CN117624048A - 一种抗肿瘤的氮杂环酰肼化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学领域，涉及一种抗肿瘤的氮杂环酰肼化合物。具体地，本发明提供式Ⅰ结构的抗肿瘤的氮杂环酰肼化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、外消旋体、前药或代谢物，其表现出较好的抗肿瘤活性。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及一种抗肿瘤氮的杂环酰肼化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、外消旋体、前药或代谢物，包含其的药物组合物，及其用途。
背景技术
癌症是世界范围内发病率及死亡率极高、治疗效果相对较差的一种恶性疾病。在全球范围内，抗肿瘤药已成为用药市场的第一大治疗领域，目前常用的抗肿瘤药包括细胞毒类药物、激素药、分子靶向治疗药、生物反应调节剂、肿瘤分化诱导剂、肿瘤血管生成抑制剂以及辅助治疗肿瘤的药物等。
根据世界卫生组织研究发现2020年全球新发癌症病例为1929万例，其中中国新发癌症病例为4573万人，占全球23.7％，居于首位，是新发癌症人数位居第二的美国的2倍左右。2020年乳腺癌已成为全球发病率最高的癌症，肺癌居于第二，但肺癌是全球癌症死亡率最高的癌症。其次是结直肠癌，发病人数居于第三，且癌症死亡率仅次于肺癌。所以抗肿瘤药物的发现及研发一直是全球科学家关注和研究的重点课题，也是亟需解决的人类面临的重大健康和生存问题。
目前，抗肿瘤药具有毒性高、选择性低的特点。因此发现并开发具有更高活性、更好选择性、更低毒性的新型化合物具有重要意义。
发明内容
本发明基于“癌症是体内疮疡”、“治癌先去疮”的科学假设，从系列抗炎药物或先导化合物结构出发，设计并合成了约30000个化合物，通过大量的研究，优化筛选合成一系列如式Ⅰ所示的新型结构的小分子化合物，惊奇地发现它们均具有很高的抗肿瘤活性，且选择性好、毒性低。这些化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、外消旋体、前药或代谢物，及其药物组合物可用于治疗或/和预防癌症，如肺癌，乳腺癌，结肠癌和黑色素瘤。
本发明提供了一种具有式Ⅰ结构的抗肿瘤的氮杂环酰肼化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、外消旋体、前药或代谢物：
其中，
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自：-R8、-O-R8；
R6选自：-R8，且任选被一个或者多个卤素取代；
R7选自：-R8、卤素；
R8选自：-H、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C3-8环烷基、-C3-8环烯基。
所述“烷基”指饱和脂肪族烃基团，可以为直链或支链基团。
所述“烯基”指含有至少一个碳-碳双键的如上定义的烷基，可以为直链或支链基团。
所述“环烷基”指饱和的单环或多环环状烃取代基。
所述“环烯基”指部分不饱和的单环或多环环状烃取代基。
所述“卤素”指氟、氯、溴或碘。
优选地，式Ⅰ中，R6选自：被一个或者多个卤素取代的-C1-4烷基，且R6为对位(4-)取代；更优选自：对(4-)三氟甲基(-CF3)。
优选地，式Ⅰ中，R7选自：卤素；更优选自：-F、-Cl、-Br；进一步优选自：-F。
优选地，式Ⅰ中，R8选自：-H、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C3-6环烷基、-C3-6环烯基；更优选自：-H、-C1-6烷基、-C2-6烯基。
优选地，式Ⅰ中，R1、R2、R3、R4和R5中至少一个选自：-R8、-O-R8；所述R8选自：-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C3-8环烷基、-C3-8环烯基；更优选自：-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C3-6环烷基、-C3-6环烯基。
优选地，式Ⅰ中，R1、R3和R5各自独立地选自：-H、-OH、-O-C1-6烷基、-O-C2-6烯基。
优选地，式Ⅰ中，R2和R4各自独立地选自：-H、-O-C1-3烷基、-C2-6烯基。
优选地，式Ⅰ中，R1、R3和R5各自独立地选自：-H、-OH、-O-CH3、-O-CH2CH＝CH2、-O-CH2CH＝C(CH3)2、-O-(CH2)5CH3、-O-(CH2)3CH3。
优选地，式Ⅰ中，R2和R4各自独立地选自：-H、-OCH3、-CH2CH＝CH2、-CH2CH＝C(CH3)2。
优选地，式Ⅰ中，R2选自：-CH2CH＝CH2、-CH2CH＝C(CH3)2。
在某些具体实施方式中，本发明所述式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、外消旋体、前药或代谢物，选自：
本发明还提供式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、外消旋体、前药或代谢物的制备方法，包括以下步骤：
化合物A与醇反应生成酯，即化合物B；化合物B与R6取代的溴化苄反应生成化合物C；化合物C与水合肼反应得到化合物D，化合物D与化合物E进行缩合反应得到式Ⅰ化合物。其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8的定义与前述相同。
化合物A可以通过市售直接获得。化合物C由市售获得的苯甲醛类化合物通过取代反应和非必须的重排反应得到。
本发明的另一方面，本发明还提出了一种药物组合物，所述药物组合物至少包含一种本发明的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、外消旋体、前药或代谢物，以及一种或多种药学上可接受的载体。
本发明的另一方面，本发明提出的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、外消旋体、前药或代谢物，或药物组合物用于预防和/或治疗癌症，所述的癌症主要为肺癌、乳腺癌、结肠癌、黑色素瘤。
本发明的化合物具有较强的肿瘤细胞抑制活性，同时表现出了明显的选择性，对正常细胞杀伤作用低，且具有较低的毒性。本发明化合物具有抗肿瘤活性，毒性低，选择性强，合成方法温和，操作简单，便于合成，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中如未注明具体条件的试验方法，通常按照这类反应的常规条件。本发明中所使用的术语仅用于描述而非限制特定实施方案。除上下文中另有规定，本发明中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常理解的相同。本发明中使用的技术意图指在本领域中通常所理解的技术，包括哪些对本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术的替换。
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
以下实施例中记载的化合物的结构通过核磁共振1H-NMR和13C-NMR来确定的。核磁共振的测定仪器使用Agilent DD2 600MH核磁共振波谱仪，测定溶剂为氘代甲醇(CD3OD)、氘代氯仿(CDCl3)、六氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，内标物质为四甲基硅烷(TMS)。
以下实施例中的核磁共振(NMR)数据中得缩写代表的含义如下：
s：单峰(singlet)、d：二重峰(doublet)、t：三重峰(triplet)、q：四重峰(quartet)、dd：双二重峰(double doublet)、qd：四二重峰(quartet doublet)、ddd：双双二重峰(double double doublet)、ddt：双双三重峰(double double triplet)、dddd：双双双二重峰(double double double doublet)、m：多重峰(multiplet)、br：宽峰(broad)、J：耦合常数、Hz:赫兹、δ：化学位移，化学位移(δ)值以百万分之一(ppm)的单位给出。
实施例1化合物22的制备
步骤一：中间体1的合成
称取SM1 25.0g，加入无水乙醇搅拌溶解，滴加浓硫酸37.5g，回流反应，反应结束后降至室温，加入50ml水,分批加入碳酸钾约80g，搅拌1小时，控制pH>8，减压除去乙醇，加入150ml水，混合均匀，再加入乙酸乙酯100ml萃取，收集水相，再加入二氯甲烷200ml萃取，重复一次，合并收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干，得类白色固体4.03克，收率为15.10％。
步骤二：中间体2的合成
称取中间体1 2.01g，加二氯甲烷15ml，搅拌溶解，加三乙胺760.5mg，加入对三氟甲基溴苄1.62g，室温搅拌，反应结束后，加入二氯甲烷，用适量水洗两次次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干，得类白色固体约2.11g，收率：68.20％。
步骤三：中间体3的合成
称取中间体2 2.0g，加入无水乙醇30ml，搅拌溶解，加入水合肼4ml,回流反应，反应结束后，降至室温，过滤，用适量乙醇洗涤，烘干得类白色固体1.51g，收率：75.30％。
步骤四：化合物22的合成
称取中间体3(108.8mg，1.0eq)，3-烯丙基-4-烯丙氧基苯甲醛(87.5mg，1.5eq)，加入适量无水乙醇，回流反应，反应结束后，降至室温，过滤并用无水乙醇洗涤，滤饼烘干得120.5mg固体，收率为80.56％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ13.17(s,1H),8.81(s,1H),8.15(s,1H),8.08(d,J＝13.1Hz,1H),7.70(d,J＝2.2Hz,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,2H),7.56(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.49(d,J＝7.9Hz,2H),6.85(d,J＝8.5Hz,1H),6.81(d,J＝6.8Hz,1H),6.09–5.96(m,2H),5.46–5.26(m,2H),5.12–5.01(m,2H),4.58(dt,J＝5.0,1.6Hz,2H),4.31(q,J＝7.3Hz,2H),3.65(s,2H),3.44(dd,J＝6.7,1.6Hz,2H),3.31(t,J＝4.8Hz,4H),2.68(t,J＝4.8Hz,4H),1.56(t,J＝7.2Hz,3H).
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ175.24(175.23),161.78,158.27,154.32(152.67),148.57,147.08,145.52(145.45),142.24,136.61,133.19,129.85(129.63),129.55,129.36,129.28,128.01,126.78,125.48(125.46,125.43,125.40),125.22(123.42),122.38(122.33),117.36,115.85,113.22(113.07),111.45,111.06,103.86,(103.84),68.91,62.45,52.92,50.16,50.13,49.50,34.64,14.61.
实施例2化合物27的合成
步骤一：中间体1的合成
与实施例1中中间体1的合成步骤相同。
步骤二：中间体2的合成
与实施例1中中间体2的合成步骤相同。
步骤三：中间体3的合成
与实施例1中中间体3的合成步骤相同。
步骤四：化合物27的合成
称取中间体3(108.1mg，1.0eq)，4-羟基苯甲醛(47.1mg，1.5eq)，加入适量无水乙醇，回流反应，反应结束后，自然降至室温，过滤并用无水乙醇淋洗，烘干得到109.1mg固体，收率为83.28％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.13(s,1H),9.91(s,1H),8.88(s,1H),8.27(s,1H),7.91(d,J＝13.3Hz,1H),7.72(d,J＝7.8Hz,2H),7.59(d,J＝8.1Hz,4H),7.14(d,J＝7.2Hz,1H),6.83(d,J＝8.2Hz,2H),4.55(q,J＝7.2Hz,2H),3.67(s,2H),3.30(d,J＝5.6Hz,4H),2.61(t,J＝4.7Hz,4H),1.40(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ173.91,160.63,159.34,153.45(151.81),147.81,147.58,144.44,143.07,136.47,129.40,128.91,125.32,125.05,125.03,121.08,115.59,111.51(111.36),109.78,105.71,61.04,52.21,49.61,48.55,14.33..
本发明人利用类似实施例1和实施例2的合成方法还合成了以下化合物。
表1本发明化合物的结构式和数据分析
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
实施例3体外活性研究
本发明化合物对人非小细胞肺癌细胞(A549)、人乳腺癌细胞(MCF-7)、人黑色素瘤细胞(A375)、人结肠癌细胞(HCT-116)的抑制活性。
1、测试方法：采用MTT法研究化合物抑制癌细胞增殖作用。
2、仪器、试剂见表2和表3。
表2试剂列表
表3仪器列表
3、化合物配制
将化合物溶解在DSMO中，在氮气环境下室温保存备用，将DSMO中的样品用培养液进行逐级稀释至所需浓度。
4、试验方法
具体步骤为人非小细胞肺癌细胞(A549)、人乳腺癌细胞(MCF-7)、人黑色素瘤细胞(A375)、人结肠癌细胞(HCT-116)于含有10％FBS的DMEM培养基中(青、链霉素均为100kU/L)，在5％CO2的37℃恒温培养箱培养，待细胞长至布皿80-90％进行传代，每24小时更换新鲜培养基。
将A549、MCF-7、HCT-116、A375细胞置于37℃，5％CO2培养箱中培养至对数生长期，按照细胞密度为4000cells/孔接种于96孔板中，24h后分为空白对照组(NC)、阳性药组(2μM)、待测化合物组(2μM)，培养48h后，每孔加入MTT溶液20μL(5mg·mL-1)，继续培养4h，小心吸净培养液，每孔加入DMSO溶液150μL，振荡10min使其完全溶解。酶标仪490nm测定各孔吸光度值(OD)，计算细胞抑制率。
在本实施例中测定了本发明化合物对癌细胞的抑制活性，如下表4所示。
表4本发明化合物对癌细胞的抑制活性数据(48h)
/>
备注：“\”抑制率为负值。
由表4的结果可以看出：在针对A549细胞抑制活性的研究中，本发明化合物1、化合物7、化合物17、化合物21和化合物27表现出良好的抑制作用。
在针对MCF-7细胞抑制活性的研究中，本发明化合物1-3、化合物5-14、化合物17-22、化合物27和化合物28均表现出良好的抑制MCF-7细胞活力的作用，尤其化合物18、化合物19、化合物21、化合物22、化合物27和化合物28的效果更为明显，其中化合物27的抗乳腺癌效果最好。
在针对HCT116细胞抑制活性的研究中，本发明化合物1、化合物6、化合物15、化合物17、化合物21、化合物26和化合物27具有明显的抑制活性。
在针对A375细胞抑制活性的研究中，本发明化合物中，化合物1、化合物7、化合物11、化合物13、化合物17、化合物21和化合物27具有明显的抑制活性。
基于以上发明内容的描述，本领域技术人员能够全面地应用本发明，所有相同原理或类似的改动均应视为包括在本发明的范围之内。
Claims (10)
1.式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、外消旋体、前药或代谢物，
其中，
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自：-R8、-O-R8；
R6选自：-R8，且任选被一个或者多个卤素取代；
R7选自：-R8、卤素；
R8选自：-H、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C3-8环烷基、-C3-8环烯基。
2.根据权利要求1所述的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、外消旋体、前药或代谢物，其中，
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自：-R8、-O-R8；
R6选自：被一个或者多个卤素取代的-C1-4烷基，且R6为对位取代；
R7选自：卤素；
R8选自：-H、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C3-6环烷基、-C3-6环烯基。
3.根据权利要求1所述的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、外消旋体、前药或代谢物，其中，
R1、R2、R3、R4和R5中至少一个选自：-R8、-O-R8；所述R8选自：-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C3-8环烷基、-C3-8环烯基；优选自：-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C3-6环烷基、-C3-6环烯基。
4.根据权利要求1所述的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、外消旋体、前药或代谢物，其中，
R6选自：对三氟甲基；
R7选自：-F、-Cl、-Br；更优选自：-F；
R8选自：-H、-C1-6烷基、-C2-6烯基。
5.根据权利要求1所述的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、外消旋体、前药或代谢物，其中，
R1、R3和R5各自独立地选自：-H、-OH、-O-C1-6烷基、-O-C2-6烯基；
R2和R4各自独立地选自：-H、-O-C1-3烷基、-C2-6烯基。
6.根据权利要求1所述的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、外消旋体、前药或代谢物，其中，
R1、R3和R5各自独立地选自：-H、-OH、-O-CH3、-O-CH2CH＝CH2、-O-CH2CH＝C(CH3)2、-O-(CH2)5CH3、-O-(CH2)3CH3；
R2和R4各自独立地选自：-H、-OCH3、-CH2CH＝CH2、-CH2CH＝C(CH3)2。
7.根据权利要求1所述的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、外消旋体、前药或代谢物，其中，
R2选自：-CH2CH＝CH2、-CH2CH＝C(CH3)2。
8.根据权利要求1所述的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、外消旋体、前药或代谢物，其中，所述式Ⅰ化合物选自：
9.一种药物组合物，其中至少包含一种根据权利要求1-8中任一项所述的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、外消旋体、前药或代谢物，以及一种或多种药学上可接受的载体。
10.根据权利要求1-8中任一项所述的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、外消旋体、前药或代谢物，或者权利要求9所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗癌症的药物中的用途；优选地，所述癌症为肺癌、乳腺癌、结肠癌、黑色素瘤。
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| CN202210995609.1A Pending CN117624048A (zh) | 2022-08-18 | 2022-08-18 | 一种抗肿瘤的氮杂环酰肼化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117624048A (zh) |
-
2022
- 2022-08-18 CN CN202210995609.1A patent/CN117624048A/zh active Pending
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