温度优选为50℃～150℃，更优选为100℃；所述反应的时间优选为1h～3h，更优选为2h。
在本发明中，所述酸化水解的过程优选具体为：
将得到的丙烯酰氰降至室温下加入质量浓度为10％～36％的盐酸中，升温至50℃～150℃，水解反应4h～6h后，继续减压除去酸水，得到含有2-羰基-3-丁烯酸的料液；
更优选为：
将得到的丙烯酰氰降至室温下加入质量浓度为30％的盐酸中，升温至100℃，水解反应5h后，继续减压除去酸水，得到含有2-羰基-3-丁烯酸的料液。
在本发明中，所述醇优选选自乙醇、甲醇、丙醇和正丁醇中的一种或多种，更优选乙醇。本发明采用上述C1-C4的低级醇进行后续酯化反应；所述醇与2-羰基-3-丁烯酸的摩尔比优选为(1～10)：1，更优选为(3～5)：1。
在本发明中，所述酯化反应的温度优选为40℃～110℃，具体温度根据所选上述低级醇种类决定；所述酯化反应的时间优选为2h～8h，更优选为3h～4h。
在本发明中，所述纯化的过程优选具体为：
酯化反应完成后降至室温，加碱中和后减压除去溶剂，再加入丙酮溶解，过滤除去不溶性盐，滤液减压蒸馏，得到中间体2-羰基-3-丁烯酸酯。
得到所述2-羰基-3-丁烯酸酯后，本发明将甲基亚膦酸单烷基酯类化合物和有机溶剂混合后，滴加引发剂和步骤a)得到的2-羰基-3-丁烯酸酯混合液，进行自由基加成反应，得到酮酸酯类化合物。
在本发明中，所述甲基亚膦酸单烷基酯类化合物优选为甲基亚膦酸单乙酯和/或甲基亚膦酸单正丁酯；本发明对所述甲基亚膦酸单烷基酯类化合物的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的市售商品即可。本发明不需要使用价格昂贵且活泼性较高的格氏试剂，有效避免了剧烈放热导致的安全性问题；采用以丙烯酰氯为原料得到的2-羰基-3-丁烯酸酯，纯度较高，有利于后续与甲基亚膦酸单酯自由基加成反应的进行；同时反应选择性高，反应时间短，得到的酮酸酯中间体水解后无需进一步后处理步骤，得到的4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸产品纯度满足后续使用要求。
在本发明中，所述有机溶剂优选选自甲苯、二甲苯、正辛烷和异辛烷中的一种或多种，更优选为甲苯或正辛烷；本发明对所述有机溶剂的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的市售商品即可。
在本发明中，所述有机溶剂与甲基亚膦酸单烷基酯类化合物的质量比优选为(0～10)：1，更优选为(0～3)：1；其中，有机溶剂为0时，即采用原料甲基亚膦酸单烷基酯类化合物起到有机溶剂作用，本发明对此没有特殊限制。
在本发明中，所述甲基亚膦酸单烷基酯类物质和2-羰基-3-丁烯酸酯的摩尔比优选为(1～5)：1，更优选为(1～3)：1。
在本发明中，所述引发剂优选选自过氧化异辛酸叔丁酯、过氧化新戊酸叔丁酯、过氧化新癸酸叔丁酯、过氧化叔丁基苯甲酸酯和过氧化苯甲酰中的一种或多种，更优选为过氧化异辛酸叔丁酯、过氧化新戊酸叔丁酯、过氧化新癸酸叔丁酯、过氧化叔丁基苯甲酸酯或过氧化苯甲酰；本发明对所述引发剂的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的上述有机过氧类引发剂的市售商品即可。
在本发明中，所述引发剂与2-羰基-3-丁烯酸酯的质量比优选为(0.04～0.2)：1，更优选为(0.07～0.1)：1。
在本发明中，所述将甲基亚膦酸单烷基酯类化合物、有机溶剂、引发剂和得到的2-羰基-3-丁烯酸酯混合的过程优选具体为：
将甲基亚膦酸单烷基酯类化合物和有机溶剂加入到反应瓶中，加热到一定温度，氮气保护，剧烈搅拌下滴加含有引发剂和2-羰基-3-丁烯酸酯的混合液。
在本发明中，所述自由基加成反应的温度优选为80℃～140℃，具体反应温度根据选择引发剂而定。
在本发明中，所述自由基加成反应的时间优选为10min～20min，更优选为15min。
在本发明中，所述自由基加成反应后，反应物料可直接用于后续实验；优选还包括：
将物料引入薄膜蒸发器中，分离过量的甲基亚膦酸单烷基酯化合物、副产物等，得到酮酸酯类化合物；所述薄膜蒸发器设置温度优选为120℃～180℃，具体蒸馏温度根据选择甲基亚膦酸单烷基酯类而定；所述薄膜蒸发器压力优选控制在-0.09Mpa～-0.1Mpa。
得到所述酮酸酯类化合物后，本发明将得到的酮酸酯类化合物中加入盐酸，进行水解反应，再经纯化处理，得到4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸。
在本发明中，所述盐酸的质量浓度优选为10％～36％，更优选为20％～30％；本发明对所述盐酸的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的市售商品即可。
在本发明中，所述盐酸(HCl)与酮酸酯类化合物的摩尔比优选为(2～10)：1，更优选为(3～5)：1。
在本发明中，所述水解反应的温度优选为50℃～100℃，更优选为90℃～100℃；所述水解反应的时间优选为1h～24h，更优选为5h～10h。
在本发明中，所述纯化处理的过程优选具体为：
将水解反应得到的产物减压脱除水及过量的氯化氢，真空烘干，得到4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸。
本发明提供了一种4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸的制备方法，包括以下步骤：a)将丙烯酰氯在碘化物存在下与三甲基硅氰进行反应，得到丙烯酰氰；经酸化水解，得到含有2-羰基-3-丁烯酸料液；再与醇进行酯化反应，纯化后得到2-羰基-3-丁烯酸酯；b)将甲基亚膦酸单烷基酯类化合物和有机溶剂混合后，滴加引发剂和步骤a)得到的2-羰基-3-丁烯酸酯混合液，进行自由基加成反应，得到酮酸酯类化合物；c)将步骤b)得到的酮酸酯类化合物中加入盐酸，进行水解反应，再经纯化处理，得到4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸。与现有技术相比，本发明提供的制备方法以丙烯酰氯为原料，在碘化物存在下与三甲基硅氰进行取代反应得到丙烯酰氰，酸化水解后再与低级醇反应得到2-羰基-3-丁烯酸酯，其再和甲基亚膦酸单烷基酯类化合物，在引发剂作用下，通过Michael自由基加成得到酮酸酯类化合物，最后在酸性条件下进一步水解得到4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸；该制备方法采用自由基加成制备酮酸酯类化合物，反应速度快，收率高，三废少，适用于工业生产；同时，反应过程中不会产生无机盐，因此水解反应后，可直接脱除体系酸液，即可得到目标物，无需进一步萃取。
为了进一步说明本发明，下面通过以下实施例进行详细说明。本发明以下实施例中所用的原料均为市售商品。
实施例1
(1)将90.6g丙烯酰氯置于反应瓶中，加入99g三甲基硅氰及9.6g碘化锌，加完后氮气保护下，升温至100℃，反应2h，蒸馏脱除副产氯硅烷和未反应三甲基硅氰。降至室温下加入600g 30％盐酸中，升温至100℃，水解反应5h后，继续减压除去酸水，得到含有2-羰基-3-丁烯酸的料液，继续加入140g乙醇，70℃下进行酯化反应3h后降至室温，加碳酸氢铵中和后减压除去溶剂，再加入丙酮溶解，过滤除去不溶性盐，滤液减压蒸馏，得到113.0g 96.3％中间体2-羰基-3-丁烯酸乙酯(气相色谱图参见图1所示)，收率85％(以丙烯酰氯计)。
(2)将68g甲基亚膦酸单正丁酯、204g甲苯加入到四口烧瓶中，加热至90℃，氮气保护，剧烈搅拌下滴加含有3.84g过氧化特戊酸叔戊酯及64g 2-羰基-3-丁烯酸乙酯混合液。温度保持90℃，继续搅拌15min。随后，将料液引入薄膜蒸发器中，分离得到135g酮酸酯粗品。
(3)于步骤(2)得到的酮酸酯物料中加入304g 30％盐酸酸化水解，滴加完后，温度升至100℃，保持7h，水解结束后，该温度下，减压脱除水及过量的氯化氢，真空烘干，得到76.2g纯度92％的4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸(液相色谱图参见图2所示；另：4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸标样液相色谱图参见图3所示)，收率92％(以2-羰基-3-丁烯酸乙酯计)。
实施例2
(1)基于实施例1步骤(1)中调整工艺条件：得到含有2-羰基-3-丁烯酸的料液，继续加入130g甲醇，60℃下进行酯化反应3.5h后降至室温，加碳酸氢钠中和后减压除去溶剂，再加入丙酮溶解，过滤除去不溶性盐，滤液减压蒸馏，得到97.3g 96.1％中间体2-羰基-3-丁烯酸甲酯，收率82％(以丙烯酰氯计)。
(2)将108g甲基亚膦酸单乙酯加入到四口烧瓶中，加热至80℃，氮气保护，剧烈搅拌下滴加含有2.56g过氧化特戊酸叔丁酯及57g 2-羰基-3-丁烯酸甲酯混合液。温度保持80℃，继续搅拌15min。随后，将料液引入薄膜蒸发器中，分离得到125g酮酸酯粗品。
(3)于步骤(2)得到的酮酸酯物料中加入182.5g 30％盐酸酸化水解，滴加完后，温度升至90℃，保持12h，水解结束后，升高温度，减压脱除水及过量的氯化氢，真空烘干，得到73.7g纯度91％的4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸，收率90％(以2-羰基-3-丁烯酸甲酯计)。
实施例3
(1)基于实施例1步骤(1)中调整工艺条件：得到含有2-羰基-3-丁烯酸的料液，继续加入270g正丁醇，115℃下进行酯化反应4h后降至室温，加碳酸钠中和后减压除去溶剂，再加入丙酮溶解，过滤除去不溶性盐，滤液减压蒸馏，得到132.1g 94.5％中间体2-羰基-3-丁烯酸正丁酯，收率80％(以丙烯酰氯计)。
(2)将204g甲基亚膦酸单异丁酯加入到四口烧瓶中，加热至100℃，氮气保护，剧烈搅拌下滴加含有3.20g过氧化特戊酸叔丁酯及78g 2-羰基-3-丁烯酸正丁酯混合液。温度保持在100℃，继续搅拌15min。随后，将料液引入薄膜蒸发器中，分离得到162g酮酸酯粗品。
(3)于步骤(2)得到的酮酸酯物料中加入219g 25％盐酸酸化水解，滴加完后，温度升至95℃，保持10h，水解结束后，升高温度，减压脱除水及过量的氯化氢，真空烘干，得到70.5g纯度88％的4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸，收率89％(以2-羰基-3-丁烯酸正丁酯计)。
实施例4
(1)基于实施例1步骤(1)中调整工艺条件：得到含有2-羰基-3-丁烯酸的料液，继续加入140g乙醇，75℃下进行酯化反应4h后降至室温，加碳酸氢铵中和后减压除去溶剂，再加入丙酮溶解，过滤除去不溶性盐，滤液减压蒸馏，得到110.9g 95.8％中间体2-羰基-3-丁烯酸乙酯，收率83％(以丙烯酰氯计)。
(2)将204g甲基亚膦酸正丁酯加入到四口烧瓶中，加热至140℃，氮气保护，剧烈搅拌下滴加含有12.8g过氧化苯甲酸叔丁酯及64g 2-羰基-3-丁烯酸乙酯混合液。温度保持在140℃，继续搅拌15min。随后，将料液引入薄膜蒸发器中，分离得到138g酮酸酯粗品。
(3)于步骤(2)得到的酮酸酯物料中加入365g 10％盐酸酸化水解，滴加完后，温度升至100℃，保持8h，水解结束后，升高温度，减压脱除水及过量的氯化氢，真空烘干，得到76.1g纯度90％的4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸，收率94％(以2-羰基-3-丁烯酸乙酯计)。
实施例5
(1)基于实施例1步骤(1)中调整工艺条件：得到含有2-羰基-3-丁烯酸的料液，继续加入230g乙醇，80℃下进行酯化反应3.6h后降至室温，加碳酸氢铵中和后减压除去溶剂，再加入丙酮溶解，过滤除去不溶性盐，滤液减压蒸馏，得到112.0g 96％中间体2-羰基-3-丁烯酸乙酯，收率84％(以丙烯酰氯计)。
(2)将68g甲基亚膦酸单正丁酯、136g正辛烷加入到四口烧瓶中，加热至90℃，氮气保护，剧烈搅拌下滴加含有3.84g过氧化特戊酸叔戊酯及64g 2-羰基-3-丁烯酸乙酯混合液。温度保持90℃，继续搅拌15min，得到酮酸酯料液，不分离直接用于后续实验。
(3)于步骤(2)得到的酮酸酯物料中加入608g 30％盐酸酸化水解，滴加完后，温度升至95℃，保持7h，水解结束后，降温静置分层，将水层升高温度下，减压脱除水及过量的氯化氢，真空烘干，得到72.9纯度89％的4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸，收率91％(以2-羰基-3-丁烯酸乙酯计)。
实施例6
(1)基于实施例1步骤(1)中调整工艺条件：得到含有2-羰基-3-丁烯酸的料液，继续加入180g丙醇，98℃下进行酯化反应3.7h后降至室温，加碳酸氢铵中和后减压除去溶剂，再加入丙酮溶解，过滤除去不溶性盐，滤液减压蒸馏，得到120.8g 95.2％中间体2-羰基-3-丁烯酸丙酯，收率81％(以丙烯酰氯计)。
(2)将270g甲基亚膦酸乙酯加入到四口烧瓶中，加热至140℃，氮气保护，剧烈搅拌下滴加含有1.92g过氧化特戊酸叔戊酯和3.20g过氧化苯甲酸叔丁酯及71g 2-羰基-3-丁烯酸丙酯混合液。温度保持在140℃，继续搅拌15min。随后，将料液引入薄膜蒸发器中，分离得到132g酮酸酯粗品。
(3)于步骤(2)得到的酮酸酯物料中加入304g 30％盐酸酸化水解，滴加完后，温度升至50℃，保持24h，水解结束后，升高温度，减压脱除水及过量的氯化氢，真空烘干，得到73.7g纯度91％的4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸，收率90％(以2-羰基-3-丁烯酸丙酯计)。
所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (10)

1.一种4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸的制备方法，包括以下步骤：
a)将丙烯酰氯在碘化物存在下与三甲基硅氰进行反应，得到丙烯酰氰；经酸化水解，得到含有2-羰基-3-丁烯酸料液；再与醇进行酯化反应，纯化后得到2-羰基-3-丁烯酸酯；
b)将甲基亚膦酸单烷基酯类化合物和有机溶剂混合后，滴加引发剂和步骤a)得到的2-羰基-3-丁烯酸酯混合液，进行自由基加成反应，得到酮酸酯类化合物；
c)将步骤b)得到的酮酸酯类化合物中加入盐酸，进行水解反应，再经纯化处理，得到4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中所述醇选自乙醇、甲醇、丙醇和正丁醇中的一种或多种；
所述醇与2-羰基-3-丁烯酸的摩尔比为(1～10)：1。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中所述酯化反应的温度为40℃～110℃，时间为2h～8h。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中所述有机溶剂选自甲苯、二甲苯、正辛烷和异辛烷中的一种或多种；
所述有机溶剂与甲基亚膦酸单烷基酯类化合物的质量比为(0～10)：1。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中所述甲基亚膦酸单烷基酯类物质和2-羰基-3-丁烯酸酯的摩尔比为(1～5)：1。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中所述引发剂选自过氧化异辛酸叔丁酯、过氧化新戊酸叔丁酯、过氧化新癸酸叔丁酯、过氧化叔丁基苯甲酸酯和过氧化苯甲酰中的一种或多种；
所述引发剂与2-羰基-3-丁烯酸酯的质量比为(0.04～0.2)：1。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中所述自由基加成反应的温度为80℃～140℃。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤c)中所述盐酸的质量浓度为10％～36％；
所述盐酸与酮酸酯类化合物的摩尔比为(2～10)：1。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤c)中所述水解反应的温度为50℃～100℃，时间为1h～24h。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤c)中所述纯化处理的过程具体为：
将水解反应得到的产物减压脱除水及过量的氯化氢，真空烘干，得到4-(羟基甲基膦酰基)-2-羰基丁酸。
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