CN117653623A - 阿达帕林在制备预防和治疗纤维化疾病药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了阿达帕林在制备预防和治疗纤维化疾病药物中的用途，涉及医药技术领域。本发明利用分子对接预测TMEM43蛋白结合的FDA药物库分子，从临床批准的药物小分子库中筛选具有抗纤维化活性的小分子药物，最终筛选出阿达帕林具有抗纤维活性，具体的纤维化疾病包括肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化和皮肤纤维化等纤维化疾病或由纤维化诱发的疾病。可作为潜在的抗肾、肺、肝、皮肤等器官或组织纤维化药物，为抗器官或组织纤维化药物的研究提供了新思路。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及阿达帕林在制备预防和治疗纤维化疾病药物中的用途。
背景技术
纤维化(fibrosis)是一个医学概念，纤维化可发生于多种器官，主要病理改变为器官组织内纤维结缔组织增多，实质细胞减少，持续进展可致器官结构破坏和功能减退，乃至衰竭，严重威胁人类健康和生命。
在全世界范围内，组织纤维化是许多疾病致残、致死的主要原因，据美国有关统计资料证明，该国因各种疾病而致死的病人中，接近45％可以归于组织纤维增生疾病。
抗纤维化治疗是指通过各种治疗措施，减轻组织炎症和纤维化的过程。因此，抗纤维化药物的研究是一个活跃的领域，科学家们致力于寻找各种有效的治疗方法来减轻器官纤维化对患者健康的影响。例如，
使用抗纤维化药物治疗纤维化疾病：血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体拮抗剂(ARB)被广泛用于治疗高血压和肾脏疾病，它们具有抗纤维化的作用。此外，一些新型的药物如TGF-β抑制剂、PI3K抑制剂和非编码RNA等也在研究中。
使用抗炎症药物治疗纤维化疾病：炎症反应在纤维化的发展中起着重要作用。因此，一些抗炎症药物如非甾体类抗炎药物(NSAIDs)、糖皮质激素以及一些免疫抑制剂被研究用于减轻炎症反应和抑制纤维化过程。
使用中药等天然产物治疗纤维化疾病：一些中药单体和复方也被研究用于抗器官纤维化。例如，黄芪、丹参、当归等中药以及白藜芦醇、绿茶多酚等天然产物被认为具有抗纤维化和抗氧化作用。
需要指出的是，尽管在抗纤维化药物的研究中取得了一些进展，但目前仍然缺乏有效的治疗手段和临床用药。
阿达帕林(Adapalene)，又名6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸，分子式为C28H28O3，常温下呈白色或类白色粉末，不溶于水或乙醇，略溶于四氢呋喃。阿达帕林为皮肤科用药，临床上适用于以粉刺、丘疹和脓疱为主要表现的寻常型痤疮的皮肤治疗。亦可用于治疗面部、胸和背部的痤疮。
目前尚未有关于阿达帕林具有抗纤维化活性的研究报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是目前缺乏有效的预防和治疗肺、肝、肾、皮肤等器官纤维化疾病的药物的不足，提供阿达帕林在制备预防和治疗纤维化疾病药物中的用途。
为了解决上述问题，本发明提出以下技术方案：
第一方面，本发明提供阿达帕林(Adpalene)或其药用盐在制备预防和治疗纤维化疾病药物中的用途。
进一步地，所述纤维化疾病包括肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化和皮肤纤维化等纤维化疾病或由纤维化诱发的疾病。
进一步地，所述阿达帕林或其药用盐单独使用或与其他药物联合使用。
进一步地，所述阿达帕林或其药用盐与药用载体组成药物组合物。
所述阿达帕林或其药用盐可以制备成药物组合物，该组合物至少包括一种活性成分阿达帕林或其药用盐和一种药用载体。
进一步地，所述的药物组合物为水溶液或混悬液，或制备成片剂、胶囊、颗粒剂、注射剂，用于口服给药，以及经静脉、肌肉、直肠、皮内或皮下等方式给药。
具体地，本发明所述的肺纤维化疾病是药物性肺纤维化，特发性肺纤维化(IPF)，结节病、尘肺、过敏性肺炎和放射线等诱发的肺纤维化，其他病因未明的肺纤维化，以及由肺纤维化诱发的疾病。
所述的肝纤维化是病毒性肝炎、酒精性肝炎、自身免疫性疾病、脂肪肝、营养不良、慢性充血性心力衰竭和药物等不同原因引起的肝脏纤维化，其他病因未明的肝脏纤维化，以及由肝纤维化诱发的疾病。
所述的肾纤维化是高血压、肾小球肾炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、肾移植排斥、肾盂肾炎、肾结石、高血脂、糖尿病、高尿酸尿症、高钙尿症等原因引起的肾脏纤维化，其他病因未明的肾脏纤维化，以及由肾纤维化诱发的疾病。
所述的皮肤纤维化是药物性纤维化，特发性皮肤纤维化、遗传等诱发的皮肤纤维化，其他病因未明的皮肤纤维化，以及由皮肤纤维化诱发的疾病。
发明人在同日递交的专利《TMEM43蛋白作为纤维化疾病的治疗靶标的应用》中发现并鉴定了抗器官纤维化新靶标TMEM43蛋白。接着，通过分子对接预测TMEM43蛋白结合的FDA药物库分子(共2115个)，按照亲和力排序，最终筛选出FDA分子：化合物5(阿达帕林，Adpalene)。将化合物5(阿达帕林Adpalene)进行抗纤维化活性检测，结果显示阿达帕林在体外和体内都具有较强的抗肾纤维活性，并在体外实验中发现阿达帕林具有抗肺、肝、皮肤纤维化活性。
与现有技术相比，本发明所能达到的技术效果包括：
本发明利用分子对接预测TMEM43蛋白结合的FDA药物库分子，从临床批准的药物小分子库中筛选具有抗器官纤维化活性的小分子药物，筛选出化合物5(阿达帕林)具有抗纤维活性，可作为潜在的抗纤维化药物，为抗器官及组织纤维化药物的研究提供了新思路。
附图说明
图1为不同浓度下的阿达帕林分子对于细胞活性的影响结果。
图2为化合物5(阿达帕林，Adpalene)的体外抗肾纤维化活性实验结果。图中，化合物4为屈螺酮。
图3为化合物5(阿达帕林，Adpalene)的竞争性抑制实验结果。图中，化合物4为屈螺酮。
图4为TMEM43蛋白与阿达帕林复合物的结构模型。
图5为在TMEM43 siRNA干扰下化合物5(阿达帕林，Adpalene)的抗肾纤维活性实验结果，图中，化合物4为屈螺酮。
图6为阿达帕林的抗肾纤维化活性体内有效性验证结果。其中，图6(A)为化合物5(阿达帕林，Adpalene)具有减轻UUO的肾间质纤维化的效果，苏木精和伊红(H&E)以及Masson三色染色的代表性显微照片显示了指定组的肾损伤。条形图表示Masson染色胶原纤维沉积分析的量化。图6(B)为梗阻肾模型中纤连蛋白、I型胶原和α-平滑肌动蛋白mRNA表达的实时PCR分析。图6(C)为梗阻肾脏模型中纤连蛋白、I型胶原和α-SMA蛋白表达的代表性显微照片。条形图表示阳性区域的量化分析。图6(D)为蛋白质印迹上的代表性条带(两例)显示梗阻肾脏模型中纤连蛋白、I型胶原和α-平滑肌动蛋白的表达。GW788388(GW)作为阳性对照。条形图表示免疫印迹灰度分析的定量。通过ImageJ和GraphPad Prism进行定量分析。数据代表三个实验的平均±SEM值*与单独模型相比，p<0.05、**p<0.01#与单独对照组比较。NS无统计学意义。
图7为化合物5(阿达帕林，Adpalene)不同浓度在肺、肝、皮肤成纤维细胞中抗纤维化活性检测结果，图中，化合物4为屈螺酮。
图8为在TMEM43 siRNA干扰下化合物5(阿达帕林，Adpalene)的抗肺、肝、皮肤纤维化活性实验结果，图中，化合物4为屈螺酮。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，以下将描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明实施例中使用的各种仪器、设备、原料或试剂，并没有来源上的特殊限制，均为可以通过正规商业途径购买获得的常规产品，也可以按照本领域技术人员熟知的常规方法进行制备。
实施例1阿达帕林的体外活性检测
阿达帕林对细胞活性的影响。
本发明通过CCK8法检测不同浓度下的阿达帕林对于细胞活性的影响。
在NRK-52E细胞接种到孔板中24小时后，将化合物5(阿达帕林，Adpalene)按照40μM,20μM,10μM,5μM,2.5μM的浓度梯度加入到对应的孔中,每个浓度设置三个复孔，对照组加入相应体积的DMSO，培养箱中孵育48小时后按照前述方法，加入CCK8工作液后测定OD值。重复进行三次平行实验，使用GraphPad Prism 7.0软件进行柱状分析。
计算公式为：细胞活力(％)＝(OD实验组-OD空白)/(OD对照组-OD空白)x100％，使用GraphPad Prism 7.0统计软件对OD值进行统计分析。
结果如图1所示，对照组NRK-52E细胞生长状态良好，阿达帕林在5μM浓度下，仅产生轻微毒性，细胞状态正常。
随后通过Westren Blot方法检测阿达帕林分子在1.25μM,2.5μM,5μM浓度下的体外抗纤维化活性。本发明中，体外肾纤维化模型选用TGF-β1/Smad通路诱导的模型，通过检测纤连蛋白(Fibronectin)、I型胶原蛋白(Collagen I)、α-平滑肌动蛋白(α-SmoothMuscle Actin,α-SMA)，来评价药物抗纤维化的活性。
取对数生长的细胞，经消化、计数改变细胞的密度为每孔1×105个接种至12孔板中，在接种24小时后，经同步化处理更换新的培养基，将化合物5(阿达帕林，Adpalene)以指定浓度加入对应的孔中，空白组，模型组加入相应体积的DMSO,GW788388(20mM)组做为阳性对照。孵育48小时后，裂解细胞提取蛋白，BCA法测定蛋白浓度，检测纤连蛋白(Fibronectin)、I型胶原蛋白(Collagen I)、α-平滑肌动蛋白(α-Smooth Muscle Actin,α-SMA)三种目的蛋白。重复进行三次平行实验,评估衍生物的活性。
结果见图2。其中化合物4代表屈螺酮、化合物5代表阿达帕林。与模型组相比化合物5(阿达帕林，Adpalene)具有较强的抗纤维化的活性，并呈现显著的剂量依赖性，而且目前化合物5(阿达帕林，Adpalene)并没有与治疗纤维化相关的报道，因此我们认为化合物5(阿达帕林，Adpalene)可以进行后续“老药新用”的研究。GW788388(GW)作为阳性对照。
实施例2
化合物5(阿达帕林，Adpalene)的抗肾纤维化活性和靶点验证实验。
2.1本实施例验证存在或不存在不同竞争对手的情况下，使用分子探针YTB-8-q对靶点蛋白TMEM43进行标记。首先我们购买了TMEM43纯化蛋白，对该蛋白进行探针体外直接结合、竞争性抑制验证实验，探针浓度为40μM，蛋白TMEM43在与探针孵育前分别加入探针浓度2.5、5、10倍浓度的化合物5(阿达帕林，Adpalene)，孵育后再加入探针，经孵育、Click反应、SDS-PAGE电泳检测荧光信号，结果如图3，发现加入化合物5(阿达帕林，Adpalene)一定程度上抑制探针的结合，10倍探针浓度的抑制结合作用较为明显。
YTB-8-q探针的结构如下：
需要说明的是，本发明中，探针YTB-8-q的抗纤维化活性、靶点蛋白TMEM43与探针YTB-8-q的匹配关系已经被专利《TMEM43蛋白作为纤维化疾病的治疗靶标的应用》验证，本发明对此不做赘述。
图4显示了TMEM43蛋白与阿达帕林复合物的结构模型，基于Alpha Fold 2结构库的信息，其中蛋白质显示为灰色，化合物使用黄色棒描述。
2.2本实施例用TMEM43 siRNA转染NRK-52E细胞10小时，然后在化合物5(阿达帕林，Adpalene)不存在或存在的情况下用TGF-β1处理48小时。结果如图5，条形表示免疫印迹灰度分析的定量。
本实施例所用的TMEM43 siRNA具体为TMEM43-Rat-114siRNA：
Sense(5’to3’)GCAGGAAAGAACACGUCAATT；
Anti-sense(5’to3’)UUGACGUGUUCUUUCCUGCTT。
实施例3动物模型实验
3.1使用单侧输尿管梗阻(Unilateral ureteral occlusion,UUO)方法制作急性肾损伤小鼠模型。
(1)动物分组：
将6-8周小鼠随机分为空白组10只；模型组10只；低剂量组(12.5mg/kg)10只；高剂量组(25mg/kg)10只。
(2)动物造模：
将小鼠麻醉，无菌手术暴露左侧肾脏，除假手术组外，其余组分小鼠结扎左侧肾脏输尿管，缝合。待小鼠麻醉效果消失，正常饲养
(3)给药：
称取FDA药物5(阿达帕林)，加入药物溶剂(DMSO、PEG400、吐温80、无水乙醇、甘油按照2：8：1：4：5配制)，超声使其完全溶解，在UUO造模第二天后，所有实验小鼠进行腹腔注射给药，空白组和模型组给予相同剂量的溶剂，连续给药7天，给药期间观察小鼠状态并记录体重变化。
(4)取材：
第7天给药结束后第二天，小鼠断髓处死，取左侧肾组织。将肾组织均分为3等份，中间部分置于4％多聚甲醛或组织固定液中室温固定，用于病理切片染色，其余部分置于-80℃保存备用。
3.2病理切片染色
取材后置于4％多聚甲醛或组织固定液中室温固定的肾组织，交由武汉赛维尔生物科技有限公司对组织进行H&E和Masson染色。
3.3化合物5(阿达帕林，Adpalene)体内有效性验证
体内有效性的验证，通过Western Blot方法检测肾组织中纤连蛋白(Fibronectin)、I型胶原蛋白(Collagen I)、α-平滑肌动蛋白(α-Smooth Muscle Actin,α-SMA)，来评价药物5(阿达帕林)对于UUO模型小鼠的体内有效性。
(1)组织蛋白提取组织蛋白的提取全程需在低温条件下操作。取上述保存于-80℃的肾组织，切取部分组织至于洁净的1.5mL离心管中，加入100μL蛋白裂解液，2枚研磨钢珠，置于研磨仪低温研磨1min，随后将研磨后的组织匀浆，4℃12000rpm离心10min，吸取上清液，使用BCA法测定并均一化浓度，加入5×Loading buffer后100℃高温变性10min，于-20℃保存备用。
(2)SDS-PAGE聚丙烯酰胺凝胶配制，蛋白上样，电泳，蛋白转印(转膜)，封闭，抗体孵育，显影。
结果如图6，图6(A)显示了化合物5(阿达帕林，Adpalene)具有减轻UUO的肾间质纤维化的效果，苏木精和伊红(H&E)以及Masson三色染色的代表性显微照片显示了指定组的肾损伤。条形图表示染色分析的量化。图6(B)显示了梗阻肾模型中纤连蛋白、I型胶原和α-平滑肌动蛋白mRNA表达的实时PCR分析。化合物5(阿达帕林，Adpalene)可以显著抑制了纤连蛋白、I型胶原和α-平滑肌动蛋白mRNA的表达。图6(C)显示了梗阻肾脏模型中纤连蛋白、I型胶原和α-平滑肌动蛋白表达的代表性显微照片。条形图表示染色分析的量化。图6(D)为蛋白质印迹上的代表性条带(两例)显示梗阻肾脏模型中纤连蛋白、I型胶原和α-平滑肌动蛋白的表达。通过ImageJ和GraphPad Prism进行定量分析。数据代表三个实验的平均±SEM值*与单独模型相比，p<0.05、**p<0.01#与单独对照组比较。NS无统计学意义。
实施例4
对化合物5(阿达帕林，Adpalene)的抗器官纤维化活性验证实验。
4.1根据前述实验，我们对化合物5(阿达帕林，Adpalene)在体外抗肺、肝、皮肤纤维化活性进行验证。
按照上述实验方法将人真皮成纤维细胞(HDF),人肺成纤维细胞(HPF)，人肝星状细胞(HSC)按密度为每孔1×105个细胞分别接种到12孔板中，加入不同浓度化合物后，使用TGF-β1诱导细胞形成纤维化模型，孵育48小后，提取细胞蛋白Western Blot方法验证活性，重复进行三次平行实验，结果如图7，与模型组对比化合物5(阿达帕林，Adpalene)具有较强的抗纤维化的活性，可以显著抑制细胞中纤连蛋白(Fibronectin)、I型胶原蛋白(CollagenI)、α-平滑肌动蛋白(α-Smooth Muscle Actin,α-SMA)三个目的蛋白的表达，并具有剂量依赖性。
4.2为了进一步验证化合物5(阿达帕林，Adpalene)通过靶向TMEM43蛋白发挥抗器官纤维活性，我们在HDF，HPF，HSC三种细胞中对TMEM43蛋白进行了si RNA干扰验证。如图8，本实施例中TMEM43 siRNA序列为
TMEM43-homo-1134siRNA：
Sense(5’to3’)GGAGGUGUUUCAUAGAGAATT；
Anti-sense(5’to3’)UUCUCUAUGAAACACCUCCTT。
以上实验结果验证了美国食品药品监督管理局(FDA)批准的药物化合物5(阿达帕林，Adpalene)的抗纤维化活性，药物的靶点蛋白为TMEM43蛋白，阿达帕林可用于制备抗器官及组织纤维化药物。
在上述实施例中，对各个实施例的描述都各有侧重，某个实施例中没有详细描述的部分，可以参见其他实施例的相关描述。
以上所述，为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到各种等效的修改或替换，这些修改或替换都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以权利要求的保护范围为准。
Claims (5)
1.阿达帕林或其药用盐在制备预防和治疗肾纤维化疾病药物中的用途。
2.如权利要求1所示的用途，其特征在于，所述纤维化疾病包括肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化和皮肤纤维化疾病或由纤维化诱发的疾病。
3.如权利要求1所示的用途，其特征在于，所述阿达帕林或其药用盐单独使用或与其他药物联合使用。
4.如权利要求1所示的用途，其特征在于，所述阿达帕林或其药用盐与药用载体组成药物组合物。
5.如权利要求4所示的用途，其特征在于，所述的药物组合物为水溶液或混悬液，或制备成片剂、胶囊、颗粒剂、注射剂、外用制剂等。
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| PB01 | Publication | ||
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