CN116903491A - 咖啡酸酰肼化合物及其用途 - Google Patents

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刘晓谦
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C07C243/26—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C243/30—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C243/32—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings
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Abstract

本发明属于药物化学领域，涉及咖啡酸酰肼化合物及其用途。具体地，本发明提供式Ⅰ的咖啡酸酰肼化合物或其药学上可接受的盐，其表现出较好的抗肿瘤活性。

Description

咖啡酸酰肼化合物及其用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及一种具有抗肿瘤活性的咖啡酸酰肼类化合物，包含其药物组合物，及其用途。
背景技术
癌症是世界范围内发病率及死亡率极高、治疗效果相对较差的一种恶性疾病。根据世界卫生组织研究发现，2020年全球新发癌症病例为1929万例。2020年乳腺癌已成为全球发病率最高的癌症，肺癌居于第二，但肺癌是全球癌症死亡率最高的癌症。其次是结直肠癌，发病人数居于第三，且癌症死亡率仅次于肺癌。在全球范围内，抗肿瘤药已成为用药市场的第一大治疗领域，目前常用的抗肿瘤药包括细胞毒类药物、激素药、分子靶向治疗药、生物反应调节剂、肿瘤分化诱导剂、肿瘤血管生成抑制剂以及辅助治疗肿瘤的药物等。所以抗肿瘤药物的发现及研发一直是全球科学家关注和研究的重点课题，也是亟需解决的人类面临的重大健康和生存问题。
肿瘤细胞中由于细胞内凋亡信号通路的异常，常常使肿瘤细胞能够逃脱内源性因素或外源性药物引发的细胞凋亡，导致肿瘤的发展或耐药。半胱天冬酶-3酶原(Procaspase-3)是细胞内凋亡信号通路中重要的下游执行蛋白，且在多种恶性肿瘤中表达增高。2006年国外学者首次报道PAC-1(procaspase activating compound 1)可以通过激活procaspase-3发挥抗肿瘤作用，对于procaspase-3高表达的肿瘤细胞株和在体移植瘤有生长抑制作用。直接激活procaspase-3能够不受上游凋亡信号通路异常的影响直接杀死肿瘤细胞，进一步开发更加高效高选择性的procaspase-3激活剂作为潜在药物，对肿瘤治疗具有重要意义。
发明内容
本发明基于procaspase-3激活剂角度出发，建立该靶点的激活剂预测模型，从系列天然产物中进行筛选并设计了约1000多个化合物，通过大量的研究，优化筛选合成一系列如式Ⅰ所示的新型结构的小分子化合物，惊奇地发现此类化合物具有很高的抗肿瘤活性，且选择性好、毒性低。这些化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物可用于治疗或/和预防癌症，如肺癌。
由此，本发明提供一种具有式Ⅰ结构的咖啡酸酰肼类化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自：-R6、-O-R6；
R6选自：-H、-C1-8烷基、-C2-8烯基；优选地，R6选自：-C3-6烷基、-C3-6烯基。
所述“烷基”指饱和脂肪族烃基团，可以为直链或支链基团。
所述“烯基”指含有至少一个碳-碳双键的如上定义的烷基，可以为直链或支链基团。
优选地，式Ⅰ中，R1、R2、R3、R4和R5中至少一个选自：-R6、-O-R6；所述R6选自：-C3-6烷基、-C3-6烯基。
优选地，式Ⅰ中，R5为-OH；R4为-C3-8烯基，优选为-C3-6烯基，更优选为-CH2CH＝CH2。
优选地，式Ⅰ中，
R3为-O-C5-8烷基或-O-C5-8烯基，优选为-O-CH2CH＝C(CH3)2或-O-己基；或者，
R3为-OH、-O-C5-8烷基或-O-C5-8烯基；R2为-C1-8烷基、-O-C1-8烷基、-C2-8烯基、-O-C2-8烯基，更优选为-O-C3-8烷基或-O-C3-8烯基；R4为-H。
优选地，式Ⅰ中，
R4为-O-CH3；R3为-O-C3-8烷基或-O-C3-8烯基，优选为-O-CH2CH＝C(CH3)2；或者，
R4为-O-CH3；R3为-OH；R2为-C2-8烯基，优选为-C3-6烯基，更优选为-CH2CH＝CH2或-CH2CH＝C(CH3)2，进一步优选为-CH2CH＝C(CH3)2。
优选地，本发明所述式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐选自以下化合物或其药学上可接受的盐：
更优选地，本发明所述式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐选自以下化合物或其药学上可接受的盐：
进一步优选地，本发明所述式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐选自以下化合物或其药学上可接受的盐：
本发明还提供式I化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：
化合物A与水合肼反应得到化合物B，化合物B与化合物C进行缩合反应得到式Ⅰ化合物。其中，R1、R2、R3、R4、R5的定义与前述相同。
化合物A可以通过市售直接获得。化合物C由市售获得的苯甲醛类化合物通过取代反应和非必须的重排反应得到。
本发明的另一方面，本发明还提出了一种药物组合物，所述药物组合物至少包含一种本发明的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体。
本发明的又一方面，本发明提出式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐或前述药物组合物在制备预防和/或治疗癌症的药物中的用途。优选地，所述的癌症为肺癌或黑色素瘤。
本发明式I化合物具有较强的肿瘤细胞抑制活性，同时表现出明显的选择性，对正常细胞杀伤作用低，且具有较低的毒性。本发明化合物具有抗肿瘤活性，毒性低，选择性强，合成方法温和，操作简单，便于合成，适合工业化生产。
附图说明
图1为本发明化合物对A549细胞抑制率。
图2为本发明化合物对A375细胞抑制率。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中如未注明具体条件的试验方法，通常按照这类反应的常规条件。本发明中所使用的术语仅用于描述而非限制特定实施方案。除上下文中另有规定，本发明中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常理解的相同。
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
以下实施例中记载的化合物的结构通过核磁共振1H-NMR和13C-NMR来确定的。核磁共振的测定仪器使用Agilent DD2 600MH核磁共振波谱仪，测定溶剂为氘代甲醇(CD3OD)、氘代氯仿(CDCl3)、六氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，内标物质为四甲基硅烷(TMS)。
以下实施例中的核磁共振(NMR)数据中得缩写代表的含义如下：
s：单峰(singlet)、d：二重峰(doublet)、t：三重峰(triplet)、q：四重峰(quartet)、dd：双二重峰(double doublet)、qd：四二重峰(quartet doublet)、ddd：双双二重峰(double double doublet)、ddt：双双三重峰(double double triplet)、dddd：双双双二重峰(double double double doublet)、m：多重峰(multiplet)、br：宽峰(broad)、J：耦合常数、Hz:赫兹、δ：化学位移，化学位移(δ)值以百万分之一(ppm)的单位给出。
实施例1：化合物5的制备
步骤一：化合物5-1的合成
称取咖啡酸(SM-1)8.29g(46.02mmol，1.0eq)于反应瓶中，用90ml乙腈搅拌溶解，加入EDCI 11.74g(61.25mmol，1.3eq)，加入HOBt 12.30g(91.02mmol，1.98eq)。在室温下搅拌30min，后加入85％水合肼10ml(174.89mmol，3.8eq)，5℃反应6h，TLC监控反应进程，原料消失，反应液降温至-20℃过夜，分层后倒出上层，加入90ml水，搅拌溶解，静置析出固体，过滤并烘干得白色固体4.83g，收率54.10％，纯度95.04％。
步骤二：化合物5的合成
称取化合物5-1 124.16mg(0.64mmol，1.0eq)于反应瓶中，加入2.5ml无水乙醇，搅拌溶解，加入2-羟基-3-烯丙基苯甲醛(SM-2)107.65mg(0.66mmol，1.0eq)，升温至50℃反应4h，TLC监控反应进程，原料消失即终止反应。反应液静置降温，析出晶体并过滤，50℃烘箱烘干2h，得黄色固体105.42mg，收率48.73％，纯度96.39％。
1H NMR(600MHz,MeOD)δ8.30(s,1H),7.64(d,J＝15.6Hz,1H),7.20(d,J＝7.6Hz,2H),7.09(d,J＝2.0Hz,1H),6.99(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),6.89(t,J＝7.5Hz,1H),6.82(d,J＝8.1Hz,1H),6.45(d,J＝15.6Hz,1H),6.10–5.97(m,1H),5.17–5.02(m,2H),3.45(d,J＝6.7Hz,2H)。
13C NMR(150MHz,MeOD)δ165.49,157.66,151.84,149.85,147.29,145.15,138.32,133.59,130.87,129.56,128.49,123.08,120.70,119.18,116.96,116.23,116.01,115.62,35.20。
实施例2：化合物23的制备
步骤一：化合物23-1的合成
与化合物5-1的合成步骤相同。
步骤二：化合物23的合成
称取化合物23-1 204.95mg(1.08mmol，1.0e q)于反应瓶中，加入2.5ml无水乙醇，搅拌溶解，加入3-异戊烯基-4-羟基苯甲醛(SM-2)211.09mg(1.11mmol，1.0eq)，升温至50℃反应4h，TLC监控反应进程，原料消失即反应结束。减压浓缩，采用层析柱进行纯化，烘干后得147.93mg黄色固体，收率37.47％，纯度96.86％。
1H NMR(600MHz,MeOD)δ8.04(s,1H),7.61(d,J＝16.0Hz,1H),7.53(d,J＝2.0Hz,1H),7.50(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.08(d,J＝1.9Hz,1H),6.98(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),6.81(d,J＝8.1Hz,2H),6.44(dd,J＝15.6,1.4Hz,1H),5.37–5.34(m,1H),1.79(d,J＝16.4Hz,2H),1.76(s,3H),1.75(s,3H)。
13C NMR(150MHz,MeOD)δ165.77,159.16,150.31,149.34,146.96,144.13,133.33,130.59,130.13,128.24,126.90,123.77,122.61,116.65,116.14,115.29,58.47,29.38,26.12,18.50,18.01。
本发明人利用类似实施例1和实施例2的合成方法合成了以下化合物。
表1本发明化合物的结构式和数据分析
实施例3：体外活性效果
本发明化合物对人非小细胞肺癌(A549)和黑色素瘤(A375)的抑制活性进行探索研究。
(1)测试方法：采用CCK-8法研究化合物抑制癌细胞增殖作用。
(2)仪器、试剂：见表2和表3。
表2试剂列表
表3仪器列表
(3)化合物配制
将化合物溶解在DSMO或无水乙醇中，在-20℃下保存备用，将DSMO或无水乙醇中的样品用培养液进行逐级稀释至所需浓度。
(4)试验方法
具体步骤为：人非小细胞肺癌细胞(A549)和人恶性黑色素瘤细胞(A375)于含有10％ PBS的DMEM培养基中(青、链霉素均为100kU/L)，在5％ CO2的37℃恒温培养箱培养，待细胞长至布皿80-90％进行传代，每24小时更换新鲜培养基。
将A549细胞和A375细胞置于37℃，5％ CO2培养箱中培养至对数生长期，按照细胞密度为5000cells/孔接种于96孔板中，24h后分为空白对照组(NC)、阳性药组(10、30、50μM)、待测化合物组(10、30、50μM)，培养24h后，每孔加入10μL CCK-8溶液，将96孔板放回37℃，5％CO2培养箱内继续培养2h，酶标仪450nm测定各孔吸光度值(OD)，计算细胞抑制率。
抑制率＝[(Ac-As)/(Ac-Ab)]×100％
As:实验孔吸光度(含细胞、培养基、CCK-8溶液和化合物溶液)；
Ac:对照孔吸光度(含细胞、培养基、CCK-8溶液，不含化合物溶液)；
Ab:空白孔吸光度(含培养基、CCK-8溶液，不含细胞、化合物)。
针对细胞抑制作用强的化合物进行IC50值检测。将A549细胞和A375细胞置于37℃，5％CO2培养箱中培养至对数生长期，按照细胞密度为5×104个/mL，每孔100μL接种于96孔板中，24h后分为空白对照组(NC)、各待测化合物组(0.1、1、5、10、30、80μM)继续培养24h后，经酶标仪450nm测定各孔吸光度值(OD)，计算各有效化合物的IC50值。
在本实施例中测定了本发明化合物对癌细胞的半数抑制活性，如下表4-5和图1-2所示。图1为本发明化合物对A549细胞抑制率。图2为本发明化合物对A375细胞抑制率。
表4本发明化合物对A549细胞的抑制活性数据
注：“-”表示未测定。
表5本发明化合物对A375细胞的抑制活性数据
注：“-”表示未测定。
由表4-5和图1-2的结果可以看出：本发明化合物对A549细胞抑制活性显著的化合物为1-3、5-7、9-10、12-13、16-18、21-29。其中化合物16、23、29、22、18效果较好，IC50值分别为5.63μM、5.68μM、6.96μM、7.20μM和7.49μM。效果更好的为化合物16，其IC50值为5.63μM。
在对A375细胞抑制活性中具有明显抑制活性的化合物为1、5-7、10、13、16-18、20、25、27-29。其中化合物5、10、20、28抑制效果较好，IC50值分别为6.74μM、8.00μM、7.20μM、8.15μM，均小于PAC-1的IC50(9.87μM))。效果更好的为化合物5，其IC50值为6.74μM。
本发明中使用的技术意图指在本领域中通常所理解的技术，包括哪些对本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术的替换。

Claims (10)

1.式I化合物或其药学上可接受的盐，
其中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自：-R6、-O-R6；R6选自：-H、-C1-8烷基、-C2-8烯基；优选地，R6选自：-C3-6烷基、-C3-6烯基。
2.根据权利要求1所述的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R1、R2、R3、R4和R5中至少一个选自：-R6、-O-R6；所述R6选自：-C3-6烷基、-C3-6烯基。
3.根据权利要求1所述的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R5为-OH；R4为-C3-8烯基，优选为-C3-6烯基，更优选为-CH2CH＝CH2。
4.根据权利要求1所述的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R3为-O-C5-8烷基或-O-C5-8烯基，优选为-O-CH2CH＝C(CH3)2或-O-己基；或者，
R3为-OH、-O-C5-8烷基或-O-C5-8烯基；R2为-C1-8烷基、-O-C1-8烷基、-C2-8烯基、-O-C2-8烯基，优选为-O-C3-8烷基或-O-C3-8烯基；R4为-H。
5.根据权利要求1所述的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R4为-O-CH3；R3为-O-C3-8烷基或-O-C3-8烯基，优选为-O-CH2CH＝C(CH3)2；或者，
R4为-O-CH3；R3为-OH；R2为-C2-8烯基，优选为-C3-6烯基，更优选为-CH2CH＝CH2或-CH2CH＝C(CH3)2，进一步优选为-CH2CH＝C(CH3)2。
6.根据权利要求1所述的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐选自以下化合物或其药学上可接受的盐：
7.根据权利要求1所述的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐选自以下化合物或其药学上可接受的盐：
优选地，所述式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐选自以下化合物或其药学上可接受的盐：
8.一种药物组合物，其至少包含一种权利要求1-7中任一项所述的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体。
9.权利要求1-7中任一项所述的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，或者权利要求8所述的药物组合物在制备预防和/或治疗癌症的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其中，所述癌症为肺癌或黑色素瘤。
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