CN117304206A - 氮杂环酰肼化合物及其用途 - Google Patents
氮杂环酰肼化合物及其用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117304206A CN117304206A CN202210717871.XA CN202210717871A CN117304206A CN 117304206 A CN117304206 A CN 117304206A CN 202210717871 A CN202210717871 A CN 202210717871A CN 117304206 A CN117304206 A CN 117304206A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- formula
- pharmaceutically acceptable
- independently selected
- polymorph
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 83
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 17
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 17
- -1 racemates Substances 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 17
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 55
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 12
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 10
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 5
- PUAQLLVFLMYYJJ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropiophenone Chemical compound CC(N)C(=O)C1=CC=CC=C1 PUAQLLVFLMYYJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 34
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 14
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 11
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 10
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 10
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 7
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical group O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 4
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 3
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 3
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical group [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 206010056342 Pulmonary mass Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N (R)-N-[(4S)-8-[6-amino-5-[(3,3-difluoro-2-oxo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)sulfanyl]pyrazin-2-yl]-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-yl]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@@](=O)N[C@@H]1COCC11CCN(CC1)c1cnc(Sc2ccnc3NC(=O)C(F)(F)c23)c(N)n1 UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZMWJUPSQXIVDN-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methylbut-1-ene Chemical compound CC(=C)CCBr IZMWJUPSQXIVDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 6-oxabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one Chemical compound C1C2C(=O)OC1C=CC2 TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009702 cancer cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005138 cryopreservation Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 150000002611 lead compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000006462 rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical group C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/06—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于药物化学领域,涉及氮杂环酰肼化合物及其用途。具体地,本发明提供式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、外消旋体、前药或代谢物,其表现出较好的抗肿瘤活性。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域,涉及一种具有抗肿瘤活性的氮杂环酰肼类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、外消旋体、前药或代谢物,包含其的药物组合物,及其用途。
背景技术
癌症是世界范围内发病率及死亡率极高、治疗效果相对较差的一种恶性疾病。在全球范围内,抗肿瘤药已成为用药市场的第一大治疗领域,目前常用的抗肿瘤药包括细胞毒类药物、激素药、分子靶向治疗药、生物反应调节剂、肿瘤分化诱导剂、肿瘤血管生成抑制剂以及辅助治疗肿瘤的药物等。
根据世界卫生组织研究发现2020年全球新发癌症病例为1929万例,其中中国新发癌症病例为4573万人,占全球23.7%,居于首位,是新发癌症人数位居第二的美国的2倍左右。2020年乳腺癌已成为全球发病率最高的癌症,肺癌居于第二,但肺癌是全球癌症死亡率最高的癌症。其次是结直肠癌,发病人数居于第三,且癌症死亡率仅次于肺癌。所以抗肿瘤药物的发现及研发一直是全球科学家关注和研究的重点课题,也是亟需解决的人类面临的重大健康和生存问题。
目前,抗肿瘤药具有毒性高、选择性低的特点。因此发现并开发具有更高活性、更好选择性、更低毒性的新型化合物具有重要意义。
发明内容
本发明基于“癌症是体内疮疡”、“治癌先去疮”的科学假设,从系列抗炎药物或先导化合物结构出发,设计并合成了约30000个化合物,通过大量的研究,优化筛选合成一系列如式Ⅰ所示的新型结构的小分子化合物,惊奇地发现它们均具有很高的抗肿瘤活性,且选择性好、毒性低。这些化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、外消旋体、前药或代谢物,及其药物组合物可用于治疗或/和预防癌症,如肺癌,乳腺癌,结肠癌和黑色素瘤。
本发明提供了一种具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、外消旋体、前药或代谢物:
其中,
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自:-H、-R10、-O-R11;
R6选自:-H、-R10;
R7选自:-H、-R10、卤素;
R8和R9各自独立地选自:N、O、S;
R10和R11各自独立地选自:-H、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C3-8环烷基、-C3-8环烯基;所述-C3-8环烷基任选地被一个或多个-OH或卤素取代;优选地,R10和R11各自独立地选自: -H、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C3-6环烷基、-C3-6环烯基;
且,当R1为-OH时,R2、R3、R4和R5不同时为-H;或者,当R3为-OH时,R1、R2、 R4和R5不同时为-H。
所述“烷基”指饱和脂肪族烃基团,可以为直链或支链基团;
所述“烯基”指含有至少一个碳-碳双键的如上定义的烷基,可以为直链或支链基团;
所述“环烷基”指饱和的单环或多环环状烃取代基;
所述“环烯基”指部分不饱和的单环或多环环状烃取代基;
所述“卤素”指氟、氯、溴或碘。
优选地,式Ⅰ中,R1、R2、R3、R4和R5中至少一个选自:-R10、-O-R11;所述R10和R11各自独立地选自:-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C3-8环烷基、-C3-8环烯基。
优选地,式Ⅰ中,R6选自:-C1-6烷基;更优选自:-C1-3烷基;进一步优选自:-CH3。
优选地,式Ⅰ中,R7选自:卤素;更优选自:-F、-Cl、-Br;进一步优选自:-F。
优选地,式Ⅰ中,R8和R9各自独立地选自:N和O;更优选地,R8选自:N,R9选自: O。
优选地,式Ⅰ中,R1、R3和R5各自独立地选自:-H、-OH、-O-C1-6烷基、-O-C2-6烯基。
优选地,式Ⅰ中,R2和R4各自独立地选自:-H、-O-C1-3烷基、-C2-6烯基。
优选地,式Ⅰ中,R1、R3和R5各自独立地选自:-H、-OH、-O-CH3、-O-CH2CH=CH2、 -O-CH2CH=C(CH3)2、-O-(CH2)5CH3、-O-(CH2)3CH3。
优选地,式Ⅰ中,R2和R4各自独立地选自:-H、-OCH3、-CH2CH=CH2、-CH2CH=C(CH3)2。
优选地,式Ⅰ中,R2选自:-CH2CH=CH2、-CH2CH=C(CH3)2。
在某些具体实施方式中,本发明所述式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、外消旋体、前药或代谢物,选自:
本发明还提供式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、外消旋体、前药或代谢物的制备方法,包括以下步骤:
化合物A与水合肼反应得到化合物B,化合物B与化合物C进行缩合反应得到式Ⅰ化合物。其中,R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9的定义与前述相同。
化合物A可以通过市售直接获得。化合物C由市售获得的苯甲醛类化合物通过取代反应和非必须的重排反应得到。
本发明的另一方面,本发明还提出了一种药物组合物,所述药物组合物至少包含一种本发明的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、外消旋体、前药或代谢物,以及一种或多种药学上可接受的载体。
本发明的另一方面,本发明提出的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、外消旋体、前药或代谢物,或药物组合物用于预防和/或治疗癌症,所述的癌症主要为肺癌、乳腺癌、结肠癌、黑色素瘤。
本发明的化合物具有较强的肿瘤细胞抑制活性,同时表现出了明显的选择性,对正常细胞杀伤作用低,且具有较低的毒性。本发明化合物具有抗肿瘤活性,毒性低,选择性强,合成方法温和,操作简单,便于合成,适合工业化生产。
附图说明
图1为不同给药组对裸鼠移植瘤生长曲线(注:与对照组比较,**P<0.01,***P<0.001)。
图2为不同给药组对裸鼠肿瘤重量的影响(注:与对照组比较,***P<0.001)。
图3为不同给药组对裸鼠肺部转移结节的影响(注:与对照组比较,**P<0.01,***P <0.001)。
具体实施方式
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中如未注明具体条件的试验方法,通常按照这类反应的常规条件。本发明中所使用的术语仅用于描述而非限制特定实施方案。除上下文中另有规定,本发明中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常理解的相同。本发明中使用的技术意图指在本领域中通常所理解的技术,包括哪些对本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术的替换。
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
以下实施例中记载的化合物的结构通过核磁共振1H-NMR和13C-NMR来确定的。核磁共振的测定仪器使用Agilent DD2 600MH核磁共振波谱仪,测定溶剂为氘代甲醇(CD3OD)、氘代氯仿(CDCl3)、六氘代二甲基亚砜(DMSO-d6),内标物质为四甲基硅烷(TMS)。
以下实施例中的核磁共振(NMR)数据中得缩写代表的含义如下:
s:单峰(singlet)、d:二重峰(doublet)、t:三重峰(triplet)、q:四重峰(quartet)、 dd:双二重峰(double doublet)、qd:四二重峰(quartet doublet)、ddd:双双二重峰(double double doublet)、ddt:双双三重峰(double double triplet)、dddd:双双双二重峰(double double double doublet)、m:多重峰(multiplet)、br:宽峰(broad)、J:耦合常数、Hz:赫兹、δ:化学位移,化学位移(δ)值以百万分之一(ppm)的单位给出。
实施例1化合物10的制备
步骤一:化合物10-1的合成
称取SM-1(10.00g),加入50mL水搅拌,加入60mL水合肼(85%),回流反应18h,薄层监控反应进程,原料消失后将样品直接低温放置24h,固体析出后过滤,用水洗涤,将滤饼减压干燥1h,得黄色粉末状固体(化合物10-1)9.25g,收率77.95%。
步骤二:化合物10-2的合成
称取SM-2(15.50g),加入150mL乙腈搅拌,加入碳酸钾(34.10g)、烯丙基溴(22.40g),在55℃条件下反应3h,薄层监控反应进程;反应结束后过滤并用乙腈淋洗3次,每次10mL,滤液减压浓缩得油状物(化合物10-2)20.22g,收率98.22%。
步骤三:化合物10-3的合成
称取化合物10-2(20.30g),在氩气保护下,200℃条件下反应7h,薄层监控反应进程原料消失即终止反应;称重得黑色粘稠油状物18.56g,柱层析分离得到11.60g黄色油状物化合物10-3,收率57.14%。
步骤四:化合物10的合成
称取化合物10-1(100mg),加入5mL无水乙醇搅拌加热溶解,加入化合物10-3(64.46 mg),回流反应约7.0h,薄层监控反应进程,反应结束后柱层析分离得到79.2mg淡黄色固体即化合物10,收率57.22%。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ13.15(s,1H),8.73(s,1H),8.05(s,1H),7.67(d,J=12.2Hz, 1H),7.51-7.48(m,2H),7.00(d,J=8.2Hz,1H),6.05-5.97(m,1H),5.11-5.04(m,2H),4.57-4.53 (m,1H),4.39–4.33(m,2H),3.40-3.37(m,2H),3.36-3.31(m,4H),2.57(br.s,4H),2.37(s,3H), 1.56(d,J=6.8Hz,3H).
13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ173.95,(173.93),160.56,157.07,156.05,(154.42),148.01,145.11,140.17,(140.13),136.69,131.12,(131.02),128.28,127.38,126.61,125.27, 124.23,121.40,(121.34),115.59,115.04,109.38,103.42,(103.27),68.04,55.25,54.15,50.07, (50.04),45.99,33.62,17.84.
实施例2化合物25的制备
步骤一:化合物25-1的合成
与化合物10-1的合成步骤相同。
步骤二:化合物25-2的合成
称取氢氧化钠(3.28g)溶于80mL水中,降温至0-5℃,加入SM-2(10.00g),搅拌30min,分批加入异戊烯基溴(16.10g),30min内滴加完毕,0-10℃下搅拌反应4h,薄层监控反应进程,原料消失为反应终点,加入二氯甲烷40mL萃取,保留有机相,用无水硫酸镁干燥,过滤后减压浓缩,得15.20g油状物。柱层析分离纯化(洗脱剂:PE:EA=12:1)得2.40g化合物25-2,收率:15.41%。
步骤三:化合物25的合成
称取化合物25-1(110.1mg,1.0eq),化合物25-2(85.4mg),加入5mL乙醇搅拌溶解,回流反应7h,薄层监控反应进展,原料消失即终止反应,自然降至室温,过滤,滤饼用无水乙醇淋洗2-3次,每次1-2mL,干燥得到75.9mg淡黄色固体,收率为47.25%。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ13.14(s,1H),8.74(s,1H),8.12(s,1H),7.72(d,J=12.3Hz, 1H),7.54(s,1H),7.53(s,1H),6.95(d,J=8.7Hz,1H),5.38–5.31(m,1H),4.49(d,J=7.1Hz, 1H),4.44–4.30(m,2H),3.38(d,J=7.5Hz,4H),3.36–3.29(m,2H),2.56(br.s,4H),2.37(s, 3H),1.76(s,6H),1.59(d,J=6.8Hz,3H).
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ175.31(175.29),161.86,157.18,156.94(155.30),149.17, 144.46,139.69,(139.64),134.50,132.40(132.31),129.81,127.83,127.70,126.51,124.47, 122.29(122.23),121.96,116.34,110.60,105.53(105.37),68.37,55.88,55.27,50.73(50.70), 46.53,29.48,25.93,18.50,18.06.
本发明人利用类似实施例1和实施例2的合成方法还合成了以下化合物。
表1 本发明化合物的结构式和数据分析
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
实施例3体外活性研究
本发明化合物对人非小细胞肺癌细胞(A549)、人乳腺癌细胞(MCF-7)、人黑色素瘤细胞(A375)、人结肠癌细胞(HCT-116)的抑制活性。
1、测试方法:采用MTT法研究化合物抑制癌细胞增殖作用。
2、仪器、试剂见表2和表3。
表2试剂列表
/>
表3 仪器列表
3、化合物配制
将化合物溶解在DSMO中,在氮气环境下室温保存备用,将DSMO中的样品用培养液进行逐级稀释至所需浓度。
4、试验方法
具体步骤为人非小细胞肺癌细胞(A549)、人乳腺癌细胞(MCF-7)、人黑色素瘤细胞(A375)、人结肠癌细胞(HCT-116)于含有10%FBS的DMEM培养基中(青、链霉素均为100kU/L),在5%CO2的37℃恒温培养箱培养,待细胞长至布皿80-90%进行传代,每 24小时更换新鲜培养基。
将A549、MCF-7、A375和HCT-116细胞置于37℃,5%CO2培养箱中培养至对数生长期,按照细胞密度为4000cells/孔接种于96孔板中,24h后分为空白对照组(NC)、阳性药组(1μM)、待测化合物组(5μM),培养24h后,每孔加入MTT溶液20μL(5mg·mL-1),继续培养4h,小心吸净培养液,每孔加入DMSO溶液150μL,振荡10min使其完全溶解。酶标仪490nm测定各孔吸光度值(OD),计算细胞活力。
针对细胞抑制作用强的化合物进行基于实时无标记动态细胞分析技术(RTCA)检测其IC50值。将A549细胞、HCT-116细胞置于37℃,5%CO2培养箱中培养至对数生长期,按照细胞密度为2×104个/mL,每孔200μL接种于96孔板中,24h后分为正常组(NC)、各待测化合物组(0.01、0.1、1、10、50、100μM)继续培养48h。计算各有效化合物的IC50值(xCELLigencesystem)。
实验数据以均值±标准差表示,应用SPSS 20.0进行统计学分析。组间比较采用单因素方差分析(One-Way ANOVA)。P<0.05表示具有显著性差异,P<0.01表示具有极显著性差异。
在本实施例中测定了本发明化合物对癌细胞的抑制活性和半数抑制活性,如下表4所示。
表4 本发明化合物对癌细胞的抑制活性数据
/>
备注:与NC比,*P<0.05,**P<0.01。
由表4的结果可以看出:在针对A549细胞活力研究中,本发明化合物具有抑制癌细胞的作用。其中化合物4、10、11、12、14、17、22和24均表现出良好的抑制细胞活力的作用,均优于阳性对照药,尤其是化合物3、4、10、14、17和24的效果更为明显,其中化合物4、10、14的抗肺癌肿瘤效果最好。
在针对MCF-7细胞活力的研究中,本发明化合物具有抑制癌细胞的作用。其中化合物 4、6、7、9、化合物11~25均表现出良好的抑制MCF-7细胞活力的作用,均优于阳性对照药,尤其化合物4、7、11、12、14、16、17、18、22、24和25的效果更为明显,其中化合物4、7和14的抗乳腺癌肿瘤效果最好。
在针对A375细胞活力的研究中,本发明化合物具有抑制癌细胞的作用。其中化合物4、 6、7、10、11、12、14-20、22、24和25均表现出良好的抑制A375细胞活力的作用,均优于阳性对照药,尤其化合物4、6、10、11、12、14-17和24的效果更为明显,其中化合物4、10和14的抗乳腺癌肿瘤效果最好。
在针对HCT-116细胞活力的研究中,本发明化合物具有抑制癌细胞的作用。其中化合物4、7、10、11、12、14、16、17、19、22、24均表现出良好的抑制HCT-116细胞活力的作用,尤其化合物4、7、11、12、14、16、17、22、24的效果更为明显,其中化合物4、 12和14的抗乳腺癌肿瘤效果最好。
实施例4体内活性研究
本发明化合物对人肺癌的体内抗肿瘤活性进行研究。
1、实验材料:SPF级BALB/c雄性裸鼠18只,6周龄,体质量(20±2)g(北京维通利华实验动物技术有限公司)。A549细胞株(武汉普诺赛生命科技有限公司),实验室冻存传至第四代。主要试剂和主要仪器见表5和表6。
表5 主要试剂
表6 主要仪器
2、实验方法
(1)细胞培养
A549细胞培养于含10%胎牛血清、1%青链霉素、1%非必需氨基酸、DMEM培养基中,置于37℃,5%CO2恒温培养箱中,饱和湿度培养,隔天传代。
(2)小鼠移植瘤模型
分组与造模:
①适应性喂养7天后,按照体重随机分为对照组、化合物4组、化合物14组,每组6只,分别建立A549肺癌移植瘤模型。
②接种细胞:收集对数生长期A549肺癌细胞,PBS重悬,调整细胞浓度为1×107个/mL,皮下注射于小鼠右后背部,每只鼠注射0.1mL/只(1×106个细胞),接种约7天后小鼠右后背部可看到绿豆大小肿瘤提示造模成功。
给药方法:
造模成功后开始给化合物,两组化合物均按20μg/g剂量腹腔注射小鼠体内,对照组小鼠按相同规格给予生理盐水,每天一次,连续四周。
①测量:肿瘤长出开始给药时对小鼠肿瘤生长情况进行观察监测,分别用游标卡尺测量肿瘤长(a)、宽(b)最大垂直直径。两天测量一次,并记录。
②肿瘤体积计算公式为:
计算肿瘤体积:肿瘤体积(mm3)=1/2ab2,监测肿瘤生长情况并绘制生长曲线,待对照组肿瘤体积达到1500mm3前,CO2安乐处死小鼠。
③抑瘤率:给药结束后完整剥离肿瘤,称重,计算各组抑瘤率,抑瘤率=(1-用药组平均瘤重/对照组平均瘤重)×100%。
④肺肿瘤转移结节:显微镜下计数整张玻片肺肿瘤转移结节数。
(3)统计学分析
实验数据采用Graphpad Prism 8.0软件进行统计分析,实验结果以均数±标准误表示,采用单因素方差(One-Way ANOVA)分析进行组间差异比较,两组间比较采用t检验,以P﹤0.05为差异具有统计学意义。
3、实验结果
3.1不同药物对裸鼠移植瘤生长情况的影响
通过计算各组裸鼠的肿瘤生长情况,结果显示,与对照组相比,从第二周到第四周化合物4和化合物14组肿瘤体积显著减小(P<0.05,P<0.001),能抑制肿瘤生长曲线,且化合物14对肿瘤抑制作用较强,见图1、表7。
表7 不同给药组对肿瘤体积的影响(mm3,n=6)
注:与对照组比较,**P<0.01,***P<0.001。
3.2不同给药组对裸鼠肿瘤重量及抑瘤率
通过计算各组肿瘤重量和抑瘤率,结果显示,与对照组相比,化合物4和14均可显著抑制肿瘤重量(P<0.001),且化合物4和14的抑瘤率均高于50%,其中化合物14的抑瘤率为83.84%,效果较优,结果见图2、表8。
表8 不同给药组对肿瘤重量及抑瘤率的影响(n=6)
注:与对照组比较,***P<0.001。
3.3不同给药组对裸鼠肺部转移结节的影响
通过计算各组裸鼠肺部肿瘤的个数,结果显示,化合物4对肺部结节转移的抑制率为 50.67%(P<0.01),化合物14对肺部结节转移的抑制率为74.67%(P<0.001),结果见图3、表9。
表9 不同给药组对裸鼠肺部转移结节的影响(n=6)
注:与对照组比较,**P<0.01,***P<0.001。
基于以上发明内容的描述,本领域技术人员能够全面地应用本发明,所有相同原理或类似的改动均应视为包括在本发明的范围之内。
Claims (10)
1.式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、外消旋体、前药或代谢物,
其中,
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自:-H、-R10、-O-R11;
R6选自:-H、-R10;
R7选自:-H、-R10、卤素;
R8和R9各自独立地选自:N、O、S;
R10和R11各自独立地选自:-H、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C3-8环烷基、-C3-8环烯基;所述-C3-8环烷基任选地被一个或多个-OH或卤素取代;优选地,R10和R11各自独立地选自:-H、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C3-6环烷基、-C3-6环烯基;
且,当R1为-OH时,R2、R3、R4和R5不同时为-H;或者,当R3为-OH时,R1、R2、R4和R5不同时为-H。
2.根据权利要求1所述的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、外消旋体、前药或代谢物,其中,
R1、R2、R3、R4和R5中至少一个选自:-R10、-O-R11;所述R10和R11各自独立地选自:-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C3-8环烷基、-C3-8环烯基。
3.根据权利要求1所述的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、外消旋体、前药或代谢物,其中,
R6选自:-C1-6烷基;优选自:-C1-3烷基;更优选自:-CH3;
R7选自:卤素;优选自:-F、-Cl、-Br;更优选自:-F;
R8和R9各自独立地选自:N和O;优选地,R8选自:N,R9选自:O。
4.根据权利要求1所述的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、外消旋体、前药或代谢物,其中,
R1、R3和R5各自独立地选自:-H、-OH、-O-C1-6烷基、-O-C2-6烯基;
R2和R4各自独立地选自:-H、-O-C1-3烷基、-C2-6烯基。
5.根据权利要求1所述的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、外消旋体、前药或代谢物,其中,
R1、R3和R5各自独立地选自:-H、-OH、-O-CH3、-O-CH2CH=CH2、-O-CH2CH=C(CH3)2、-O-(CH2)5CH3、-O-(CH2)3CH3;
R2和R4各自独立地选自:-H、-OCH3、-CH2CH=CH2、-CH2CH=C(CH3)2。
6.根据权利要求1所述的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、外消旋体、前药或代谢物,其中,
R2选自:-CH2CH=CH2、-CH2CH=C(CH3)2。
7.根据权利要求1所述的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、外消旋体、前药或代谢物,其中,所述式Ⅰ化合物选自:
8.一种药物组合物,其中至少包含一种根据权利要求1-7中任一项所述的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、外消旋体、前药或代谢物,以及一种或多种药学上可接受的载体。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、外消旋体、前药或代谢物,或者权利要求8所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗癌症的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途,其中,所述癌症为肺癌、乳腺癌、结肠癌、黑色素瘤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202210717871.XA CN117304206A (zh) | 2022-06-21 | 2022-06-21 | 氮杂环酰肼化合物及其用途 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202210717871.XA CN117304206A (zh) | 2022-06-21 | 2022-06-21 | 氮杂环酰肼化合物及其用途 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN117304206A true CN117304206A (zh) | 2023-12-29 |
Family
ID=89259147
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202210717871.XA Pending CN117304206A (zh) | 2022-06-21 | 2022-06-21 | 氮杂环酰肼化合物及其用途 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN117304206A (zh) |
-
2022
- 2022-06-21 CN CN202210717871.XA patent/CN117304206A/zh active Pending
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN109134586B (zh) | 雷公藤红素衍生物及其应用 | |
CN112851663B (zh) | 一种并杂环化合物及其用途 | |
US20190322638A1 (en) | Dipyridyl alkaloid, preparation method therefor and use thereof | |
JP5620046B2 (ja) | テモゾロマイドエステルよりなる医薬組成物 | |
CN111848607A (zh) | 一种新型bcl-2/bcl-xl抑制剂、药物组合物及用途 | |
CN117304206A (zh) | 氮杂环酰肼化合物及其用途 | |
JPWO2008093853A1 (ja) | マクロライド系化合物の固体およびその製造法並びにその医薬組成物 | |
CN108822124B (zh) | 一种单端孢霉烯族化合物及其制备方法和应用 | |
CN112920149B (zh) | 一种手性二氢吡喃环衍生物及其制备方法和应用 | |
CN115677828A (zh) | 一种抗肿瘤的间二氯苯酚衍生物及其制备方法 | |
CN117624048A (zh) | 一种抗肿瘤的氮杂环酰肼化合物 | |
CN117624047A (zh) | 一种抗肿瘤化合物 | |
JPH0453877B2 (zh) | ||
CN116903491A (zh) | 咖啡酸酰肼化合物及其用途 | |
CN113004268B (zh) | 一种抑制肿瘤细胞生长的噻唑化合物及其用途 | |
CN117986155A (zh) | 阿魏酸酰肼化合物及其用途 | |
CN109251179B (zh) | 1,2,4-三嗪类胃癌细胞生长抑制剂及其制备方法和应用 | |
CN111018780B (zh) | 一种n-羰基-9,10-二氢吖啶类化合物及其应用 | |
CN115010642B (zh) | β-榄香烯酰亚胺类衍生物及其应用 | |
CN112194703B (zh) | 一种强心苷类化合物及其合成方法与应用 | |
CN116178332B (zh) | 具有抗乳腺癌活性的n-取代苯并香豆素类化合物及其制备方法和应用 | |
CN112979638B (zh) | 一种噻唑化合物及其用途 | |
CN109020888B (zh) | 一种含吡唑啉结构的微管聚合抑制剂及其应用 | |
CN107382941B (zh) | 黄酮衍生物及其制备方法和应用 | |
CN104861026A (zh) | 含呋喃骨架的二氢吡唑氧肟酸c21甾体皂苷苷元衍生物、其制备方法及应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |