CN117658864A - 一种沙库巴曲关键中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属医药技术领域，涉及沙库巴曲关键中间体的制备方法，尤其涉及（R）‑叔丁基（1‑（［1，1′‑联苯］‑4‑基）‑3‑羟基丙烷‑2‑基）氨基甲酸酯的制备方法。该方法以D‑苯丙氨酸为起始物料，经Boc酸酐保护、硼氢化钠还原以及钯催化芳烃远程C（sp2）‑H键活化实现C（sp2）‑C（sp2）偶联得到目标化合物。本发明原料廉价易得，步骤短，操作简单，污染小，产品收率高，达78%以上，有利于连续性大规模工业化生产。其合成路线为：。
Description
技术领域
本发明属医药技术领域，涉及沙库巴曲关键中间体的制备方法，尤其涉及(R)-叔丁基(1-([1，1′-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯的制备方法。
背景技术
沙库巴曲缬沙坦钠(LCZ696)，商品名为(Entresto)，是诺华公司于2015年7月上市的抗心衰重磅炸弹级新药，其也是全球首个血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂。沙库巴曲是LCZ696不可缺少的中间体，其工业合成较普遍由(R)-叔丁基(1-([1，1′-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯经TEMPO氧化成醛，随后经Witting反应、碱水解、手性催化氢化、酯化脱Boc、酸酐缩合，并最终由碱水解得到终产品。因此，(R)-叔丁基(1-([1，1′-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯已成为合成沙库巴曲的关键中间体，市场需求量巨大。目前该化合物的合成方法主要有以下几种：
(1)以4-溴联苯为起始物料，通过制备格氏试剂与(S)-环氧乙烷及其衍生物反应，再通过光延反应构建C-N键并完成构型翻转、脱保护、水解，并最终上Boc保护基制得目标产物。
该合成路径需采用格氏反应，反应条件苛刻，需要严格无水、无氧，对车间环境要求严格，存在一定安全隐患，不适合放大；第二步光延反应对物料纯度要求较高，若上一步产物纯化不彻底，则会导致光延反应收率偏低；另外，合成过程中需要使用大量浓盐酸、氢氧化钠，涉及酸碱中和，产生大量无机盐废弃物，污染环境。
(2)以D-丝氨酸甲酯盐酸盐为起始物料，通过三苯甲基保护、酯化、关环、脱保护及上Boc、还原、叔丁基二甲基氯硅烷保护、格氏反应、脱保护制得目标产物。
该合成路径频繁采用上保护基和脱保护基的方式，步骤冗长，原子利用率低，造成成本升高；并且工艺中同样采用了格氏反应，不适合放大。
(3)以价格昂贵的D-酪氨酸为起始物料，先上Boc保护基，再使用三氟甲磺酸酐活化酚羟基，最后通过四三苯基膦钯进行偶联获得目标产物。
该合成路径所用物料三氟甲磺酸酐刺激性极强，对人体伤害较大；金属催化剂四三苯基膦钯价格昂贵，且偶联过程需控制无水无氧，条件苛刻，成本较高。
(4)以甘氨酸甲酯盐酸盐为起始物料，经缩合、N-烷基化、水解、水解酶拆分、Boc酸酐保护、还原获得目标产物
该路线所使用原料为甘氨酸甲酯盐酸盐以及糠醛，廉价易得，但是4-溴甲基联苯价格较高，而且采用蛋白酶拆分，损失较大，综合收率较低。
可以看出现有方法普遍存在原料价格昂贵、反应条件苛刻、步骤冗长、操作麻烦、收率低、生产成本高等问题。
发明内容
本发明的目的在于克服已有生产工艺上的不足，提供一种(R)-叔丁基(1-([1，1′-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯的制备方法，实现原料相对廉价易得，步骤短，操作简单，污染小，产品高收率，满足工业化生产需求。
为实现本发明目的，本发明以D-苯丙氨酸为起始物料，经Boc酸酐保护、硼氢化钠还原以及钯催化芳烃远程C(sp2)-H键活化实现C(sp2)-C(sp2)偶联制备目标化合物。
其合成路线为：
具体步骤如下：
(1)向反应瓶中加入D-苯丙氨酸，将其溶解于混合溶剂中，加入碳酸氢钠固体；随后滴加BOC-酸酐，于-5-0℃低温反应，随后升温反应；反应结束后，体系分层，弃去有机相，将水相pH调至弱酸性，析出固体，经抽滤，干燥得到BOC-D-苯丙氨酸。
(2)将BOC-D-苯丙氨酸溶解于有机溶剂中，随后滴加三氟化硼溶液，混合均匀后，缓慢滴加入硼氢化钠溶液，加热反应，反应结束后，浓缩结晶得到N-Boc-D-苯丙氨醇。
(3)向反应瓶中依次加入N-Boc-D-苯丙氨醇、苯硼酸、钯催化剂、氨基酸衍生物配体、银盐，加入有机溶剂溶解，氮气保护，加热反应。反应结束后，冷至室温，经过滤，浓缩结晶得到终产物(R)-叔丁基(1-([1，1′-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯。
步骤(1)中，所述的D-苯丙氨酸、碳酸氢钠、BOC-酸酐的摩尔比为1:1-2:1-2，优选为1:1.5:1.2。
步骤(1)中，所述混合溶剂为水和有机溶剂，所述有机溶剂为四氢呋喃、乙腈、丙酮其中之一，优选四氢呋喃；所述水和有机溶剂的体积比为1-5:1，优选为1:1。
步骤(1)中，所述水相用盐酸调节pH为4-6，优选pH为5。
步骤(2)中，所述BOC-D-苯丙氨酸、三氟化硼、硼氢化钠的摩尔比为1:1-4:1-4，优选为1:2:2。
步骤(2)中，所述有机溶剂为醚类溶剂，包括1,2-二甲氧丙烷、二甲氧甲烷、乙二醇二甲醚、乙醚、二甲醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃其中之一，优选四氢呋喃和乙醚其中一种。
步骤(2)中，所述反应温度为50-70℃，优选60℃。
步骤(2)中，所述结晶溶剂为乙酸乙酯、正庚烷、甲苯、二甲苯、乙醚、甲基叔丁基醚中的一种或两种以上任意比例混合的混合物。
步骤(3)中，所述N-Boc-D-苯丙氨醇、苯硼酸、钯催化剂、氨基酸衍生物配体、银盐的摩尔比为1:1-3:0.02-1:0.02-1:0.05-1，优选为1:2:0.05:0.05:0.1。
步骤(3)中，所述钯催化剂为醋酸钯、氯化钯、硝酸钯、硫酸钯其中之一，优选醋酸钯；所述银盐为氯化银、溴化银、碘化银、硝酸银、硫酸银、醋酸银其中之一，优选醋酸银；所述氨基酸衍生物配体为N-乙酰基-氨基酸衍生物、N-丙酰基-氨基酸衍生物、N-磺酰基氨基酸衍生物，优选N-乙酰基-氨基酸衍生物。
步骤(3)中，所述使用的有机溶剂为甲苯、二甲苯、乙腈、1,2-二氯乙烷、N,N二甲基甲酰胺其中一种，优选1,2-二氯乙烷。
步骤(3)中，所述反应温度为80-100℃，优选90℃。
步骤(3)中，所述结晶溶剂为乙酸乙酯、正庚烷、甲苯、二甲苯、乙醚、甲基叔丁基醚中的一种或两种以上任意比例混合的混合物。
本发明与现有的技术相比，具有如下优点：(1)采用D-苯丙氨酸为起始物料，原料相对廉价易得；(2)利用NaBH4-BF3体系将羧基直接还原为羟基，反应温和，成本较低，适合工业化生产；(3)利用钯催化的芳烃远程C-H活化构建联芳基，催化活性高，用量少，易于回收，可循环套用，性质稳定，绿色环保；(4)整条合成路线只需要三步反应，操作简单，反应时间短，收率高，达78％以上，有利于连续性大规模工业化生产。
附图说明
图1为本发明目标物的核磁氢谱图；
图2为本发明目标物的核磁碳谱图。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行更加详细的说明，但是并不限制本发明的保护范围。
实施例1
(1)反应瓶中加入30gD-苯丙氨酸，加入100mL乙腈与水的混合溶剂(体积比为1:1)，将反应瓶置于冰水浴中，待体系降至0℃且搅拌至均匀白色浑浊状态，加入18.31g碳酸氢钠固体；搅拌均匀后，向体系滴加62mLBOC-酸酐，滴加完毕后，保持低温反应0.5小时，随后升至35℃继续搅拌8-10小时。利用薄层色谱监测，待反应结束，关闭搅拌，静置待体系分层，弃去上层有机相，水相用10％稀盐酸调节pH至弱酸性，析出白色固体，抽滤，滤饼用少量蒸馏水淋洗，干燥得到43.8gBOC-D-苯丙氨酸，白色粉末，熔点82.1～83.3℃，收率为90.8％。
(2)反应瓶中加入20gBOC-D-苯丙氨酸，加入60mL四氢呋喃溶解，搅拌状态下，滴加入18mL含三氟化硼的四氢呋喃溶液；称取硼氢化钠5.7g，溶于20mL四氢呋喃中，并缓慢滴加入前述BOC-D-苯丙氨酸和三氟化硼的混合体系中，待滴加完毕，体系升温至60℃，保温反应3-4小时；利用薄层色谱监测，待反应结束，冷至室温，抽滤，弃去固体残渣，浓缩滤液，甲基叔丁基醚重结晶，得到15.8gN-Boc-D-苯丙氨醇，白色晶体状粉末，熔点95.7～96.8℃，收率为83.4％。
(3)向反应瓶中依次加入10gN-Boc-D-苯丙氨醇、9.7g苯硼酸、0.4g醋酸钯、0.6g(S)-2-乙酰氨基-3-甲基-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)丁酰胺、0.57g氯化银，加入60mL1,2-二氯乙烷溶解，氮气保护，体系升温至90℃，保温反应6-8小时。利用薄层色谱监测，反应结束后，反应体系冷至室温，过滤，滤饼用少量1,2-二氯乙烷淋洗2-3次，收集滤液，浓缩，甲基叔丁基醚重结晶得到10.2g终产物(R)-叔丁基(1-([1，1′-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯，熔点147.3～149.6℃，收率为78.3％。其核磁数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.63(d,J＝7.2Hz,2H,Ar-H),7.56(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.45(t,J＝7.6Hz,2H,Ar-H),7.38–7.29(m,1H,Ar-H),7.29(d,J＝7.9Hz,2H,Ar-H),6.63(d,J＝8.6Hz,1H,-NH-),4.73(t,J＝5.7Hz,1H,-OH),3.62(q,J＝7.9Hz,1H,-CH-),3.39(d,J＝5.8Hz,1H,-CH2-),3.29(q,J＝5.5Hz,1H,-CH2-),2.87(dd,J＝13.6,5.2Hz,1H,-CH2-),2.60(dd,J＝13.6,8.7Hz,1H,-CH2-),1.32(s,9H,-CH3).13C NMR(101MHz,DMSO)δ155.18,140.12,138.69,137.69,129.89,129.51,129.02,128.70,127.30,126.42,126.33,126.19,77.41,62.94,54.05,28.36,28.00.
实施例2
(1)反应瓶中加入50gD-苯丙氨酸，加入150mL四氢呋喃与水的混合溶剂(体积比为1:1)，将反应瓶置于冰水浴中，待体系降至0℃且搅拌至均匀白色浑浊状态，加入30.51g碳酸氢钠固体；搅拌均匀后，向体系滴加105mLBOC-酸酐，滴加完毕后，保持低温反应0.5小时，随后升至35℃继续搅拌8-10小时。利用薄层色谱监测，待反应结束，关闭搅拌，静置待体系分层，弃去上层有机相，水相用15％稀盐酸调节pH至弱酸性，析出白色固体，抽滤，滤饼用少量蒸馏水淋洗，干燥得到76.8gBOC-D-苯丙氨酸，白色粉末，熔点82.3～83.6℃，收率为95.6％。
(2)反应瓶中加入40gBOC-D-苯丙氨酸，加入60mL四氢呋喃溶解，搅拌状态下，滴加入37mL三氟化硼乙醚溶液；称取硼氢化钠11.5g，溶于20mL四氢呋喃中，并缓慢滴加入前述BOC-D-苯丙氨酸和三氟化硼的混合体系中，待滴加完毕，体系升温至60℃，保温反应3-4小时；利用薄层色谱监测，待反应结束，冷至室温，抽滤，弃去固体残渣，浓缩滤液，甲基叔丁基醚重结晶，得到32.2gN-Boc-D-苯丙氨醇，白色晶体状粉末，熔点96.4～98.1℃，收率为85.4％。
(3)向反应瓶中依次加入25gN-Boc-D-苯丙氨醇、24.3g苯硼酸、1.12g醋酸钯、1.55g(S)-2-乙酰氨基-3-甲基-N-对甲苯磺酰基丁酰胺、1.66g醋酸银，加入80mL1,2-二氯乙烷溶解，氮气保护，体系升温至90℃，保温反应6-8小时。利用薄层色谱监测，反应结束后，反应体系冷至室温，过滤，滤饼用少量1,2-二氯乙烷淋洗2-3次，收集滤液，浓缩，乙酸乙酯/正庚烷＝5:1重结晶得到26.8g终产物(R)-叔丁基(1-([1，1′-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯，熔点147.9～149.2℃，收率为82.7％。
实施例3
(1)反应瓶中加入200gD-苯丙氨酸，加入500mL乙腈与水的混合溶剂(体积比为1:1)，将反应瓶置于冰水浴中，待体系降至0℃且搅拌至均匀白色浑浊状态，加入122g碳酸氢钠固体；搅拌均匀后，向体系滴加420mLBOC-酸酐，滴加完毕后，保持低温反应1小时，随后升至40℃继续搅拌8-10小时。利用薄层色谱监测，待反应结束，关闭搅拌，静置待体系分层，弃去上层有机相，水相用20％稀盐酸调节pH至弱酸性，析出白色固体，抽滤，滤饼用少量蒸馏水淋洗，干燥得到310.8gBOC-D-苯丙氨酸，白色粉末，熔点81.8～83.2℃，收率为96.2％。
(2)反应瓶中加入150gBOC-D-苯丙氨酸，加入300mL四氢呋喃溶解，搅拌状态下，滴加入140mL三氟化硼乙醚溶液；称取硼氢化钠43g，溶于80毫升四氢呋喃中，并缓慢滴加入前述BOC-D-苯丙氨酸和三氟化硼的混合体系中，待滴加完毕，体系升温至60℃，保温反应3-4小时；利用薄层色谱监测，待反应结束，冷至室温，抽滤，弃去固体残渣，浓缩滤液，甲基叔丁基醚重结晶，得到122.8gN-Boc-D-苯丙氨醇，白色晶体状粉末，熔点96.2～97.8℃，收率为86.4％。
(3)向反应瓶中依次加入60gN-Boc-D-苯丙氨醇、58g苯硼酸、2.68g醋酸钯、2.39g(S)-N,N'-(3-甲基-1-氧代丁烷-1,2-二基)二乙酰胺、3.98g醋酸银，加入280mL1,2-二氯乙烷溶解，氮气保护，体系升温至90℃，保温反应6-8小时。利用薄层色谱监测，反应结束后，反应体系冷至室温，过滤，滤饼用少量1,2-二氯乙烷淋洗2-3次，收集滤液，浓缩，甲苯重结晶得到65.2g终产物(R)-叔丁基(1-([1，1′-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯，白色固体粉末，熔点146.8～148.1℃，收率为83.4％。
Claims (2)
1.一种(R)-叔丁基(1-([1，1′-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯的制备方法，其特征在于，通过如下步骤实现：
(1)向反应瓶中加入D-苯丙氨酸，将其溶解于混合溶剂中，加入碳酸氢钠固体；随后滴加BOC-酸酐，于-5-0℃低温反应，随后升温反应；反应结束后，体系分层，弃去有机相，将水相pH调至弱酸性，析出固体，经抽滤，干燥得到BOC-D-苯丙氨酸；
(2)将BOC-D-苯丙氨酸溶解于有机溶剂中，随后滴加三氟化硼溶液，混合均匀后，缓慢滴加入硼氢化钠溶液，加热反应，反应结束后，浓缩结晶得到N-Boc-D-苯丙氨醇；
(3)向反应瓶中依次加入N-Boc-D-苯丙氨醇、苯硼酸、钯催化剂、氨基酸衍生物配体、银盐，加入有机溶剂溶解，氮气保护，加热反应；反应结束后，冷至室温，经过滤，浓缩结晶得到终产物(R)-叔丁基(1-([1，1′-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯。
2.如权利要求1所述的(R)-叔丁基(1-([1，1′-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯的制备方法，其特征在于，
步骤(1)中，所述混合溶剂为水和有机溶剂，所述有机溶剂为四氢呋喃、乙腈、丙酮其中之一；
步骤(3)中，所述钯催化剂为醋酸钯、氯化钯、硝酸钯、硫酸钯其中之一；所述银盐为氯化银、溴化银、碘化银、硝酸银、硫酸银、醋酸银其中之一；所述氨基酸衍生物配体为N-乙酰基-氨基酸衍生物、N-丙酰基-氨基酸衍生物或N-磺酰基氨基酸衍生物。
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