CN117618342B - 一种硫酸阿米卡星注射液的制备方法 - Google Patents
一种硫酸阿米卡星注射液的制备方法Info
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Abstract
本发明涉及医用、牙科用或梳妆用的配制品技术领域，具体公开了一种硫酸阿米卡星注射液及制备方法。该硫酸阿米卡星注射液包括以下质量百分比的组分：硫酸阿米卡星10~15%，枸橼酸钠0.5~1%，亚硫酸氢钠0.05~0.15%，胡桃醌衍生物0.01~0.1%，余量为水。本发明还提供了其制备方法。与现有技术相比，本发明制备的硫酸阿米卡星注射液具备稳定性好、刺激性低等优点。
Description
技术领域
本发明涉及医用、牙科用或梳妆用的配制品技术领域，尤其涉及一种硫酸阿米卡星注射液的制备方法。
背景技术
硫酸阿米卡星注射液属于半合成氨基糖苷类抗生素，对多数氨基糖苷类钝化酶稳定，故尤其适用于治疗革兰阴性杆菌对卡那霉素、庆大霉素或妥布霉素耐药菌株所致的严重感染，在临床上得到广泛应用。硫酸阿米卡星由发酵产品卡那霉素合成而得，氨基羟丁酰链结合在卡那霉素A分子的链霉胺部分为其结构特点，其理化、药理学和药动学特点与其它氨基糖苷类抗生素相似，作用位点为细菌核糖体的30S亚单位，抑制细菌蛋白质的合成过程产生杀菌作用。硫酸阿米卡星特点是对许多肠道革兰阴性杆菌所产生的氨基糖苷类钝化酶稳定，此类酶发生钝化，进而失去抗菌活性，耐药菌株产生很少，对其它氨基糖苷类抗生素耐药的菌株对本品仍敏感。
中国专利202010595376.7提供了一种硫酸阿米卡星注射液及其制备方法，具体地，所述的硫酸阿米卡星注射液包括：硫酸阿米卡星10-15wt%，亚硫酸氢钠或焦亚硫酸钠0.5-2wt%，枸橼酸钠12-16wt%，和余量的注射用水，且所述的注射液pH为6.0-6.6。所述的注射液具有改善的稳定性。
中国专利201811278757.1公开了一种以醋酸盐为缓冲剂的硫酸阿米卡星注射液及其制备方法，该注射液含有活性成分硫酸阿米卡星和缓冲剂、抗氧剂、pH调节剂，所述缓冲剂为醋酸盐，所述注射液的pH值范围为3.5-5.5。该发明的优点在于，提高了硫酸阿米卡星注射液的热稳定性，以醋酸盐作为缓冲剂，有效减少了湿热灭菌过程中硫酸阿米卡星的降解，从而保证了药物制剂在运输、贮存过程中的稳定性。
硫酸阿米卡星的结构不稳定，易被氧化以及变质，故一般在处方中添加抗氧剂、抗菌剂，以增加注射剂的稳定性。但是现有的抗菌剂如羟苯甲酯、羟苯丙酯造成不良反应的风险较大，因此需要研发出一种更为安全的抗菌成分来解决这种问题。
发明内容
有鉴于现有技术的上述缺陷，本发明所要解决的技术问题是一种硫酸阿米卡星注射液的制备方法。
硫酸阿米卡星是一种氨基糖苷类抗生素。其对多数肠杆菌科细菌，如大肠埃希菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、变形杆菌属、志贺菌属、沙门菌属、枸橼酸杆菌属、沙雷菌属等均具良好作用，对铜绿假单胞菌及部分其他假单胞菌、不动杆菌属、产碱杆菌属等亦有良好作用；对脑膜炎球菌、淋球菌、流感杆菌、耶尔森菌属、胎儿弯曲菌、结核杆菌及某些分枝杆菌属亦具较好抗菌作用，其抗菌活性较庆大霉素略低。其中最突出的优点是对许多肠道革兰阴性杆菌所产生的氨基糖苷类钝化酶稳定，不会为此类酶钝化而失去抗菌活性。硫酸阿米卡星及注射液应用广泛，但注射液色泽相对变化较快。不仅是由于结构不稳定易造成氧化、变质，还会因为pH不合适造成变色现象。
胡桃醌属于萘醌类小分子化合物，主要来源于胡桃科植物的叶子、根、外壳、果实和树皮，具有抗真菌、抗肿瘤、抗氧化、抗病毒、消炎等多种生物及药理。研究表明其中抗菌、抗氧化的来源主要是其萘醌骨架，但是胡桃醌的水溶性较差，常温下基本不溶于水，如果要运用到水剂中需要对其进行改性以提升其水溶性。在本发明中通过对胡桃表皮进行超声提取、纯化得到胡桃醌，再对其进行氧化、接枝得到胡桃醌衍生物，通过在引入多个亲水性基团提升了其水溶性，再将其添加到硫酸阿米卡星注射液中，能够起到很好的抗菌、抗氧化功效，从而提升硫酸阿米卡星注射液的稳定性，延长其保质期，从而不易发生变质、变色等问题。
为实现上述目的，本发明提供了一种硫酸阿米卡星注射液，包括以下质量百分比的组分：硫酸阿米卡星10~15%，枸橼酸钠0.5~1%，亚硫酸氢钠0.05~0.15%，胡桃醌衍生物0.01~0.1%，余量为水。
一种硫酸阿米卡星注射液的制备方法，包括如下步骤：
S1、向配液罐内加入总量70%的注射用水，保持20~30℃，并在液面下充氮至溶氧量≤1.0mg/L；
S2、继续搅拌，加入处方量的硫酸阿米卡星，搅拌10~20min至完全溶解；
S3、继续搅拌，依次加入处方量的枸橼酸钠和亚硫酸氢钠、胡桃醌衍生物，搅拌5~15min至完全溶解；
S4、用4wt%氢氧化钠水溶液调节pH至5.5~6.8；
S5、加入20~30℃注射用水至全量，开启氮气，液面下充氮10~30min，同时继续搅拌10~20min至混合均匀。
S6、过滤，灌封；
S7、110~125℃条件下灭菌12~15min，灯检检漏，包装即得。
所述胡桃醌衍生物的制备方法，包括如下步骤：
X1、将干燥的核桃青果皮5~15重量份40~50℃干燥后粉碎过筛按照料液比1：4~5加入乙酸乙酯和乙醇的混合溶液（体积比=1：1）浸提4~8h，后超声波下提取30~40min，超声提取2次后过滤，滤液浓缩至恒重得到浸膏备用；
X2、将得到的浸膏经大孔树脂吸附在过硅胶柱纯化后得到经核桃青果皮提纯后的胡桃醌；
X3、将5~10重量份的硼酸加入到100~200重量份的65wt%浓硫酸中，再加入纯化后得到的胡桃醌1~2.5重量份，密封后在室温下搅拌4~8h，搅拌结束后倒入冰水淬灭，过滤，将残余物加入到5wt%的氢氧化钾水溶液后升温至溶解，加入5wt%稀盐酸调节pH至5~6后加入乙酸乙酯萃取3次，合并有机相后水洗、干燥、浓缩用于下一步；
X4、将上一步得到的产物加入到20~40重量份的0.1M醋酸中，再加入邻苯三酚2~4.5重量份，以及15~20wt%的硫酸3~5重量份，在惰性气氛下搅拌2~4h后加入乙酸乙酯萃取2次后，合并有机相经盐水洗涤、干燥后浓缩得到胡桃醌衍生物。
本发明的有益效果：
与现有技术相比，本发明中的硫酸阿米卡星注射液稳定性好、刺激性小，并且对制备方法简单，温度控制条件要求不高。
具体实施方式
大孔树脂，型号：HPD-100。
对照例1
一种硫酸阿米卡星注射液的制备方法，包括如下步骤：
S1、向配液罐内加入700mL注射用水，保持25℃，并在液面下充氮至溶氧量≤1.0mg/L；
S2、继续搅拌，加入100g硫酸阿米卡星，搅拌15min至完全溶解；
S3、继续搅拌，依次加入7.5g枸橼酸钠和1g亚硫酸氢钠，搅拌10min至完全溶解；
S4、用4wt%氢氧化钠水溶液调节pH至6.6；
S5、加入25℃注射用水至1L定容，开启氮气，液面下充氮20min，同时继续搅拌15min至混合均匀。
S6、过滤，灌封；
S7、121℃条件下灭菌12min，灯检检漏，包装即得。
实施例1
一种硫酸阿米卡星注射液的制备方法，包括如下步骤：
S1、向配液罐内加入700mL注射用水，保持25℃，并在液面下充氮至溶氧量≤1.0mg/L；
S2、继续搅拌，加入100g硫酸阿米卡星，搅拌15min至完全溶解；
S3、继续搅拌，依次加入7.5g枸橼酸钠和1g亚硫酸氢钠、0.5g胡桃醌衍生物，搅拌10min至完全溶解；
S4、用4wt%氢氧化钠水溶液调节pH至6.6；
S5、加入25℃注射用水至1L定容，开启氮气，液面下充氮20min，同时继续搅拌15min至混合均匀。
S6、过滤，灌封；
S7、121℃条件下灭菌12min，灯检检漏，包装即得。
所述胡桃醌衍生物的制备方法，包括如下步骤：
X1、将干燥的核桃青果皮10g 45℃干燥后粉碎过筛按照料液比1：4.5加入乙酸乙酯和乙醇的混合溶液（体积比=1：1）浸提6h，后超声波下提取35min，超声提取2次后过滤，滤液浓缩至恒重得到浸膏备用；
X2、将得到的浸膏经大孔树脂吸附在过硅胶柱纯化后得到经核桃青果皮提纯后的胡桃醌；
X3将8.7g硼酸加入到175mL 65wt%浓硫酸中，再加入纯化后得到的胡桃醌1.75g，密封后在室温下搅拌6h，搅拌结束后倒入冰水淬灭，过滤，将残余物加入到5wt%的氢氧化钾水溶液后升温至溶解，加入5wt%稀盐酸调节pH至6后加入乙酸乙酯萃取3次，合并有机相后水洗、干燥、浓缩用于下一步；
X4、将上一步得到的产物加入到30mL 0.1M醋酸中，再加入邻苯三酚3g，以及16wt%的硫酸4g，在惰性气氛下搅拌3h后加入乙酸乙酯萃取2次后，合并有机相经盐水洗涤、干燥后浓缩得到胡桃醌衍生物。
实施例2
一种硫酸阿米卡星注射液的制备方法，包括如下步骤：
S1、向配液罐内加入700mL注射用水，保持25℃，并在液面下充氮至溶氧量≤1.0mg/L；
S2、继续搅拌，加入100g硫酸阿米卡星，搅拌15min至完全溶解；
S3、继续搅拌，依次加入7.5g枸橼酸钠和1g亚硫酸氢钠、0.5g羟苯甲酯，搅拌10min至完全溶解；
S4、用4wt%氢氧化钠水溶液调节pH至6.6；
S5、加入25℃注射用水至1L定容，开启氮气，液面下充氮20min，同时继续搅拌15min至混合均匀。
S6、过滤，灌封；
S7、121℃条件下灭菌12min，灯检检漏，包装即得。
实施例3
一种硫酸阿米卡星注射液的制备方法，包括如下步骤：
S1、向配液罐内加入700mL注射用水，保持25℃，并在液面下充氮至溶氧量≤1.0mg/L；
S2、继续搅拌，加入100g硫酸阿米卡星，搅拌15min至完全溶解；
S3、继续搅拌，依次加入7.5g枸橼酸钠和1g亚硫酸氢钠、0.5g胡桃醌衍生物，搅拌10min至完全溶解；
S4、用4wt%氢氧化钠水溶液调节pH至6.6；
S5、加入25℃注射用水至1L定容，开启氮气，液面下充氮20min，同时继续搅拌15min至混合均匀。
S6、过滤，灌封；
S7、121℃条件下灭菌12min，灯检检漏，包装即得。
所述胡桃醌衍生物的制备方法，包括如下步骤：
X1、将干燥的核桃青果皮10g 45℃干燥后粉碎过筛按照料液比1：4.5加入乙酸乙酯和乙醇的混合溶液（体积比=1：1）浸提6h，后超声波下提取35min，超声提取2次后过滤，滤液浓缩至恒重得到浸膏备用；
X2、将得到的浸膏经大孔树脂吸附在过硅胶柱纯化后得到经核桃青果皮提纯后的胡桃醌；
X3将8.7g硼酸加入到175mL 65wt%浓硫酸中，再加入纯化后得到的胡桃醌1.75g，密封后在室温下搅拌6h，搅拌结束后倒入冰水淬灭，过滤，将残余物加入到5wt%的氢氧化钾水溶液后升温至溶解，加入5wt%稀盐酸调节pH至6后加入乙酸乙酯萃取3次，合并有机相后水洗、干燥、浓缩得到胡桃醌衍生物。
实施例4
一种硫酸阿米卡星注射液的制备方法，包括如下步骤：
S1、向配液罐内加入700mL注射用水，保持25℃，并在液面下充氮至溶氧量≤1.0mg/L；
S2、继续搅拌，加入100g硫酸阿米卡星，搅拌15min至完全溶解；
S3、继续搅拌，依次加入7.5g枸橼酸钠和1g亚硫酸氢钠、0.5g胡桃醌衍生物，搅拌10min至完全溶解；
S4、用4wt%氢氧化钠水溶液调节pH至6.6；
S5、加入25℃注射用水至1L定容，开启氮气，液面下充氮20min，同时继续搅拌15min至混合均匀。
S6、过滤，灌封；
S7、121℃条件下灭菌12min，灯检检漏，包装即得。
所述胡桃醌衍生物的制备方法，包括如下步骤：
X1、将干燥的核桃青果皮10g 45℃干燥后粉碎过筛按照料液比1：4.5加入乙酸乙酯和乙醇的混合溶液（体积比=1：1）浸提6h，后超声波下提取35min，超声提取2次后过滤，滤液浓缩至恒重得到浸膏备用；
X2、将得到的浸膏经大孔树脂吸附在过硅胶柱纯化后得到经核桃青果皮提纯后的胡桃醌；
X3将8.7g硼酸加入到175mL 65wt%浓硫酸中，再加入纯化后得到的胡桃醌1.75g，密封后在室温下搅拌6h，搅拌结束后倒入冰水淬灭，过滤，将残余物加入到5wt%的氢氧化钾水溶液后升温至溶解，加入5wt%稀盐酸调节pH至6后加入乙酸乙酯萃取3次，合并有机相后水洗、干燥、浓缩用于下一步；
X4、将上一步得到的产物加入到30mL 0.1M醋酸中，再加入苯酚2.24g，以及16wt%的硫酸4g，在惰性气氛下搅拌3h后加入乙酸乙酯萃取2次后，合并有机相经盐水洗涤、干燥后浓缩得到胡桃醌衍生物。
实施例5
一种硫酸阿米卡星注射液的制备方法，包括如下步骤：
S1、向配液罐内加入700mL注射用水，保持25℃，并在液面下充氮至溶氧量≤1.0mg/L；
S2、继续搅拌，加入100g硫酸阿米卡星，搅拌15min至完全溶解；
S3、继续搅拌，依次加入7.5g枸橼酸钠和1g亚硫酸氢钠、0.5g胡桃醌衍生物，搅拌10min至完全溶解；
S4、用4wt%氢氧化钠水溶液调节pH至6.6；
S5、加入25℃注射用水至1L定容，开启氮气，液面下充氮20min，同时继续搅拌15min至混合均匀。
S6、过滤，灌封；
S7、121℃条件下灭菌12min，灯检检漏，包装即得。
所述胡桃醌衍生物的制备方法，包括如下步骤：
X1、将干燥的核桃青果皮10g 45℃干燥后粉碎过筛按照料液比1：4.5加入乙酸乙酯和乙醇的混合溶液（体积比=1：1）浸提6h，后超声波下提取35min，超声提取2次后过滤，滤液浓缩至恒重得到浸膏备用；
X2、将得到的浸膏经大孔树脂吸附在过硅胶柱纯化后得到经核桃青果皮提纯后的胡桃醌；
X3将8.7g硼酸加入到175mL 65wt%浓硫酸中，再加入纯化后得到的胡桃醌1.75g，密封后在室温下搅拌6h，搅拌结束后倒入冰水淬灭，过滤，将残余物加入到5wt%的氢氧化钾水溶液后升温至溶解，加入5wt%稀盐酸调节pH至6后加入乙酸乙酯萃取3次，合并有机相后水洗、干燥、浓缩用于下一步；
X4、将上一步得到的产物加入到30mL 0.1M醋酸中，再加入间苯二酚2.62g，以及16wt%的硫酸4g，在惰性气氛下搅拌3h后加入乙酸乙酯萃取2次后，合并有机相经盐水洗涤、干燥后浓缩得到胡桃醌衍生物。
测试例1
将对照例及实施例制备得到的硫酸阿米卡星注射液进行稳定性测试，将药剂水浴80℃加热，每10min观察性状，若发生变色或沉降、分层即为不合格，否则即为合格，加热30min停止，若不合格也立即停止，测试结果见表1。
表1硫酸阿米卡星注射液的稳定性测试结果表
通过对照例与实施例的对比可以发现，添加抑菌成分能够显著地影响注射液的稳定性，实施例中的注射液均能够承受比对照例中更长时间的高温加热，而实施例1~2中的注射液相比实施例3~5的稳定性更佳，这可能是由于实施例1~2中的抑菌成分水溶性更佳，因此能够更好地发挥抑菌作用，从而能够维持注射液在高温下不发生变色。
测试例2
对对照例及实施例中的硫酸阿米卡星注射液进行刺激性测试，试验动物选取新西兰白兔，雄性，1.8~2.3kg，一级，自由摄食饮水，每组取新西兰兔6只，将兔固定，剪去两侧注射部位的毛发，在无菌的条件下，分别在兔子左侧大腿股四头肌硫酸阿米卡星注射液1mL（0.2g／2mL20万单位），右侧大腿股四头肌注射生理盐水1mL作为对照，48h后将兔子处死，解剖取出股四头肌，纵向切开，观察注射部位肌肉组织有无刺激现象（充血、水肿、硬结、变性或坏死）。根据不同反应进行评级，0级：给药部位无明显反应，1级：给药部位轻度充血，直径在0.5cm以下，2级：给药部位中度充血，直径在1cm以下，3级：给药部位重度充血，红肿，肌肉有变性，4级：肌肉出现褐色变性，5级：肌肉严重变性，大面积坏死。试验家兔的平均反应分值在2级以下者，可认为符合规定；大于2级者则认为不符合规定，不供肌肉注射或静脉注射。具体结果见表2。
表2硫酸阿米卡星注射液的刺激性测试结果表
药效学试验可以解决药物是否有效性问题，安全性问题除了急性毒性、长期毒性试验外，还要做制剂安全试验（包括热原检查、刺激试验、过敏、溶血试验等），硫酸阿米卡星注射液作为供静脉或肌肉注射用的新型抗菌素，也必须做制剂安全试验。通过对照例与实施例1的对比可以发现，实施例1中所制备的胡桃醌衍生物具有较高的安全性，基本不会对家兔肌肉造成刺激，而实施例2中的羟基丙酯则显示出刺激性，而实施例3~4中的胡桃醌衍生物则可能是由于水溶性较差因此表现出较低刺激性。从刺激性测试可以说明，本发明通过将天然成分胡桃醌进行改性应用到硫酸阿米卡星注射液中不仅刺激性低，而且能够有效提升稳定性。
以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术人员无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。
Claims (6)
1.一种硫酸阿米卡星注射液，其特征在于，包括以下质量百分比的组分：硫酸阿米卡星10~15%，枸橼酸钠0.5~1%，亚硫酸氢钠0.05~0.15%，胡桃醌衍生物0.01~0.1%，余量为水；
所述胡桃醌衍生物的制备方法，包括如下步骤：
X1、将干燥的核桃青果皮5~15重量份40~50℃干燥后粉碎过筛按照料液比1：4~5加入乙酸乙酯和乙醇的混合溶液，乙酸乙酯和乙醇体积比=1：1，浸提4~8h，后超声波下提取30~40min，超声提取2次后过滤，滤液浓缩至恒重得到浸膏备用；
X2、将得到的浸膏经大孔树脂吸附在过硅胶柱纯化后得到经核桃青果皮提纯后的胡桃醌；
X3、将5~10重量份的硼酸加入到100~200重量份的65wt%浓硫酸中，再加入纯化后得到的胡桃醌1~2.5重量份，密封后在室温下搅拌4~8h，搅拌结束后倒入冰水淬灭，过滤，将残余物加入到5wt%的氢氧化钾水溶液后升温至溶解，加入5wt%稀盐酸调节pH至5~6后加入乙酸乙酯萃取3次，合并有机相后水洗、干燥、浓缩用于下一步；
X4、将上一步得到的产物加入到20~40重量份的0.1M醋酸中，再加入邻苯三酚2~4.5重量份，以及15~20wt%的硫酸3~5重量份，在惰性气氛下搅拌2~4h后加入乙酸乙酯萃取2次后，合并有机相经盐水洗涤、干燥后浓缩得到胡桃醌衍生物。
2.一种制备如权利要求1所述的硫酸阿米卡星注射液的方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、向配液罐内加入总量70%的注射用水，保持20~30℃，并在液面下充氮；
S2、继续搅拌，加入处方量的硫酸阿米卡星，搅拌10~20min至完全溶解；
S3、继续搅拌，依次加入处方量的枸橼酸钠和亚硫酸氢钠、胡桃醌衍生物，搅拌5~15min至完全溶解；
S4、用4wt%氢氧化钠水溶液调节pH；
S5、加入20~30℃注射用水至全量，开启氮气，液面下充氮，同时继续搅拌10~20min至混合均匀；
S6、过滤，灌封；
S7、灭菌12~15min，灯检检漏，包装即得。
3.如权利要求2所述的注射液的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中充氮至溶氧量≤1.0mg/L。
4.如权利要求2所述的注射液的制备方法，其特征在于，所述步骤S4中调节pH至5.5~6.8。
5.如权利要求2所述的注射液的制备方法，其特征在于，所述步骤S5中充氮时间为10~30min。
6.如权利要求2所述的注射液的制备方法，其特征在于，所述步骤S7中灭菌的温度为110~125℃。
Priority Applications (1)
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| CN111904929A (zh) * | 2020-06-28 | 2020-11-10 | 江苏吴中医药集团有限公司 | 一种硫酸阿米卡星注射液及其制备方法 |
| CN117205151A (zh) * | 2023-10-31 | 2023-12-12 | 遂成药业股份有限公司 | 一种硫酸阿米卡星注射液及其制备方法 |
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