CN117659044A - 美洛西林酸粗品的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种美洛西林酸粗品的精制方法，向反应容器中加入溶剂，降温至16‑20℃，加入美洛西林酸粗品和抗氧化剂；控温16‑23℃，开始滴加碱液，30‑40min溶清，控制溶清pH为6‑10；加入脱色剂，搅拌后过滤，加入萃取剂进行一次萃取，水相中再加入萃取剂进行二次萃取，收集两次水相，控温16‑20℃，向水相中滴加稀盐酸，浑浊加晶种养晶，继续滴加稀盐酸至pH为1.6‑2，降温至0‑5℃养晶，离心，纯化水洗涤滤饼至滤液呈中性，再用‑20~‑10℃的乙醇淋洗，最后40‑50℃真空干燥得美洛西林酸精品。本发明的精制方法大大降低了产品单杂、总杂及聚合物的含量，提高了产品的质量，适合大工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及化学制药技术领域，具体涉及一种美洛西林酸粗品的精制方法。
背景技术
美洛西林属第三代半合成广谱抗生素，它耐酸、耐碱、耐酶，对革兰氏阳性球菌及革兰氏阳性杆菌抗菌作用强，对肺炎棵雷伯杆菌、铜绿假单胞菌、链球菌等细菌感染疗效确切。
美洛西林钠是国家基本药物之一，1977年在德国首先上市，80年代分别被美、日、欧洲等地药政部口批准上市。本品抗菌作用类似于羧苄青霉素，但其作用范围更广，抗菌谱也较天然青霉素广泛。现单方使用逐渐减少，多与舒巴坦组成复方制剂联合使用。化学名称：（2S,5R,6R）－3,3－二甲基－6－［（R）－2［3－（甲磺酰）－2－氧代－1－咪唑烷甲酰氨基］－2－苯乙酰氨基］－7－氧代－4－硫杂－1－氮杂双环［3.2.0］－庚烷－2－甲酸钠盐，结构式如下：
美洛西林钠是一种高效苯咪唑青霉素类抗生素，从胃肠道吸收困难，常用其钠盐供肠道外给药，但常引起过敏反应，威胁着患者的安全。β-内酰胺抗生素引起过敏反应与其存在的高分子聚合物和杂质含量有关。为了用药安全，控制聚合物和杂质要从源头开始，美洛西林酸作为美洛西林钠的起始物料，降低酸的聚合物和杂质，对钠盐质量的提高至关重要，可以达到控制致敏物质的目的。目前市场上的美洛西林酸单杂一般在0.5%左右、总杂在1%左右、聚合物在0.1%左右，因此亟需提供一种美洛西林酸粗品的精制方法，降低其聚合物和杂质含量。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：克服现有技术的不足，提供一种美洛西林酸粗品的精制方法，大大降低了产品单杂、总杂及聚合物的含量，提高了产品的质量，适合大工业生产。
本发明的技术方案为：
美洛西林酸粗品的精制方法，向反应容器中加入溶剂，降温至16-20℃，加入美洛西林酸粗品和抗氧化剂，搅拌后，控制温度为16-23℃，开始滴加碱液，30-40min溶清，控制溶清pH为6-10；加入脱色剂，搅拌后过滤，加入萃取剂进行一次萃取，水相中再加入萃取剂进行二次萃取，收集两次水相，控制温度为16-20℃，向水相中滴加稀盐酸，浑浊加晶种养晶，继续滴加稀盐酸至pH为1.6-2，降温至0-5℃养晶，离心，纯化水洗涤滤饼至滤液呈中性，再用-20~-10℃的乙醇淋洗，最后40-50℃真空干燥得美洛西林酸精品。
优选地，所述溶剂为纯化水、乙酸乙酯、四氢呋喃和乙腈中的一种或多种。
优选地，所述溶剂为纯化水。
优选地，所述抗氧化剂为EDTA-2Na、亚硫酸氢钠和焦亚硫酸钠中的一种或多种。
优选地，所述抗氧化剂为EDTA-2Na。
优选地，所述碱液为氢氧化钠溶液、三乙胺、氨水、碳酸氢钠溶液或碳酸钠溶液。
优选地，所述碱液为氢氧化钠溶液。
优选地，所述美洛西林酸粗品、抗氧化剂、溶剂和脱色剂的质量比为1:0.01-0.005:8-12:0.08-0.12。
优选地，所述萃取剂为乙酸乙酯或乙酸甲酯。
优选地，所述萃取剂为乙酸乙酯。
优选地，一次萃取的萃取剂、二次萃取的萃取剂和溶剂的质量比为1:1:2-5。
优选地，所述晶种为美洛西林酸，美洛西林粗品与晶种的质量比为1:0.01-0.02。
优选地，所述脱色剂为活性炭。
优选地，所述乙醇和溶剂的质量比为1:10。
本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：
本发明的美洛西林酸粗品的精制方法，大大降低了产品单杂、总杂及聚合物的含量，提高了产品的质量，适合大工业生产；且方法简单，操作方便，原料易得，溶剂可回收利用，具有较高的经济价值和环保效益。
附图说明
图1是美洛西林酸粗品的聚合物谱图。
图2是实施例1的美洛西林酸精品的聚合物谱图。
图3是实施例2的美洛西林酸精品的聚合物谱图。
图4是实施例3的美洛西林酸精品的聚合物谱图。
图5是对比例1的美洛西林酸精品的聚合物谱图。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明中的技术方案，下面将结合本发明的实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。
实施例1
本实施例的美洛西林酸粗品的精制方法如下：
在氮气保护下，向2L反应瓶中加入纯化水1000g，降温至17℃，加入美洛西林酸粗品100g和EDTA 0.8g，搅拌5min；控温18℃，滴2.5%的氢氧化钠溶液，40min溶清，控制溶清pH为8.2；加入活性炭10g，搅拌30min，过滤，加入乙酸乙酯350g进行一次萃取，水相再加入乙酸乙酯350g进行二次萃取，有机相回收套用，收集两次水相，控温18℃，向水相中滴加5%稀盐酸析晶，pH为4.5左右料液浑浊，加晶种1g养晶30min，继续滴加5%稀盐酸至pH为2，降温至5℃，养晶30min，离心，纯化水洗涤滤饼至滤液呈中性，再用-20℃乙醇淋洗，抽干，湿品50℃真空干燥得美洛西林酸精品89.2g，收率为89.2%，单杂0.054%，总杂0.196%，聚合物0.016%。其中，图1为美洛西林酸粗品的聚合物谱图，图2是本实施例的美洛西林酸精品的聚合物谱图。
实施例2
本实施例的美洛西林酸粗品的精制方法如下：
在氮气保护下，向2L反应瓶中加入纯化水1000g，降温至17℃，加入美洛西林酸粗品100g和EDTA 0.8g，搅拌5min；控温16℃，滴2.5%的氢氧化钠溶液，40min溶清，控制溶清pH为6；加入活性炭10g，搅拌30min，过滤，加入乙酸甲酯350g进行一次萃取，水相再加入乙酸甲酯350g进行二次萃取，有机相回收套用，收集两次水相，控温16℃，向水相中滴加5%稀盐酸析晶，pH为4.5左右料液浑浊，加晶种1g养晶30min，继续滴加5%稀盐酸至pH为2，降温至5℃，养晶30min，离心，纯化水洗涤滤饼至滤液呈中性，再用-20℃乙醇淋洗，抽干，湿品50℃真空干燥得美洛西林酸精品89g，收率为89%，单杂0.1%，总杂0.286%，聚合物0.02%。其中，图3是本实施例的美洛西林酸精品的聚合物谱图。
实施例3
本实施例的美洛西林酸粗品的精制方法如下：
在氮气保护下，向2L反应瓶中加入四氢呋喃1000g，降温至17℃，加入美洛西林酸粗品100g和亚硫酸氢钠0.8g，搅拌5min；控温23℃，滴2.5%的氢氧化钠溶液，40min溶清，控制溶清pH为6；加入活性炭10g，搅拌30min，过滤，加入乙酸乙酯350g进行一次萃取，水相再加入乙酸乙酯350g进行二次萃取，有机相回收套用，收集两次水相，控温20℃，向水相中滴加5%稀盐酸析晶，pH为4.5左右料液浑浊，加晶种1g养晶30min，继续滴加5%稀盐酸至pH为2，降温至5℃，养晶30min，离心，纯化水洗涤滤饼至滤液呈中性，再用-20℃乙醇淋洗，抽干，湿品50℃真空干燥得美洛西林酸精品85g，收率为85%，单杂0.084%，总杂0.311%，聚合物0.026%。其中，图4是本实施例的美洛西林酸精品的聚合物谱图。
对比例1
对比例1的美洛西林酸粗品的精制方法如下：
在氮气保护下，向2L反应瓶中加入纯化水1000g，降温至17℃，加入美洛西林酸粗品100g和EDTA 0.8g，搅拌5min；控温16℃，滴2.5%的氢氧化钠溶液，40min溶清，控制溶清pH为12.5；加入活性炭10g，搅拌30min，过滤，加入乙酸乙酯350g进行一次萃取，水相再加入乙酸乙酯350g进行二次萃取，有机相回收套用，收集两次水相，控温20℃，向水相中滴加5%稀盐酸析晶，pH为4.5左右料液浑浊，加晶种1g养晶30min，继续滴加5%稀盐酸至pH为2，降温至5℃，养晶30min，离心，纯化水洗涤滤饼至滤液呈中性，再用-20℃乙醇淋洗，抽干，湿品50℃真空干燥得美洛西林酸精品86g，收率为86%，单杂0.181%，总杂0.413%，聚合物0.05%。其中，图5是对比例1的美洛西林酸精品的聚合物谱图。
对比例2
对比例2的美洛西林酸粗品的精制方法如下：
在氮气保护下，向2L反应瓶中加入纯化水1000g，降温至17℃，加入美洛西林酸粗品100g和EDTA 0.8g，搅拌5min；控温18℃，滴2.5%的氢氧化钠溶液，40min溶清，控制溶清pH为8.2；加入活性炭10g，搅拌30min，过滤，加入乙酸乙酯350g进行一次萃取，水相再加入乙酸乙酯350g进行二次萃取，有机相回收套用，收集两次水相，控温18℃，向水相中滴加5%稀盐酸析晶，pH为4.5左右料液浑浊，加晶种0.5g养晶30min，继续滴加5%稀盐酸至pH为2，降温至5℃，养晶30min，离心，纯化水洗涤滤饼至滤液呈中性，再用-20℃乙醇淋洗，抽干，湿品50℃真空干燥得美洛西林酸精品84.3g，收率为84.3%，单杂0.451%，总杂0.846%，聚合物0.05%。
对比例3
对比例3的美洛西林酸粗品的精制方法如下：
在氮气保护下，向2L反应瓶中加入纯化水1000g，降温至17℃，加入美洛西林酸粗品100g和EDTA 0.8g，搅拌5min；控温18℃，滴2.5%的氢氧化钠溶液，40min溶清，控制溶清pH为8.2；加入活性炭10g，搅拌30min，过滤，加入乙酸乙酯350g进行一次萃取，水相再加入乙酸乙酯350g进行二次萃取，有机相回收套用，收集两次水相，控温18℃，向水相中滴加5%稀盐酸析晶，pH为4.5左右料液浑浊，加晶种1g养晶30min，继续滴加5%稀盐酸至pH为3.0，降温至5℃，养晶30min，离心，纯化水洗涤滤饼至滤液呈中性，再用-20℃乙醇淋洗，抽干，湿品50℃真空干燥得美洛西林酸精品72.1g，收率为72.1%，单杂0.074%，总杂0.296%，聚合物0.036%。
对比例4
对比例4的美洛西林酸粗品的精制方法如下：
在氮气保护下，向2L反应瓶中加入纯化水1000g，降温至17℃，加入美洛西林酸粗品100g和EDTA 0.8g，搅拌5min；控温18℃，滴2.5%的氢氧化钠溶液，40min溶清，控制溶清pH为8.2；加入活性炭10g，搅拌30min，过滤，加入乙酸乙酯350g进行一次萃取，水相再加入乙酸乙酯350g进行二次萃取，有机相回收套用，收集两次水相，控温25℃，向水相中滴加5%稀盐酸析晶，pH为4.5左右料液浑浊，加晶种1g养晶30min，继续滴加5%稀盐酸至pH为2，降温至5℃，养晶30min，离心，纯化水洗涤滤饼至滤液呈中性，再用-20℃乙醇淋洗，抽干，湿品50℃真空干燥得美洛西林酸精品87.5g，收率为87.5%，单杂0.138%，总杂0.537%，聚合物0.05%。
Claims (10)
1.美洛西林酸粗品的精制方法，其特征在于，向反应容器中加入溶剂，降温至16-20℃，加入美洛西林酸粗品和抗氧化剂，搅拌；控制温度为16-23℃，开始滴加碱液，30-40min溶清，控制溶清pH为6-10；加入脱色剂，搅拌后过滤，加入萃取剂进行一次萃取，水相中再加入萃取剂进行二次萃取，收集两次水相，控制温度为16-20℃，向水相中滴加稀盐酸，浑浊加晶种养晶，继续滴加稀盐酸至pH为1.6-2，降温至0-5℃养晶，离心，纯化水洗涤滤饼至滤液呈中性，再用-20~-10℃的乙醇淋洗，最后40-50℃真空干燥得美洛西林酸精品。
2.如权利要求1所述的美洛西林酸粗品的精制方法，其特征在于，所述溶剂为纯化水、乙酸乙酯、四氢呋喃和乙腈中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的美洛西林酸粗品的精制方法，其特征在于，所述抗氧化剂为EDTA-2Na、亚硫酸氢钠和焦亚硫酸钠中的一种或多种。
4.如权利要求1所述的美洛西林酸粗品的精制方法，其特征在于，所述碱液为氢氧化钠溶液、三乙胺、氨水、碳酸氢钠溶液或碳酸钠溶液。
5.如权利要求1所述的美洛西林酸粗品的精制方法，其特征在于，所述美洛西林酸粗品、抗氧化剂、溶剂和脱色剂的质量比为1:0.01-0.005:8-12:0.08-0.12。
6.如权利要求1所述的美洛西林酸粗品的精制方法，其特征在于，所述萃取剂为乙酸乙酯或乙酸甲酯。
7.如权利要求1所述的美洛西林酸粗品的精制方法，其特征在于，一次萃取的萃取剂、二次萃取的萃取剂和溶剂的质量比为1:1:2-5。
8.如权利要求1所述的美洛西林酸粗品的精制方法，其特征在于，所述晶种为美洛西林酸，美洛西林粗品与晶种的质量比为1:0.01-0.02。
9.如权利要求1所述的美洛西林酸粗品的精制方法，其特征在于，所述脱色剂为活性炭。
10.如权利要求1所述的美洛西林酸粗品的精制方法，其特征在于，所述乙醇和溶剂的质量比为1:10。
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