CN117624239A - 胞嘧啶核苷衍生物及其制备方法 - Google Patents

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CN117624239A CN202210979358.8A CN202210979358A CN117624239A CN 117624239 A CN117624239 A CN 117624239A CN 202210979358 A CN202210979358 A CN 202210979358A CN 117624239 A CN117624239 A CN 117624239A
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徐力昆
张东娜
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Abstract

本发明公开一种式(VIII)所示的胞嘧啶核苷衍生物的制备方法，其特征在于，为该方法包括：使核心中间体化合物(I)酰卤化在弱碱条件下先与长链烷醇酯化合物接触，再与水接触，再选择性水解，从而获得式(VIII)所示化合物。

Description

胞嘧啶核苷衍生物及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地，涉及一种胞嘧啶核苷衍生物及其合成胞嘧啶核苷衍生物的方法，该类化合物可用于布林西多福韦药物的制备。
背景技术
天花病毒相关疾病目前已经基本在人类社会销声匿迹，因此天花病毒的治疗药物并无广阔商业前景，但天花病毒由于其可人际间传播、传染性强、致死率高和可能引起公众恐慌和社会混乱等特点，有被用于生物武器及生物恐怖剂的风险，被美国CDC 列为最高风险类别的A类生物恐怖病原体。包括天花病毒、猴痘病毒在内的痘病毒相关治疗药物的足够库存以及相关治疗药物的生产能力的技术储备，无疑是关乎国家安全层面的重要技术问题。
西多福韦是一种非环核苷类广谱抗病毒药物，对几乎所有双链DNA病毒如腺病毒、痘病毒、多瘤病毒、疱疹病毒、乳头瘤病毒等都具有良好的抗病毒活性。西多福韦通过在体内代谢生成活性产物二磷酸西多福韦，抑制病毒DNA聚合酶而发挥抗病毒作用。西多福韦注射液于1996年被美国食品药品监督管理局正式批准用于治疗艾滋病患者巨细胞病毒性视网膜炎。然而由于西多福韦结构中磷酸基团部分的双阴离子特性，使其在应用中存在细胞通透性差、口服生物利用率低及会产生严重肾毒性等缺陷。布林西多福韦(CMX001)是由美国Chimerix公司开发的西多福韦十六烷氧基丙基酯前药衍生物，通过对西多福韦磷酸基团进行长脂肪侧链酯化修饰，增加了药物分子细胞通透性，提高了口服生物利用度，同时降低了肾毒性。CMX001已于2021年6月被美国食品和药品监督管理局(Food and DrugAdministration，FDA)批准用于天花病毒感染的治疗。
专利WO2001039724公布的CMX001合成路线，以西多福韦为原料，分子内缩合生成环西多福韦，再连接3-十六烷氧基溴丙烷反应添加侧链，最后经碱性条件水解开环、酸化得CMX001，反应路线如下所示。论文Enhanced Inhibition of Orthopoxvirus ReplicationIn Vitro by Alkoxyalkyl Esters of Cidofovir and Cyclic Cidofovir(Antimicrobial Agents and Chemotherrary，2002，991-995)、论文Synthesis and EarlyDevelopment of Hexadecyloxypropylcidofovir:An Oral Antipoxvirus NucleosidePhosphonate(Viruses， 2010，2213-2225)、论文Synthesis，metabolic stability andantiviral evaluation of various alkoxy alkyl esters of cidofovir and 9-(S)-[3-hydroxy-2-(phosphono- methoxy)propyl]adenine(Bioorganic&MedicinalChemistry，2011，2950-2958)专利 WO2006110655、专利WO2006110656及专利WO2011053812均采用相同或类似合成方法合成布林西多福韦及其它西多福韦长脂肪侧链前药衍生物。采用该方法，需首先经多步反应获得原料西多福韦，成本较高，此外各步反应产率不高，后处理复杂，且需经柱层析纯化，不适于大量制备及多种衍生物合成。
专利WO200508788公布的布林西多福韦合成方法中，首先以对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯为原料合成对甲苯磺酰氧基甲基膦酸酯，十六烷氧基丙基酯 (HDP-TsOMPA)，该中间体与另一中间体N4-单甲氧基三苯甲基-O3’-三苯甲基-二羟基丙基胞嘧啶反应，脱除保护基后得目标产物CMX001，反应路线如下。该方法合成工艺复杂，需经多步柱层析纯化中间体及终产物，总收率较低。
专利WO2012031045公开的布林西多福韦合成方法中，对该方法进行了改进，可不经柱层析获得目标化合物布林西多福韦。该方法同样首先以对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯为原料合成膦酸P-[[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基]甲基]-，单[3-(十六烷氧基)丙基] 酯，钠盐，即CMX203，该中间体与(S)-N1-[(2-羟基-3-三苯基甲氧基)丙基]胞嘧啶，即 CMX212，在叔丁醇镁条件下反应，最后脱除三苯基甲基保护基后得目标产物CMX001，反应路线如下。该合成路线为目前应用较为成熟的CMX001合成策略，避免了使用柱层析，可用于产业化制备CMX001，但该方法在应用过程中存在以下不足：(1) CMX203与CMX212在叔丁醇镁存在下反应时，对各反应条件(如温度、溶剂加入量、反应时间)要求较严格，反应条件的微小变化会对反应结果产生较大影响，导致反应产率降低，副产物增多，甚至导致反应失败；(2)合成过程中胞嘧啶氨基未进行保护，会生成氨基参与反应的副产物；(3)但在小量制备不同侧链西多福韦前药衍生物时，仍无法避免柱层析纯化步骤；(4)该方法应用于合成不同脂质侧链衍生物时，需合成多种合成难度较高的CMX203类似物，不便于衍生物种类的扩充。专利CN103951703 使用苯甲酰基对胞嘧啶氨基进行保护，最后通过氨脱除保护基，解决了氨基参与反应带来副产物的问题，但跟专利WO2012031045中采用类似的合成策略，均是通过CMX203引入磷酸基团，因此仍存在诸多问题。
目前合成布林西多福韦的方法仍有待改进，开发更为有效及稳定和布林西多福韦合成路线，一方面可以为大批量生产制备布林西多福韦提供便利，降低生产成本，另一方面可以为多样化西多福韦长脂质侧链衍生物合成提供可行方案。寻找新的更经济高效、便于操作及大规模生产的胞嘧啶核苷衍生物化合物的制备方法具有重要的应用价值。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种新的胞嘧啶核苷衍生物化合物及其制备方法，通过一种独特胞嘧啶核苷衍生物化合物(式(I)所示)作为中间体，可以经由非常简单的步骤获得布林西多福韦或者其类似物。该方法提高该类化合物的合成效率，实验条件要求低，操作方便，避免了低温反应条件，在室温下即可进行，每一步反应都能够优化至室温下搅拌的条件进行良好的反应，步骤少，且中间步骤可以不进行纯化操作，极大的提高了工业适用性，即本发明的目的还在于提供一种副产物少，所有步骤均不需柱层析纯化，且通过重结晶手段可得到单一构型目标产物，适合于大规模生产布林西多福韦或者其类似物这类胞嘧啶核苷衍生物化合物的方法。
具体而言，本发明提供一种式(VIII)所示的胞嘧啶核苷衍生物的制备方法，其特征在于，为该方法包括：
S1步骤，使式(I)所示化合物与酰卤化试剂接触，从而获得式(V)所示化合物；
S2步骤，使式(V)所示化合物在弱碱条件下先与式(VI)所示化合物接触，再与水接触，获得式(VII)所示化合物；
S3步骤，使式(VII)所示化合物在弱碱环境下水解，从而获得式(VIII)所示化合物，
Ar表示取代或未取代的C1-C10的脂肪族烃基、取代或未取代的饱和或部分不饱和的C3-C18的杂环基、取代或未取代的C6-C18芳基，
表示n个CH2，n为1～28的整数，优选为8～22的整数，进一步优选为10～21的整数，n个CH2中的1～6个可以被O、S、-CHRX-、-NH-、
-CO-、/> -C(＝O)O-表示的二价基团所置换，RX为C1-C10的脂肪族烃基、C6-C18芳烃基；
上述的取代或未取代是指基团中的H被选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、醛基、酯基、C1～C30烷基、C1～C30烷氧基、C2～C20杂环烷基、C1～C30烷基硅基、C6～C30 芳基、C6～C30芳氧基、C3～C30杂芳基、C6～C30芳基氨基或C3～C30杂芳基氨基中的一种或者至少两种的组合以上的基团所取代，或者指基团中的-CH2-中的两个H被替换成氧代＝O。
在本发明的优选实施方式中，式(I)所示的化合物为以下化合物
式(V)所示的化合物为以下化合物
(VI)所示的化合物为以下化合物
(VII)所示的化合物为以下化合物
(VIII)所示的化合物为以下化合物
表示p个CH2，p为1～25的整数，优选为8～18的整数，进一步优选为10～16的整数，p个CH2中的1～3个可以被O原子或者S原子置换。
在本发明的优选实施方式中，S1步骤在有机溶剂中进行，有机溶剂为选自DMSO、DMF、DMA、四氢呋喃、卤代烃溶剂、C1～C6的烷醇类溶剂、酯溶剂、苯、甲苯、吡啶、腈类溶剂中的一种或其组合，优选为DMF、DMA、四氢呋喃、二氯甲烷，酰卤化试剂为选自乙酰氯、苯甲酰氯、草酰氯、氯乙酰氯、三氯乙酰氯、氯化亚砜中的一种，优选为草酰氯；
S2步骤在有机溶剂中进行，有机溶剂为选自C1～C6的卤代烷类溶剂、酯溶剂、苯、甲苯中的一种或其组合，优选为C1～C6的卤代烷类溶剂，弱碱条件为在溶剂中添加选自氨、三乙胺、二异丙基乙胺、三异丙基胺、三烯丙基胺、二烯丙基乙胺、2，6-二甲基吡啶、或者吡啶；
S3在质子化溶剂中进行，质子化溶剂为选自水、乙醇、甲醇中的一种，弱碱条件为在溶剂中添加选自氨、甲胺、乙胺、二甲基胺、或者二乙基胺。
在本发明的优选实施方式中，S1步骤中，式(I)所示化合物在二氯甲烷中与草酰氯接触，再加入N，N-二甲基甲酰胺，室温反应0.5～5小时，减压蒸除溶剂，得未纯化式(V)所示化合物；
S2步骤中，将未纯化式(V)所示化合物溶于二氯甲烷中，加入吡啶和式(VI) 所示化合物，室温反应1～7小时，反应液中加入水，室温下反应5～30min，通过水- 有机溶剂液液萃取，从有机溶剂的萃取液中得到未经纯化的式(VII)所示的化合物；
S3步骤中，未经纯化的式(VII)所示的化合物溶于氨-甲醇溶液，室温下反应10～50 小时，得到式(VIII)所示的化合物。
在本发明的优选实施方式中，式(I)所示化合物通过以下方法获得到：
S0-1步骤，首先以式(II)所示的化合物为起始原料，在酸化甲醇溶液中水解，得到式(III)所示的化合物；
S0-2步骤，再将式(III)所示的化合物在碱性有机溶剂中，与Ar-甲酰化试剂发生酰化反应，利用Ar-甲酰基封闭羟基，得到式(IV)所示的化合物；
S0-3步骤，再将式(IV)所示的化合物在有机溶剂中与三甲基卤硅烷反应，得到式(I)所示的化合物，所述三甲基卤硅烷为三甲基氯硅烷或者三甲基溴硅烷。
在本发明的优选实施方式中，式(I)所示的化合物为以下化合物
S0-2步骤中，式(III)所示的化合物在碱性有机溶剂中与苯甲酰化试剂反应，进行苯甲酰化，
S0-3步骤中，式(I)所示的化合物利用卤代烃溶剂重结晶进行后处理纯化。
在本发明的优选实施方式中，S0-2步骤中，酰化反应的反应溶剂为乙腈、二氯甲烷或DMF，优选乙腈；加入的碱为三乙胺、二异丙基乙胺、三异丙基胺、三烯丙基胺、二烯丙基乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯，优选三乙胺；
碱的加入量为相对于式(III)所示的化合物的1.0～5.0当量，优选3.0当量；
反应温度为0～100℃，优选室温下反应。
在本发明的优选实施方式中，加入的苯甲酰化试剂为苯甲酸酐、苯甲酰氯或苯甲酰氰，优选苯甲酰氰；
苯甲酰化试剂加入量为为相对于式(III)所示的化合物的1.0～20.0当量，优选1.5 当量。
本发明的另一方面，提供一种胞嘧啶核苷衍生物合成用中间体，其为式(I)所示化合物，
Ar表示取代或未取代的C1-C10的脂肪族烃基、取代或未取代的饱和或部分不饱和的C3-C18的杂环基、取代或未取代的C6-C18芳基，优选的是Ar为苯基或甲基。利用该中间体进行胞嘧啶核苷衍生物可以极大的简化实验条件。
本发明的另一方面，提供一种布林西多福韦的合成方法，其式(I)所示化合物作为合成中间体，通过上述方法进行合成，其中，
式(I)所示的化合物为以下化合物
式(V)所示的化合物为以下化合物；
(VI)所示的化合物为以下化合物其中，p为15，
(VII)所示的化合物为以下化合物
其中，p为15，
(VIII)所示的化合物为以下化合物
其中，p为15。
相对于现有技术，本发明所述的合成制备胞嘧啶核苷衍生物的方法，其至少具有以下有益效果：
发明人发现式(I)所示的化合物在与式(VII)所示化合物的酯交换反应中，满足合适并且确定性的反应选择性，使得整个合成流程在室温下可控，更为重要的是，相对于现有的合成途径，反应体系简单，整个流程的中间步骤完全可以省略纯化步骤，仅仅进行简单的后处理就可以连续进行，使得整个流程非常适合工业大生产；本发明反应过程中不需要柱层析，且最终可通过重结晶手段得到所需单一构型产物，能够快速、有效地制备获得式(VIII)所示化合物，提高了反应的总收率，有效降低了终产物成本，同时具有良好的实验操作性，可实现大规模生产；作为重要中间体的式(I) 所示的化合物，为一类新颖的化合物，其合成简单，合成过程可以利用现有的布林西多福韦合成工业中现成的原料中间体，使得本发明的方法能够迅速在现有的生产体系、供应链体系下无缝转换；同时，最终产物可以容易地通过重结晶获得高纯度的固体，对于与布林西多福韦类似的胞嘧啶核苷酸前药类药物的合成有着重要的意义。
附图说明
图1是Ar为苯基时化合物(I)1HNMR图；
图2是Ar为苯基时化合物(I)13CNMR图；
图3是Ar为苯基时化合物(I)31PNMR图；
图4是Ar为苯基时化合物(I)HRMS图；
图5是化合物CMX001 1H NMR图；
图6是化合物CMX00113C NMR图；
图7是化合物CMX00131P NMR图；
图8是化合物CMX001HRMS图。
具体实施方式
以下对本发明的各要素进行更加详细的说明。
定义
除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。提及本文中使用的技术意图指在本领域中通常所理解的技术，包括那些对本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术的替换。虽然相信以下术语对于本领域技术人员很好理解，但仍然阐述以下定义以更好地解释本发明。
在本发明中所使用的术语“接触”应做广义理解，其可以是任何能够使得至少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合。根据需要，可以在搅拌下，将需要进行接触的反应物进行混合，由此，搅拌的类型并不受特别限制，例如可以为机械搅拌，即在机械力的作用下进行搅拌。
在本发明中，“式N所示化合物”在本文中有时也称为“化合物N”。
在本发明中，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的(inclusive)或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。
如本文中使用，术语“卤代”或“卤素”基团定义为包括F、Cl、Br或I。
如果取代基被描述为“独立地选自”一组，则各取代基独立于另一者被选择。因此，各取代基可与另一(其他)取代基相同或不同。
除非指明，否则如本文中所使用，取代基的连接点可来自取代基的任意适宜位置。
当取代基的键显示为穿过环中连接两个原子的键时，则这样的取代基可键连至该可取代的环中的任一成环原子。
本发明还包括所有药学上可接受的同位素标记的化合物，其与本发明的化合物相同，除了一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界中占优势的原子质量或质量数的原子替代。适合包含入本发明的化合物中的同位素的实例包括(但不限于)氢的同位素(例如氘(2H)、氚(3H))；碳的同位素(例如11C、13C及14C)；氯的同位素(例如36Cl)；氟的同位素(例如18F)；碘的同位素(例如123I及125I)；氮的同位素(例如13N及15N)；氧的同位素(例如15O、17O及18O)；磷的同位素(例如32P)；及硫的同位素(例如35S)。某些同位素标记的本发明的化合物(例如掺入放射性同位素的那些)可用于药物和/或底物组织分布研究(例如分析)中。放射性同位素氚(即3H)及碳 -14(即14C)因易于掺入且容易检测而特别可用于该目的。用正电子发射同位素(例如11C、18F、15O及13N)进行取代可在正电子发射断层显像术(PET)研究中用于检验底物受体占据情况。被同位素标记的本发明的化合物可通过与描述于随附路线和/或实施例及制备中的那些类似的方法通过使用适当的被同位素标记的试剂代替之前采用的非标记的试剂来制备。本发明的药学上可接受的溶剂合物包括其中结晶溶剂可被同位素取代的那些，例如，D2O、丙酮-d6或DMSO-d6。
术语“立体异构体”表示由于至少一个不对称中心形成的异构体。在具有一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)不对称中心的化合物中，其可产生外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体。特定个别分子也可以几何异构体(顺式/反式)存在。类似地，本发明的化合物可以两种或更多种处于快速平衡的结构不同的形式的混合物(通常称作互变异构体)存在。互变异构体的代表性实例包括酮-烯醇互变异构体、苯酚-酮互变异构体、亚硝基-肟互变异构体、亚胺-烯胺互变异构体等。要理解，本申请的范围涵盖所有这样的以任意比例(例如60％、65％、70％、 75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％)的异构体或其混合物。
在本发明中，作为溶剂，如无特殊说明，可以使用本领域公知的用于化学反应的有机溶剂，例如可举出DMSO、DMF、四氢呋喃、卤代烃溶剂、C1～C6的烷醇类溶剂、酯溶剂、苯、甲苯、吡啶、腈类溶剂、THF等。所谓的卤代烃溶剂，是指1或2个碳原子的饱和的或不饱和的氯代烃，通常是选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1， 1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、1，1，1，2- 四氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、五氯乙烷、1，1-二氯乙烯、1，2-二氯乙烯、三氯乙烯及四氯乙烯。更好地是二氯甲烷、三氯甲烷、1，1，1-三氯乙烷、三氯乙烯及四氯乙烯，进一步优选的是二氯甲烷、三氯甲烷。所谓的C1～C6的烷醇类溶剂，可使用常用的甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、环己醇等，但是不限于这些溶剂。作为酯类溶剂，可以举出乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯等溶剂，但是并不限于这些溶剂。优选所用溶剂为干燥的乙醚或THF或CH2Cl2或CH3CN，进一步优选干燥的乙醚或THF，最优选THF。
本文中可使用实线(——)实楔形或虚楔形/>描绘本发明的化合物的化学键。使用实线以描绘键连至不对称碳原子的键表明，包括该碳原子处的所有可能的立体异构体(例如，特定的对映异构体、外消旋混合物等)。使用实或虚楔形以描绘键连至不对称碳原子的键表明，存在所示的立体异构体。当存在于外消旋混合物中时，使用实及虚楔形以定义相对立体化学，而非绝对立体化学。除非另外指明，否则本发明的化合物意欲可以立体异构体(其包括顺式及反式异构体、光学异构体(例如R及S 对映异构体)、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、构象异构体、阻转异构体及其混合物)的形式存在。本发明的化合物可表现一种以上类型的异构现象，且由其混合物(例如外消旋混合物及非对映异构体对)组成。
如本文中所使用，术语“酯”意指衍生自本申请中各个通式化合物的酯，其包括生理上可水解的酯(可在生理条件下水解以释放游离酸或醇形式的本发明的化合物)。本发明的化合物本身也可以是酯。
本发明还涵盖含有保护基的本发明的化合物。在制备本发明的化合物的任何过程中，保护在任何有关分子上的敏感基团或反应基团可能是必需的和/或期望的，由此形成本发明的化合物的化学保护的形式。这可以通过常规的保护基实现，例如，在 T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley&Sons，1991 中所述的那些保护基，这些参考文献通过援引加入本文。使用本领域已知的方法，在适当的后续阶段可以移除保护基。
术语“约”是指在所述数值的±10％范围内，优选±5％范围内，更优选±2％范围内。
本发明的合成方法
本发明提供一种式(VIII)所示的胞嘧啶核苷衍生物的制备方法，其特征在于，为该方法包括：
式(VIII)所示的胞嘧啶核苷衍生物的制备方法，其特征在于，为该方法包括：
S1步骤，使式(I)所示化合物与酰卤化试剂接触，从而获得式(V)所示化合物；
S2步骤，使式(V)所示化合物在弱碱条件下先与式(VI)所示化合物接触，再与水接触，获得式(VII)所示化合物；
S3步骤，使式(VII)所示化合物在弱碱环境下水解，从而获得式(VIII)所示化合物，
Ar表示取代或未取代的C1-C10的脂肪族烃基取代或未取代的饱和或部分不饱和的C3-C18的杂环基、取代或未取代的C6-C18芳基，
表示n个CH2，n为1～28的整数，优选为8～22的整数，进一步优选为10～20的整数，n个CH2中的1～6个可以被O、S、-CHRX-、-NH-、/>-C(＝O)O-表示的二价基团所置换，RX为C1-C10的脂肪族烃基、C6-C18芳烃基；
上述的取代或未取代是指基团中的H被选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、醛基、酯基、C1～C30烷基、C1～C30烷氧基、C2～C20杂环烷基、C1～C30烷基硅基、C6～C30 芳基、C6～C30芳氧基、C3～C30杂芳基、C6～C30芳基氨基或C3～C30杂芳基氨基中的一种或者至少两种的组合以上的基团所取代，或者指基团中的-CH2-中的两个H被替换成氧代＝O。
以上各步骤，均可以优化到室温下在溶剂中搅拌的反应条件，反应简单，后处理容易，中间步骤无需纯化。其中化合物(VII)的取得，可以通过简单的化学计量控制即可实现选择性的单取代，无需复杂的合成途径设置，也无需昂贵的催化剂，这些简化高效的反应方式，这都与化合物(I)独特的化合物性质息息相关。
作为化合物(I)，Ar为脂肪族烃基、芳香杂环基、芳烃基时，能够切实的保护相应的羟基，在酯交换中不发生反应，并且其脱保护时的问候条件，也不会导致磷脂上的磷脂键断裂。本发明中，从S2步骤中的反应活性以及选择性的角度出发，优选为取代或未取代的C6-C18芳基，更优选为C6-C10的芳基，进一步优选为苯基，也就是说，在本发明的优选实施方式中，式(I)所示的化合物为以下化合物
式(V)所示的化合物为以下化合物；
/>
当Ar为苯基时，即进行苯甲酰基保护时，反应的活性温和，可以在室温下通过反应时间精确控制反应结果，反应速度也非常理想。另外，由于在现有的布林西多福韦合成工艺的最后几步，存在氨基的苯甲酰基脱保护步骤，该步骤的条件和工业化已经研究比较深入，如果Ar同为苯基，有利于利用该步骤中的现有成果，可以使脱保护反应条件的更易于统一。
本发明的优选实施方式中，(VI)所示的化合物为以下化合物；
当为这类化合物时，合成的布林西多福韦的同系物，合成方法和条件可以参考现有技术，使得工业化推进更加容易。其中/>表示p个CH2， p为1～25的整数，优选为8～18的整数，进一步优选为10～16的整数，p个CH2中的1～3个可以被O原子或者S原子置换。p为15时，合成的最终产物即布林西多福韦。
本发明实际的实施例中，大多以Ar为苯基的情况进行实验，本发明中Ar为技术方案限定的其他基团时的原理和技术效果是类似的，Ar为苯基的情况可以扩展推广至Ar 为其他基团的情况。为了更加清楚明白，以下的叙述是以Ar为苯基进行叙述的：
在优选的实施方式中，例如S1步骤可以在有机溶剂中进行，有机溶剂为选自DMSO、DMF、DMA、四氢呋喃、卤代烃溶剂、C1～C6的烷醇类溶剂、酯溶剂、苯、甲苯、吡啶、腈类溶剂中的一种或其组合，优选为DMF、DMA、四氢呋喃、二氯甲烷，酰卤化试剂为选自乙酰氯、苯甲酰氯、草酰氯、氯乙酰氯、三氯乙酰氯中的一种，优选为草酰氯。
例如S2步骤可以在有机溶剂中进行，有机溶剂为选自C1～C6的卤代烷类溶剂、酯溶剂、苯、甲苯中的一种或其组合，优选为C1～C6的卤代烷类溶剂，弱碱条件为在溶剂中添加选自氨、三乙胺、二异丙基乙胺、三异丙基胺、三烯丙基胺、二烯丙基乙胺、 2，6-二甲基吡啶、或者吡啶。
例如S3可以在质子化溶剂中进行，质子化溶剂为选自水、乙醇、甲醇中的一种，弱碱条件为在溶剂中添加选自氨、甲胺、乙胺、二甲胺、或者二乙胺。
在本发明的优选实施方式中，S1步骤中，式(I)所示化合物在二氯甲烷中与草酰氯接触，再加入N，N-二甲基甲酰胺，室温反应0.5～5小时，减压蒸除溶剂，得未纯化式(V)所示化合物；
S2步骤中，将未纯化式(V)所示化合物溶于二氯甲烷中，加入吡啶和式(VI) 所示化合物，室温反应1～7小时，反应液中加入水，室温下反应5～30min，通过水- 有机溶剂液液萃取，从有机溶剂的萃取液中得到未经纯化的式(VII)所示的化合物；
S3步骤中，未经纯化的式(VII)所示的化合物溶于氨-甲醇溶液，室温下反应10～50 小时，得到式(VIII)所示的化合物。
作为一个典型的合成方法，可以举例如下(Ar为苯基为例)：
将中间体(I)溶于二氯甲烷中，加入2倍当量草酰氯，搅拌，再加入少量的N， N-二甲基甲酰胺，室温下反应3h完成酰氯化，减压蒸除溶剂，得粗产物(V)；
将粗产物(V)溶于二氯甲烷中，氮气保护条件下，在0℃加入4～6倍当量的吡啶，搅拌，再加入与中间体(I)同当量的3-(十六烷氧基)-1-丙醇(化合物(VI)，p＝15)，缓慢升至室温反应5h。反应液中加入少量水，室温下反应15min。反应液用0.2M盐酸和饱和NaCl溶液洗涤(×2)，无水Na2S04干燥。减压蒸除溶剂，粗产物溶于二氯甲烷和少量甲醇中，并在硅胶柱上用二氯甲烷/二氯甲烷∶甲醇(80∶20)梯度(0-60％)分离，得到产物(VII)，产率可高达70％以上，当然该步骤也可不使用柱层析，直接蒸干溶剂利用粗品进行之后的步骤也有很高的产率和反应专一性；
再将化合物(VII)溶于氨-甲醇溶液(7.0M)中，搅拌，室温下反应48h，减压蒸除溶剂，通过柱层析纯化，洗脱剂二氯甲烷/二氯甲烷:甲醇:氨水(49:49: 2)20％～80％梯度洗脱，收集产物，减压蒸干溶剂后剩余物用0.1M盐酸10mL混悬，磁力搅拌2h，过滤，滤饼水洗两次，干燥，得目标产物布林西多福韦(p＝15)。该步骤也可不使用柱层析，合成工艺为反应完毕后蒸干溶剂，剩余物加入丙酮，室温下搅拌2h，过滤，滤饼用丙酮洗涤，得白色固体，用0.1M盐酸进行混悬，搅拌2h，过滤，滤饼水洗两次，干燥，得目标产物布林西多福韦(p＝15)。
式(I)所示化合物通过以下方法获得到(以Ar为苯基为例，其他基团时原理类似)：
式(II)所示的化合物在酸化甲醇溶液中水解，得到式(III)所示的化合物；再将式(III)所示的化合物在碱性有机溶剂中进行苯甲酰化，得到式(IV)所示的化合物；再将式(IV)所示的化合物在有机溶剂中与三甲基卤硅烷反应，得到式(I)所示的化合物，所述三甲基卤硅烷为三甲基氯硅烷或者三甲基溴硅烷。
在本发明中，以式(II)所示的化合物为起始原料，该化合物为西多福韦工业领域常见中间体，可以与先行的市售品资源、工艺路线等良好对接，快速更新迭代生产线。
式(I)所示的化合物，利用卤代烃溶剂重结晶进行后处理纯化，具体而言，可以通过二氯甲烷进行重结晶纯化，纯化方法简单。
在本发明的优选实施方式中，将式(III)所示的化合物在碱性有机溶剂中进行苯甲酰化的反应中，反应溶剂为乙腈、二氯甲烷或DMF，优选乙腈；
加入的碱为三乙胺、二异丙基乙胺、三异丙基胺、三烯丙基胺、二烯丙基乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯，优选三乙胺；
碱的加入量为相对于式(III)所示的化合物的1.0～5.0当量，优选3.0当量；
加入的苯甲酰化试剂为苯甲酸酐、苯甲酰氯或苯甲酰氰，优选苯甲酰氰；
苯甲酰化试剂加入量为相对于式(III)所示的化合物的1.0～20.0当量，优选1.5当量；
反应温度为0～100℃，优选室温下反应。
作为典型的化合物(I)的合成方案，举例如下：
原料化合物(II)溶于无水二氯甲烷中，0℃加入5％氯化氢甲醇溶液，缓慢升至室温下反应7.0h，通过TLC监测反应完成后，反应液中加入水萃取，分取水层，有机层继续用10％盐酸萃取两次，合并水层，0℃下边搅拌边缓慢加入NaHCO3固体，调至pH约为8，用二氯甲烷萃取两次，合并有机层并用水洗涤1次，饱和NaCl溶液洗涤一次，无水Na2SO4干燥，过滤除去干燥剂，减压蒸除溶剂，得粗产品(III)，直接用于下一步反应。
将粗产品(III)溶于反应溶剂中，加入一定量碱，磁力搅拌，加入一定量苯甲酰化试剂，一定温度下反应，TLC监测反应完成后，减压蒸除溶剂，粗产物溶于乙酸乙酯中，饱和NaHCO3溶液洗涤一次，水洗一次，饱和NaCl溶液洗涤一次，无水Na2SO4干燥，过滤除去干燥剂，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离，0～10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得产物(IV)。
将产品(IV)溶于二氯甲烷中，加入一定量三甲基溴硅烷，一定温度下磁力搅拌，反应一定时间，TLC监测反应完毕后，减压蒸除溶剂及未反应三甲基溴硅烷，剩余物用二氯甲烷溶解，5％磷酸二氢钠溶液洗涤一次，分取二氯甲烷层，静置，有固体析出，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤两次，真空干燥，既得产物(I)。
本发明提供的新颖医药中间体
另一方面，本发明的合成方法的核心即使，在于发现式(I)所示化合物作为合成中间体，其为式(I)所示化合物，
Ar表示取代或未取代的C1-C10的脂肪族烃基、取代或未取代的饱和或部分不饱和的C3-C18的杂环基、取代或未取代的C6-C18芳基，优选的是Ar为苯基或甲基，最优选的时苯基。
该中间体的应用，极大的简化了包括布林西多福韦在内的胞嘧啶核酸前药的合成方法，使得常规的生产车间都具备了生产能力，并且避免了昂贵原料的应用，在成本方面也存在巨大优势。
在不违背本发明的思路的前提下，本发明的合成方法可以基于公知技术进行改进，而这些改进也包含在本发明的范畴内。以下通过实施例更具体说明本发明的细节。
实施例
提供这些实施例并非意在限制本发明的范围，仅是为了更详细地说明本发明的各要素。
化合物的结构通过核磁共振波谱(1H NMR)和/或质谱(MS)进行确证。
化学位移(δ)以百万分之一(ppm)为单位给出。1H NMR的测定在Bruker 400或Bruker 600或Varian 300核磁仪上进行，测试溶剂为氘代甲醇(CD 3OD)、氘代氯仿 (CDCl3)或六氘代二甲基亚砜(DMSO-d 6)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
LC-MS的测定在Agilent LC-MS-1110液质联用仪、Agilent LC-MS-6110液质联用仪、Agilent LC-MS-6120液质联用仪(生产商：安捷伦)或者Shimadzu LC-MS 2020上进行。
制备高效液相色谱法使用MS触发自动纯化系统(Waters)、Gilson GX-281(Gilson) 或半制备液相色谱仪(创新通恒LC3000(Ddlsogel，C18，30mm x 250mm 10μm))进行。
薄层色谱法(TLC)使用黄海牌HSGF 254(5×20cm)硅胶板进行，制备薄层色谱法采用规格为烟台产GF 254(0.4～0.5nm)硅胶板进行。(此部分内容需不需要按实际情况修改)
采用薄层色谱法(TLC)或LC-MS检测反应，使用的展开剂体系包括二氯甲烷和甲醇体系、正己烷和乙酸乙酯体系以及石油醚和乙酸乙酯体系，根据要分离的化合物的极性不同对展开剂体系进行调节(通过调节溶剂的体积比或者加入三乙胺等进行)。
如在实施例中无特殊说明，反应的温度为室温(20℃～30℃)。
实施例中所使用的试剂购自Aldrich Chemical Company、上海国药试剂科技有限公司、百灵威试剂有限公司、韶远科技(上海)有限公司或艾柏科技有限公司等公司。
实施例1.中间体(III)的合成
中间体(II)44.31g(65.0mmol)溶于无水二氯甲烷200mL中，0℃条件下加入5％氯化氢甲醇溶液200mL，磁力搅拌，缓慢升至室温反应7h。反应完毕后，反应液加入水200mL萃取，再用10％盐酸(100mL×2)萃取，合并水层，用NaHCO3调水层pH＝8，用二氯甲烷(200mL×3)萃取，合并二氯甲烷层，水(500mL×1)洗，饱和NaCl溶液(500mL×1)洗，无水NaSO4干燥。减压蒸除溶剂，得粗品(III) 26.28g，产率92％。
核磁1H NMR(600MHz，CDCl3)δ9.20(s，1H)，7.94-7.93(m，2H)，7.84(d，J＝7.2Hz，1H)，7.62-7.59(m，1H)，7.54-7.50(m，3H)，4.38(s，1H)，4.23(dd， J＝3.6，13.8Hz，1H)，4.18-4.10(m，4H)，4.05(dd，J＝6.6，13.8Hz，1H)， 3.95-3.86(m，3H)，3.74-3.71(m，1H)，3.64-3.61(m，1H)，1.36-1.31(m，6H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ166.96，162.79，156.55，150.82，133.16，133.01， 128.96，127.72，96.63，80.26(d，J＝8.8Hz)，64.03(d，J＝166.9Hz)，62.81(d， J＝6.3Hz)，62.62(d，J＝6.6Hz)，60.11，51.04，16.48(t，J＝5.6Hz)；31P NMR(243 MHz，CDCl3)δ21.59。
高分辨质谱HRMS(ESI)m/z：calculated for C19H27N3O7P[M+H]+440.1581，found440.1567，C19H26N3O7PNa[M+Na]+462.1401，found 462.1389。
实施例2.中间体(IV)的合成
粗品(III)25.30g(55.00mmol)溶于乙腈500mL中，加入三乙胺16.70g(165.0mmo1)，室温下磁力搅拌，加入苯甲酰氰10.82g(82.5mmol)，继续室温下反应4h。减压蒸除溶剂，硅基柱层析分离，洗脱剂二氯甲烷/二氯甲烷∶甲醇(80∶20)梯度 (0-50％)分离，得到产物(IV)23.40g，产率78％。
核磁1H NMR(600MHz，CDCl3)δ8.96(s，1H)，8.06-8.04(m，2H)，7.93-7.92(m， 2H)，7.81(d，J＝7.2Hz，1H)，7.63-7.57(m，7H)，4.70(dd，J＝3.6，12.0Hz， 1H)，4.50(dd，J＝3.0，13.8Hz，1H)，4.38(dd，J＝4.2，12.0Hz，1H)，4.25-4.22 (m，1H)，4.11-4.05(m，5H)，3.84(dd，J＝9.6，13.8Hz，1H)，3.79(dd，J＝8.4， 13.8Hz，1H)，1.29-1.26(m，6H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ166.03，162.66， 155.75，150.55，133.39，133.18，133.04，129.70，129.46，129.00，128.54， 127.65，96.36，77.52(d，J＝10.8Hz)，64.14(d，J＝166.1Hz)，62.95，62.50(d， J＝6.5Hz)，62.38(d，J＝6.2Hz)，52.12，16.44(t，J＝5.6Hz)；31P NMR(243MHz， CDCl3)δ20.49。
高分辨质谱HRMS(ESI)m/z：calculated for C21H31N3O8P[M+H]+544.1843，found544.1814，C21H30N3O8PNa[M+Na]+566.1663，found 566.1639.
实施例3.化合物(I)的合成
产物(IV)6.160g(11.0mmol)溶于二氯甲烷70mL中，加入三甲基溴硅烷6.740 g(44.0mmol)，磁力搅拌，室温下反应5h。减压蒸除溶剂，加入二氯甲烷100mL，用5％磷酸二氢钠溶液100mL洗涤1次，分取二氯甲烷层，室温下静置，结晶析出固体，得化合物(I)5.110g，产率95％。
核磁1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.80(s，1H)，8.03-8.02(m，2H)，8.22 (d，J＝7.2Hz，1H)，8.01-7.98(m，4H)，7.66-7.61(m，2H)，7.53-7.50(m，4H)， 7.28(d，J＝7.2Hz，1H)，4.48(dd，J＝4.2，12.0Hz，1H)，4.30(dd，J＝4.8，12.0 Hz，1H)，4.22(dd，J＝4.2，13.2Hz，1H)，4.14-4.03(m，2H)，3.77(dd，J＝ 3.0，13.2Hz，1H)，3.67(dd，J＝3.6，13.2Hz，1H)；13C NMR(150MHz，DMSO-d6) δ167.96，165.98，163.54，155.74，151.75，133.91，133.71，133.17，129.88， 129.80，129.17，128.93，128.87，96.20，77.22(d，J＝11.3Hz)，66.36(d，J＝159.9 Hz)，64.38，50.65；31P NMR(243MHz，DMSO-d6)δ16.06。
高分辨质谱HRMS(ESI)m/z：calculated for C22H23N3O8P[M+H]+488.1217，found488.1227，C22H22N3O8PNa[M+Na]+510.1037，found 510.1043。
实施例4.布林西多福韦的合成
中间体(I)0.975g(2.0mmol)溶于二氯甲烷15mL中，加入草酰氯4.00mL(4.80mmol)，磁力搅拌，再加入N，N-二甲基甲酰胺(0.04mL)，室温下反应3h。减压蒸除溶剂，得粗产物(V)。将粗产物(V)溶于二氯甲烷中15mL中，冰浴，磁力搅拌，氮气保护下加入吡啶0.632g(8.00mmol)，再加入3-(十六烷氧基)-1-丙醇0.601g(2.0 mmol)，缓慢升至室温反应5h。反应液中加入水0.1mL，室温下反应30min。反应液用0.2M盐酸和饱和NaCl溶液洗涤(×2)，无水Na2SO4干燥。减压蒸除溶剂，直接用于下一步反应或通过硅胶柱层析纯化，洗脱剂二氯甲烷/二氯甲烷∶甲醇(80∶20) 0～60％梯度洗脱。
上述反应所得化合物(VII)0.770g(1.0mmol)溶于氨-甲醇溶液(7.0M)20mL 中，磁力搅拌，室温下反应48h。减压蒸除溶剂，通过柱层析纯化，洗脱剂二氯甲烷/ 二氯甲烷∶甲醇∶氨水(49∶49∶2)20％～80％梯度洗脱，收集产物，减压蒸干溶剂后剩余物用0.1M盐酸10mL混悬，磁力搅拌2h，过滤，滤饼水洗两次，干燥，得目标产物布林西多福韦。
不经柱层析纯化工艺为反应完毕蒸除溶剂后，剩余物加入丙酮10mL，室温下磁力搅拌2h，过滤，滤饼用丙酮洗涤，得白色固体，继续用0.1M盐酸10mL混悬，磁力搅拌2h，过滤，滤饼水洗两次，干燥，得目标产物布林西多福韦，白色固体粉末 0.508g，产率87％。
核磁1H NMR(600MHz，CD3OD)δ7.96(d，J＝7.6Hz，1H)，5.99(d，J＝7.6 Hz，1H)，4.20(dd，J＝14.1，3.0Hz，1H)，3.95(q，J＝6.5Hz，2H)，3.83-3.75 (m，3H)，3.69-3.66(m，1H)，3.60-3.55(m，2H)，3.53(t，J＝6.4Hz，2H)， 3.42(t，J＝6.7Hz，2H)，1.83-1.88(m，2H)，1.53-1.58(m，2H)(q，J＝6.9Hz， 2H)，1.29-1.34(m，26H)，0.90(t，J＝6.9Hz，3H)；13C NMR(150MHz，CD3OD) δ165.09，155.77，148.57，93.78，80.23(d，J＝12.0Hz)，70.70，67.08，65.30 (d，J＝158.0Hz)，61.70(d，J＝5.6Hz)，60.16，50.02，31.68，31.06(d，J＝6.3 Hz)，29.44，29.39，29.37，29.26，29.08，25.91，22.34，13.04；31PNMR(243 MHz，CD3OD)δ16.09.
高分辨质谱HRMS(ESI)m/z：calculated for C27H53N3O7P[M+H]+562.3616，found562.3622。
实施例5
膦酸[[(s)-2-(4-氨基-2-氧代-1(2H)-嘧啶基)-1-(羟基甲基)乙氧基]甲基]单[3-(十四烷氧基)丙基]酯的合成
中间体(I)0.975g(2.0mmol)溶于二氯甲烷15mL中，加入草酰氯4.00mL(4.80mmo1)，磁力搅拌，再加入N，N-二甲基甲酰胺(0.04mL)，室温下反应3h。减压蒸除溶剂，得粗产物(V)。将粗产物(V)溶于二氯甲烷中15mL中，冰浴，磁力搅拌，氮气保护下加入吡啶0.632g(8.00mmol)，再加入3-(十四烷氧基)-1-丙醇0.545g(2.0 mmol)，缓慢升至室温反应5h。反应液中加入水0.1mL，室温下反应30min。反应液用0.2M盐酸和饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2S04干燥，硅胶柱层析纯化，洗脱剂二氯甲烷/二氯甲烷∶甲醇(80∶20)0～60％梯度洗脱。
上述反应所得化合物0.742g(1.0mmol)溶于氨-甲醇溶液(7.0M)20mL中，磁力搅拌，室温下反应48h。减压蒸除溶剂，通过柱层析纯化，洗脱剂二氯甲烷/二氯甲烷∶甲醇∶氨水(49∶49∶2)20％～80％梯度洗脱，收集产物，减压蒸干溶剂后剩余物用0.1M盐酸10mL混悬，磁力搅拌2h，过滤，滤饼水洗两次，干燥，得目标产物膦酸[[(s)-2-(4-氨基-2-氧代-1(2H)-嘧啶基)-1-(羟基甲基)乙氧基]甲基]单[3-(十四烷氧基)丙基]酯0.358g，产率67％。
质谱MS(ESI)m/z:calculated for C25H49N3O7P[M+H]+534.33,found 534.35。
实施例6
膦酸[[(s)-2-(4-氨基-2-氧代-1(2H)-嘧啶基)-1-(羟基甲基)乙氧基]甲基]单[3-(十八烷氧基)乙基]酯的合成中间体(I)0.975g(2.0mmol)溶于二氯甲烷15mL中，加入草酰氯4.00mL(4.80mmol)，磁力搅拌，再加入N,N-二甲基甲酰胺(0.04mL)，室温下反应3h。减压蒸除溶剂，得粗产物(V)。将粗产物(V)溶于二氯甲烷中15mL中，冰浴，磁力搅拌，氮气保护下加入吡啶0.632g(8.00mmol)，再加入3-(十八烷氧基)-1- 乙醇0.629g(2.0mmol)，缓慢升至室温反应5h。反应液中加入水0.1mL，室温下反应30min。反应液用0.2M盐酸和饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2S04干燥，硅胶柱层析纯化，洗脱剂二氯甲烷/二氯甲烷:甲醇(80:20)0～60％梯度洗脱。
上述反应所得化合物0.784g(1.0mmol)溶于氨-甲醇溶液(7.0M)20mL中，磁力搅拌，室温下反应48h。减压蒸除溶剂，通过柱层析纯化，洗脱剂二氯甲烷/二氯甲烷:甲醇:氨水(49:49:2)20％～80％梯度洗脱，收集产物，减压蒸干溶剂后剩余物剩余物用0.1M盐酸10mL混悬，磁力搅拌2h，过滤，滤饼水洗两次，干燥，得目标产物膦酸[[(s)-2-(4-氨基-2-氧代-1(2H)-嘧啶基)-1-(羟基甲基)乙氧基]甲基]单[3-(十八烷氧基)乙基]酯0.339g，产率59％。
质谱MS(ESI)m/z:calculated for C28H55N3O7P[M+H]+576.38,found 576.39。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
本发明通过上述实施例来说明本发明的详细方法，但本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (10)

1.一种式(VIII)所示的胞嘧啶核苷衍生物的制备方法，其特征在于，为该方法包括：
S1步骤，使式(I)所示化合物与酰卤化试剂接触，从而获得式(V)所示化合物；
S2步骤，使式(V)所示化合物在弱碱条件下先与式(VI)所示化合物接触，再与水接触，获得式(VII)所示化合物；
S3步骤，使式(VII)所示化合物在弱碱环境下水解，从而获得式(VIII)所示化合物，
Ar表示取代或未取代的C1-C10的脂肪族烃基、取代或未取代的饱和或部分不饱和的C3-C18的杂环基、取代或未取代的C6-C18芳基，
表示n个CH2，n为1～28的整数，优选为8～22的整数，进一步优选为10～21的整数，n个CH2中的1～6个可以被O、S、-CHRX-、-NH-、/> -CO-、/>或-C(＝O)O-表示的二价基团所置换，RX为C1-C10的脂肪族烃基、C6-C18芳烃基；
上述的取代或未取代是指基团中的H被选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、醛基、酯基、C1～C30烷基、C1～C30烷氧基、C2～C20杂环烷基、C1～C30烷基硅基、C6～C30芳基、C6～C30芳氧基、C3～C30杂芳基、C6～C30芳基氨基或C3～C30杂芳基氨基中的一种或者至少两种的组合以上的基团所取代，或者指基团中的-CH2-中的两个H被替换成氧代＝O。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
式(I)所示的化合物为以下化合物
式(V)所示的化合物为以下化合物
(VI)所示的化合物为以下化合物
(VII)所示的化合物为以下化合物
(VIII)所示的化合物为以下化合物
表示p个CH2，p为1～25的整数，优选为8～18的整数，进一步优选为10～16的整数，p个CH2中的1～3个可以被O原子或者S原子置换。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，
S1步骤在有机溶剂中进行，有机溶剂为选自DMSO、DMF、DMA、四氢呋喃、卤代烃溶剂、C1～C6的烷醇类溶剂、酯溶剂、苯、甲苯、吡啶、腈类溶剂中的一种或其组合，优选为DMF、DMA、四氢呋喃、二氯甲烷，酰卤化试剂为选自乙酰氯、苯甲酰氯、草酰氯、氯乙酰氯、三氯乙酰氯、氯化亚砜中的一种，优选为草酰氯；
S2步骤在有机溶剂中进行，有机溶剂为选自C1～C6的卤代烷类溶剂、酯溶剂、苯、甲苯中的一种或其组合，优选为C1～C6的卤代烷类溶剂，弱碱条件为在溶剂中添加选自氨、三乙胺、二异丙基乙胺、三异丙基胺、三烯丙基胺、二烯丙基乙胺、2，6-二甲基吡啶、或者吡啶；
S3在质子化溶剂中进行，质子化溶剂为选自水、乙醇、甲醇中的一种，弱碱条件为在溶剂中添加选自氨、甲胺、乙胺、二甲基胺、或者二乙基胺。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的方法，其特征在于，
S1步骤中，式(I)所示化合物在二氯甲烷中与草酰氯接触，再加入N，N-二甲基甲酰胺，室温反应0.5～5小时，减压蒸除溶剂，得未纯化式(V)所示化合物；
S2步骤中，将未纯化式(V)所示化合物溶于二氯甲烷中，加入吡啶和式(VI)所示化合物，室温反应1～7小时，反应液中加入水，室温下反应5～30min，通过水-有机溶剂液液萃取，从有机溶剂的萃取液中得到未经纯化的式(VII)所示的化合物；
S3步骤中，未经纯化的式(VII)所示的化合物溶于氨-甲醇溶液，室温下反应10～50小时，得到式(VIII)所示的化合物。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，式(I)所示化合物通过以下方法获得到：
S0-1步骤，首先以式(II)所示的化合物为起始原料，在酸化甲醇溶液中水解，得到式(III)所示的化合物；
S0-2步骤，再将式(III)所示的化合物在碱性有机溶剂中，与Ar-甲酰化试剂发生酰化反应，利用Ar-甲酰基封闭羟基，得到式(IV)所示的化合物；
S0-3步骤，再将式(IV)所示的化合物在有机溶剂中与三甲基卤硅烷反应，得到式(I)所示的化合物，所述三甲基卤硅烷为三甲基氯硅烷或者三甲基溴硅烷。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，
式(I)所示的化合物为以下化合物
S0-2步骤中，式(III)所示的化合物在碱性有机溶剂中与苯甲酰化试剂反应，进行苯甲酰化，
S0-3步骤中，式(I)所示的化合物利用卤代烃溶剂重结晶进行后处理纯化。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，
S0-2步骤中，酰化的反应的反应溶剂为乙腈、二氯甲烷或DMF，优选乙腈；加入的碱为三乙胺、二异丙基乙胺、三异丙基胺、三烯丙基胺、二烯丙基乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯，优选三乙胺；碱的加入量为相对于式(III)所示的化合物的1.0～5.0当量，优选3.0当量；反应温度为0～100℃，优选室温下反应。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，
加入的苯甲酰化试剂为苯甲酸酐、苯甲酰氯或苯甲酰氰，优选苯甲酰氰；
苯甲酰化试剂加入量为为相对于式(III)所示的化合物的1.0～20.0当量，优选1.5当量。
9.一种胞嘧啶核苷衍生物合成用中间体，其为式(I)所示化合物，
Ar表示取代或未取代的C1-C10的脂肪族烃基、取代或未取代的饱和或部分不饱和的C3-C18的杂环基、取代或未取代的C6-C18芳基，优选的是Ar为苯基或甲基。
10.一种布林西多福韦的合成方法，其式(I)所示化合物作为合成中间体，通过权利要求1～4中任一项所示的方法进行合成，其中，
式(I)所示的化合物为以下化合物
式(V)所示的化合物为以下化合物；
(VI)所示的化合物为以下化合物
(VII)所示的化合物为以下化合物
(VIII)所示的化合物为以下化合物
其中，p为15。
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