CN117618584A - 一种高负载复合微纳颗粒及其制备方法和应用 - Google Patents

一种高负载复合微纳颗粒及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种高负载复合微纳颗粒及其制备方法和应用，所述高负载复合微纳颗粒是由碳酸酯与内酯开环聚合形成双键可修饰聚合物，然后分别经过两性离子材料和多肽化合物修饰，形成两性离子修饰聚合物和多肽化合物修饰聚合物，之后将胰岛素纳米颗粒包埋入两性离子修饰聚合物和多肽化合物修饰聚合物的混合材料中，然后进行紫外光交联，得到载胰岛素纳米粒子，最后将载胰岛素纳米粒子包裹入聚合化的胆汁酸中，形成所述的高负载复合微纳颗粒。该递药系统能够实现完整跨胞并通过多肽化合物的修饰实现肝靶向。交联结构和聚合化的胆汁酸为递药系统提供了强大的抗胃酸能力和良好的稳定性，实现了长效降糖。

Description

一种高负载复合微纳颗粒及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于高分子材料学和药物制剂技术领域，具体涉及一种高负载复合微纳颗粒及其制备方法和应用。
背景技术
糖尿病是一种慢性、常见的非传染性疾病，是一组以高血糖为特征的糖代谢紊乱。目前临床上主要通过皮下注射胰岛素的方式来控制胰岛素。然而，强化胰岛素注射会带来多方面的问题。如患者依从性不足、感染风险等。同时，外源性胰岛素给药与内源性分泌的胰岛素不具有相同的药代动力学。口服胰岛素的应用或能大幅改善糖尿病患者的生活质量，但有效的口服给药胰岛素是一个巨大的挑战，蛋白质药物必须克服胃肠道环境中的一系列生物屏障，如胃肠道的化学障碍、酶障碍、黏液障碍、肠上皮细胞障碍等才能达到目标疗效。聚合物纳米载体递送蛋白质药物稳定可靠，聚合物载体可以使嵌入的胰岛素抵抗pH变化和酶消化，并调节胰岛素的释放曲线，在改善胰岛素的口服吸收效果方面成果显著。两性离子的强水合作用和电中性特点会赋予所修饰药物超强的稳定性和极低的毒性且能使所修饰的药物快速穿透黏液层。
作为释放到血液循环中的葡萄糖的主要生产者，肝脏在控制血糖水平方面是一个特别重要的器官。此外，除了产生葡萄糖的能力外，肝脏还可以将葡萄糖作为糖原储存或利用葡萄糖作为碳水化合物燃料。利用新的靶点来减少肝糖产生或促进肝糖储存可能会更有效地抑制糖尿病症状。多肽化合物pH响应型可拉伸细胞穿透肽(PEP)被发现具有肝靶向的机制。此外，PEP会赋予所修饰药物优秀的跨胞能力，使所修饰药物顺利克服肠上皮细胞障碍。
载药量亦是限制口服胰岛素发展的重要因素。传统的自组装的方法只能使载药量达到20-30％，一方面这是一种对载体材料的浪费，另一方面糖尿病患者需频繁多次地给药来维持传统口服胰岛素的降糖效果。
发明内容
发明目的：针对现有技术存在的问题，本发明目的是提供一种高负载复合微纳颗粒及其制备方法和应用，该颗粒能够显著提高载胰岛素量。
技术方案：为了达到上述发明目的，本发明所采用的技术方案如下：
一种高负载复合微纳颗粒，所述高负载复合微纳颗粒是由碳酸酯与内酯开环聚合形成双键可修饰聚合物，然后分别经过两性离子材料和多肽化合物修饰，形成两性离子修饰聚合物和多肽化合物修饰聚合物，之后将胰岛素纳米颗粒包埋入两性离子修饰聚合物和多肽化合物修饰聚合物的混合材料中，然后进行紫外光交联，得到载胰岛素纳米粒子，最后将载胰岛素纳米粒子包裹入聚合化的胆汁酸中，形成所述的高负载复合微纳颗粒。
优选的，所述碳酸酯为丙烯酰碳酸酯；
优选的，所述内酯为ε-己内酯、δ-戊内酯或聚氨基甲酸酯；
优选的，所述两性离子材料为巯基化羧酸甜菜碱或巯基化磺酸甜菜碱；
优选的，所述多肽化合物为pH响应型可拉伸细胞穿透肽PEP；
优选的，所述聚合化的胆汁酸为聚熊去氧胆酸、聚鹅去氧胆酸或聚石胆酸。
作为具体实施方案，所述胰岛素纳米颗粒主要是通过以下方法制备：
将胰岛素溶于水相介质并制备成纳米粒子，再加入中间油相介质使其沉淀，离心收集沉淀并加入油相介质使其重悬，即得所述胰岛素纳米颗粒；
所述载胰岛素纳米粒子主要是通过以下方法制备：
把两性离子修饰聚合物和多肽化合物修饰聚合物用油相介质溶解后在超声条件下滴加到胰岛素纳米颗粒溶液中，通过静电作用进行表面伪装吸附，最后加入交联剂，经紫外光照射，得到载胰岛素纳米粒子。
上述方法中，由于胰岛素纳米粒子溶液中加入两性离子材料修饰的聚合物与多肽化合物修饰的聚合物，由于胰岛素纳米粒子与可修饰聚合物材料所带电荷不同，胰岛素纳米粒子与可修饰聚合物材料之间产生静电吸附，从而使胰岛素纳米粒子获得可修饰聚合物材料的表面特性，使纳米粒子粒径减小。同时胰岛素纳米粒子伪装后的表面特性抑制了水溶性活性成分从油相向水相的转移，使其获得了超高的载药量和包封率。
进一步优选的，所述胰岛素纳米颗粒的制备中，所述水相介质为盐酸溶液或醋酸溶液，所述中间油相介质为丙酮或乙醇；所述油相介质为碳酸二甲酯、二氯甲烷或乙腈；所述中间油相介质与油相介质的体积比例为1:4-6；
所述载胰岛素纳米粒子的制备中，胰岛素和混合材料(两性离子修饰聚合物和多肽化合物修饰聚合物)的质量比为1：0.05-0.5，两性离子修饰聚合物和多肽化合物修饰聚合物的摩尔比为1:1-3，所述交联剂为羧酸甜菜碱。
作为具体实施方案，所述将载胰岛素纳米粒子包裹入聚合化的胆汁酸中，方法包括如下：
将制备好的载胰岛素纳米粒子与聚合化的胆汁酸溶于油相介质中，以油相溶液为内液，以水相溶液为外液，利用微流控设备制备，调节流速和尺寸，得到所述高负载复合微纳颗粒。
进一步优选的，所述油相介质为碳酸二甲酯、二氯甲烷或乙腈；所述水相溶液为含PVA(2.0-7.0wt％)的水溶液。
本发明还提供了所述高负载复合微纳颗粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)双键可修饰聚合物的制备
在真空条件下，将碳酸酯溶于有机溶剂中，加入内酯和催化剂，加温进行反应，将产物进行干燥，即得所述双键可修饰聚合物；
(2)两性离子修饰聚合物的制备
在惰性气体条件下，将双键可修饰聚合物和两性离子材料混合，加入有机溶剂和催化剂进行反应，将产物进行干燥，即得所述两性离子修饰聚合物；
(3)多肽化合物修饰聚合物的制备
在惰性气体条件下，将双键可修饰聚合物和多肽化合物混合，加入有机溶剂和催化剂进行反应，将产物进行干燥，即得所述多肽化合物修饰聚合物；
(4)载胰岛素纳米粒子的制备
将胰岛素纳米颗粒包埋入两性离子修饰聚合物和多肽化合物修饰聚合物的混合材料中，然后进行紫外光交联，得到载胰岛素纳米粒子；
(5)高负载复合微纳颗粒的制备
将载胰岛素纳米粒子包裹入聚合化的胆汁酸中，形成所述高负载复合微纳颗粒。
优选的，步骤(1)中，所述有机溶剂选自甲苯和异丙醇；所述催化剂选自辛酸亚锡；所述加温的温度为90-110℃，进行过夜反应；所述碳酸酯和内酯的质量比为(4-6):(18-24)。
优选的，步骤(2)中，所述有机溶剂选自二甲基甲酰胺；所述催化剂选自三乙胺；所述反应在常温条件下进行过夜反应；所述双键可修饰聚合物和两性离子材料的摩尔比为1：(0.9-1.1)。
优选的，步骤(3)中，所述有机溶剂选自二甲基甲酰胺；所述催化剂选自三乙胺；所述反应在常温条件下进行过夜反应；所述双键可修饰聚合物和多肽化合物的摩尔比为1：(0.9-1.1)。
本发明最后提供了所述高负载复合微纳颗粒在制备治疗糖尿病药物中的应用。
本发明首次合成并同时使用两性离子材料修饰的聚合物与多肽化合物修饰的聚合物两种聚合物材料；两性离子材料TCB修饰的聚合物由于其光滑且呈电中性的表面能使载胰岛素纳米粒子快速穿透黏液层；多肽化合物PEP修饰的聚合物则可协助跨越肠上皮细胞基顶层，且可通过pH响应电荷转换能力实现细胞介质内的快速运输及内含体溶酶体逃逸，多肽化合物PEP修饰的聚合物还可实现完整胞吐，并具有肝靶向效应。聚合化胆汁酸微纳颗粒PUDCA则可以提高载胰岛素纳米粒子对胃酸的抗性，保护载胰岛素纳米粒子通过恶劣的胃部环境。紫外光交联技术可以有效提高载体的稳定性，实现药物长效循环，在糖尿病的治疗方面有潜在的应用前景。
有益效果：相对于现有技术，本发明具有如下优势：
(1)本发明在制备载胰岛素纳米粒子时使用了油水扩散的表面吸附的策略使载胰岛素纳米粒子具有超高的载药量(～63％)，实现了对可修饰的聚合物材料的合理且高效的利用，同时有效延长了该递药系统的降糖时间，减少了糖尿病患者的给药次数，增强的了该胰岛素递药系统的疗效。
(2)聚合化的熊去氧胆酸能够有效包载载胰岛素纳米粒子并使其不受胃部酸环境的影响，为载胰岛素纳米粒子完整到达肠道提供了先决条件。
附图说明
图1为PAC-PCL-TCB和PAC-PCL-PEP的氢核磁图谱。
图2为PP、INS、PPP@IA、PPT@IA的粒径示意图。
图3为载胰岛素纳米粒子的荧光发射图谱。
图4为高负载复合微纳颗粒的形貌示意图。
图5为载胰岛素纳米粒子胰岛素释放量图。
图6为高负载复合微纳颗粒中的胰岛素的圆二色谱图。
图7为载胰岛素纳米粒子降糖血糖水平图。
图8为糖尿病小鼠的体重、水和食物的摄入量以及血糖水平示意图。
具体实施方式
通过以下实施例进一步对本发明进行进一步阐述。这些实施例完全是例证性的，他们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。下面结合附图及实施例对发明作进一步描述：
实施例1
PAC-PCL-TCB和PAC-PCL-PEP的合成，合成路线及过程如下：
(1)首先合成PAC-PCL：
将精确称量的0.5g丙烯酰碳酸酯(AC)倒入真空瓶中，使其真空干燥一段时间，使瓶内空气排尽。待空气除尽，将真空瓶放入手套箱中，量取10-15mL甲苯，搅拌使固体完全溶解。若溶解困难则继续加入少量甲苯。利用手套箱内的电子天平精密称量60mg异丙醇，滴加60滴甲苯于异丙醇中，混合均匀至混合液澄清，用滴管将混合液滴加至真空瓶中。精密称量2.1g己内脂放入真空瓶中。滴加3-4滴辛酸亚锡催化反应，封口，将真空瓶取出并置于100℃的油浴中，开启搅拌，进行过夜反应。等到反应结束后加入适量冰醋酸来结束反应，将所得溶液加入到冰乙醚中进行沉淀，用过滤装置将沉淀滤出，得到絮状物质，真空干燥去除表面水分，得到产物即为终产物PAC-PCL。
(2)其次合成PAC-PCL-TCB：
精密称量100mg PAC-PCL。按照PAC-PCL与巯基化羧酸甜菜碱TCB的物质的量的比例为1：1的比例，量取4μL TCB，投入反应瓶。将称量好的PAC-PCL投入反应瓶中，通氮气保护避免氧化，加入适量二甲基甲酰胺(DMF)使PAC-PCL完全溶解至液体澄清。滴加少许三乙胺催化，进行过夜反应。等反应结束后，将所得溶液加入到冰乙醚中进行沉淀，用过滤装置将沉淀滤出，真空干燥去除表面水分，最后得到固体即为终产物PAC-PCL-TCB。
(3)最后合成PAC-PCL-PEP：
精密称量100mg PAC-PCL。按照PAC-PCL与PEP的物质的量的比例为1：1的比例，量取4μL PEP，投入反应瓶。将称量好的PAC-PCL投入反应瓶中，通氮气保护避免氧化，加入适量DMF使PAC-PCL完全溶解至液体澄清。滴加少许三乙胺催化，进行过夜反应。等反应结束后，将所得溶液加入到冰乙醚中进行沉淀，用过滤装置将沉淀滤出，真空干燥去除表面水分，最后得到固体即为终产物PAC-PCL-PEP。
将本实施例制备的PAC-PCL-TCB和PAC-PCL-PEP进行氢核磁共振分析，结果如图1所示。PAC-PCL-TCB和PAC-PCL-PEP的氢核磁表征见附图1，图1为PAC-PCL-TCB和PAC-PCL-PEP的氢核磁图谱。
实施例2
(1)载胰岛素纳米粒子的制备
将胰岛素溶解于pH为2的盐酸溶液当中，配置成浓度为20mg/mL的胰岛素盐酸溶液。取配置好的胰岛素溶液，再取丙酮溶液2-3mL，使其旋转。将量取的胰岛素溶液边旋转边滴加至丙酮溶液中。量取10-15mL的碳酸二甲酯，滴加至含有纳米粒子的丙酮溶液中，反应会有沉淀析出。将溶液离心，取沉淀，滴加碳酸二甲酯使其重悬，制备出粒径约为5-6μm的胰岛素纳米颗粒。
将PAC-PCL-TCB与PAC-PCL-PEP用碳酸二甲酯溶解。在超声条件下，取500μL的胰岛素纳米颗粒，将100μL的材料溶液缓慢滴加到胰岛素纳米颗粒溶液中，使纳米颗粒完全包埋于材料中并使其粒径减小到200nm左右。加入交联剂，紫外光照射，得到交联纳米粒子。将此法制备出的载胰岛素纳米粒子作为实验组载胰岛素纳米粒子，记为PPP@IA。设置对照组，不加PAC-PCL-TCB的载胰岛素纳米粒子记为PP@IA，不加PAC-PCL-PEP的载胰岛素纳米粒子记为PPT@IA。
将本实施例制备的载胰岛素纳米粒子进行粒径分析，结果如图2所示。图2为PP、INS、PPP@IA、PPT@IA的粒径示意图，由图2可知PPP@IA和PPT@IA的粒径约为100-200nm。
将本实施例制备的载胰岛素纳米粒子进行电镜扫描，结果如图2所示。由图2可知载胰岛素纳米粒子大小均一。
将本实施例制备的载胰岛素纳米粒子进行荧光发射分析，结果如图3所示。图3为载胰岛素纳米粒子的荧光发射图谱，由图3可知，纳米粒子中胰岛素已经被材料PAC-PCL-PEP和PAC-PCL-TCB成功包载。
(2)载胰岛素纳米粒子的载药量和包封率
包封率和载药量是两个衡量纳米粒子载药能力的关键因素。这两个量一般采用BCA法测算未被包载在纳米粒子中的游离胰岛素的含量进而推导所得。其中载药量是包载在材料中的药品的质量和材料和药品的总质量的百分数，质量包封率是指包载在材料中的药品的质量和投入反应的药品的总质量的百分数，计算公式分别如下：
式中，m总为投入胰岛素质量，单位：mg；m游为游离胰岛素质量，单位：mg；m药为包载在纳米粒子内胰岛素的质量，单位：mg；m载体为材料的质量，单位：mg。
将本实施例制备的载胰岛素纳米粒子进行包封率和载药量的测算，结果如表1所示。
表1载胰岛素纳米粒子的表征
(3)高负载复合微纳颗粒的制备
将熊去氧胆酸置于二异丙基碳二亚胺(DIC)和2,2-二羟甲基丙酸(DMPA)和对甲苯磺酸(PTSA)的1:1:1的溶液中于40℃反应2h制得聚熊去氧胆酸(PUDCA)。将制备好的纳米粒子和聚熊去氧胆酸溶于碳酸二甲酯(DMC)中，以含有纳米粒子和PUDCA的DMC溶液为内相，以含PVA(7.0wt％)的水溶液为外相。利用倒置光学显微镜监测微胶囊的制备过程。利用注射泵控制流速，使内外相流速分别为1μL/min和10μL/min，将微纳颗粒的尺寸调节为200μm左右。
将本实施例制备的载胰岛素纳米粒子的微纳颗粒在显微镜下观察，结果如图4所示。图4为载胰岛素纳米粒子的微纳颗粒的形貌示意图，由图4可知，高负载复合微纳颗粒大小均一。
(4)模拟体外药物释放实验
自制pH分别为1.2、6.8、7.4的PBS缓冲液来模拟载胰岛素纳米粒子在胃液、肠液、血液中的释放性能。取少量利用油水扩散方法制备出的纳米粒子PPP@IA、PPT@IA和利用自组装方法制备出的纳米粒子PPP@I、PPT@I共四种纳米粒子置于12kDa透析袋中，两端封口。再取50mL离心管若干，分别倒入配置好的各pH的PBS缓冲液，再将透析袋放入离心管中模拟体外释放。将这些离心管放于37℃摇床保温箱中振摇，取1h、2h、3h、4h、5h、6h、8h、10h、12h、24h、36h和48h的时间点，每次取出500μL的样品液置于1.5mL的EP管中待测。每次取出样品液后都需加入等量的PBS缓冲液以使总体积保持恒定。于96孔板中加入样品液和考马斯亮蓝试剂，平行测三次并绘制胰岛素浓度的标准曲线。利用下述公式计算胰岛素在不同时间的累积释放百分率：
式中V为PBS缓冲液体积，单位：mL；C为PBS缓冲液中胰岛素浓度，单位：mg/mL；W为载胰岛素纳米粒子的质量，单位：mg；LC为载胰岛素纳米粒子的载药量，单位：％。
载胰岛素纳米粒子的模拟体外药物释放结果见附图5。图5为载胰岛素纳米粒子胰岛素释放量图，由图5可见，0到2小时的时间段，在这个时间段是处于胃酸条件下的，胰岛素的释放量非常少，说明PUDCA微纳颗粒在胃酸条件下是相当稳定并且不会被降解的。2到8小时的时间段，胰岛素的释放量缓慢增加，说明PUDCA微纳颗粒正在缓慢释放药物，进一步说明制备的高负载复合微纳颗粒是可以达到缓控释的目的的。
圆二色谱可以用来观测胰岛素释放时的构象上的变化。先设置对照组，取适量胰岛素粉末溶于0.1摩尔/L的HCl中，再用PBS缓冲液将其稀释至浓度为100μg/mL。取适量高负载复合微纳颗粒(PUDCA-PPP@IA、PUDCA-PP@IA和PUDCA-PPT@IA)作为样品组，用1摩尔/L的HCl调节pH至2左右使包裹胰岛素的材料裂解释放胰岛素。超滤并收集超滤液，调整超滤液浓度为100μg/mL。取0.1cm光径的石英样品池，将对照液与样品液放入其中，设置温度为25℃，测定波长为190-250nm的二级结构谱图。每份样品测三次并取平均值。
高负载复合微纳颗粒中的胰岛素的圆二色谱结果见附图6。图6为高负载复合微纳颗粒中的胰岛素的圆二色谱图，由图6可见，制备的PUDCA微纳颗粒中的胰岛素与天然胰岛素具有相同的二级结构，PUDCA微纳颗粒中的胰岛素是依然具有生理活性的。
实施例3
(1)体内降糖实验
对链脲佐菌素(STZ)诱导的Ⅰ型糖尿病小鼠应用载胰岛素纳米粒子，分别口服载胰岛素纳米粒子，以评估其治疗高血糖的体内表现。将高血糖模型小鼠随机分为六组，每组3只老鼠，分别口服PPT@IA(胰岛素剂量为50U/kg)、PPP@IA(胰岛素剂量为50U/kg)、PPT@I(胰岛素剂量为50U/kg)、PPP@I(胰岛素剂量为50U/kg)、INS(胰岛素剂量为50U/kg)于STZ诱导的成年糖尿病小鼠上，进行体内实验。通过尾静脉采集血样(～3μL)，用血糖仪连续监测血糖变化并记录。
结果见附图7。由图7可以看出，载胰岛素纳米粒子均表现出一定的降糖效果，其中应用油水扩散方法制备的载胰岛素纳米粒子的小鼠血糖更快降至正常水平，相比其他组别药效持续时间更长，证明利用油水扩散方法制备的载胰岛素纳米粒子可以使降糖药物更快进入体内并发挥长效降糖效果。
(2)长期给药疗效
将糖尿病小鼠分成5组，每天早晨分别灌胃PBS、PPP@IA、PPT@IA、PPP@I、PPT@I，连续灌胃21天。在给药期间每天监测小鼠的体重，以及水和食物的摄入量。在第22天清晨小鼠尾静脉收集血液，检测空腹血糖。
结果见附图8。图8为糖尿病小鼠的体重、水和食物的摄入量已经血糖水平示意图，由图8可知口服PBS组的糖尿病小鼠表现出体重下降，饮水和食物增加的趋势。相比之下，给药其他配方组的糖尿病小鼠则有相反的趋势，其中PPP@IA和PPT@IA组的趋势最为明显。
然后处死小鼠，收集胰腺，使用胰岛素抗体进行免疫组化(IHC)分析以检测胰岛素的表达。此外，小肠免疫荧光(IF)分析炎症因子(TNF-α，IL-1β，IL-6)的表达。
上面结合附图和具体实施例对本发明的实施方式作了详细的说明，但是本发明不限于上述实施方式，在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下做出各种变化。

Claims (10)

1.一种高负载复合微纳颗粒，其特征在于，所述高负载复合微纳颗粒是由碳酸酯与内酯开环聚合形成双键可修饰聚合物，然后分别经过两性离子材料和多肽化合物修饰，形成两性离子修饰聚合物和多肽化合物修饰聚合物，之后将胰岛素纳米颗粒包埋入两性离子修饰聚合物和多肽化合物修饰聚合物的混合材料中，然后进行紫外光交联，得到载胰岛素纳米粒子，最后将载胰岛素纳米粒子包裹入聚合化的胆汁酸中，形成所述的高负载复合微纳颗粒。
2.根据权利要求1所述的高负载复合微纳颗粒，其特征在于，所述碳酸酯为丙烯酰碳酸酯；所述内酯为ε-己内酯、δ-戊内酯或聚氨基甲酸酯；所述两性离子材料为巯基化羧酸甜菜碱或巯基化磺酸甜菜碱；所述多肽化合物为pH响应型可拉伸细胞穿透肽PEP；所述聚合化的胆汁酸为聚熊去氧胆酸、聚鹅去氧胆酸或聚石胆酸。
3.根据权利要求1所述的高负载复合微纳颗粒，其特征在于，所述胰岛素纳米颗粒主要是通过以下方法制备：
将胰岛素溶于水相介质并制备成纳米粒子，再加入中间油相介质使其沉淀，离心收集沉淀并加入油相介质使其重悬，即得所述胰岛素纳米颗粒；
所述载胰岛素纳米粒子主要是通过以下方法制备：
把两性离子修饰聚合物和多肽化合物修饰聚合物用油相介质溶解后在超声条件下滴加到胰岛素纳米颗粒溶液中，通过静电作用进行表面伪装吸附，最后加入交联剂，经紫外光照射，得到载胰岛素纳米粒子。
4.根据权利要求3所述的高负载复合微纳颗粒，其特征在于，所述胰岛素纳米颗粒的制备中，所述水相介质为盐酸溶液或醋酸溶液，所述中间油相介质为丙酮或乙醇；所述油相介质为碳酸二甲酯、二氯甲烷或乙腈；所述中间油相介质与油相介质的体积比例为1:4-6；
所述载胰岛素纳米粒子的制备中，胰岛素和混合材料的质量比为1：0.05-0.5，两性离子修饰聚合物和多肽化合物修饰聚合物的摩尔比为1:1-3，所述交联剂为羧酸甜菜碱。
5.根据权利要求1所述的高负载复合微纳颗粒，其特征在于，所述将载胰岛素纳米粒子包裹入聚合化的胆汁酸中，方法包括如下：
将制备好的载胰岛素纳米粒子与聚合化的胆汁酸溶于油相介质中，以油相溶液为内液，以水相溶液为外液，利用微流控设备制备，调节流速和尺寸，得到所述高负载复合微纳颗粒。
6.根据权利要求5所述的高负载复合微纳颗粒，其特征在于，所述油相介质为碳酸二甲酯、二氯甲烷或乙腈；所述水相溶液为含PVA(2.0-7.0wt％)的水溶液。
7.权利要求1-6任一项所述高负载复合微纳颗粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)双键可修饰聚合物的制备
在真空条件下，将碳酸酯溶于有机溶剂中，加入内酯和催化剂，加温进行反应，将产物进行干燥，即得所述双键可修饰聚合物；
(2)两性离子修饰聚合物的制备
在惰性气体条件下，将双键可修饰聚合物和两性离子材料混合，加入有机溶剂和催化剂进行反应，将产物进行干燥，即得所述两性离子修饰聚合物；
(3)多肽化合物修饰聚合物的制备
在惰性气体条件下，将双键可修饰聚合物和多肽化合物混合，加入有机溶剂和催化剂进行反应，将产物进行干燥，即得所述多肽化合物修饰聚合物；
(4)载胰岛素纳米粒子的制备
将胰岛素纳米颗粒包埋入两性离子修饰聚合物和多肽化合物修饰聚合物的混合材料中，然后进行紫外光交联，得到载胰岛素纳米粒子；
(5)高负载复合微纳颗粒的制备
将载胰岛素纳米粒子包裹入聚合化的胆汁酸中，形成所述高负载复合微纳颗粒。
8.根据权利要求7所述高负载复合微纳颗粒的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述有机溶剂选自甲苯和异丙醇；所述催化剂选自辛酸亚锡；所述加温的温度为90-110℃，进行过夜反应；所述碳酸酯和内酯的质量比为(4-6):(18-24)。
9.根据权利要求7所述高负载复合微纳颗粒的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述有机溶剂选自二甲基甲酰胺；所述催化剂选自三乙胺；所述反应在常温条件下进行过夜反应；所述双键可修饰聚合物和两性离子材料的摩尔比为1：(0.9-1.1)；
步骤(3)中，所述有机溶剂选自二甲基甲酰胺；所述催化剂选自三乙胺；所述反应在常温条件下进行过夜反应；所述双键可修饰聚合物和多肽化合物的摩尔比为1：(0.9-1.1)。
10.权利要求1-6任一项所述高负载复合微纳颗粒在制备治疗糖尿病药物中的应用。
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