CN117599065A - 一种烯丙孕素组合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种烯丙孕素组合物的制备方法，包括以下步骤：S1、取羟丙基‑β‑环糊精溶解于水中形成溶液A，取烯丙孕素溶解于有机溶剂形成溶液B；S2、将溶液A和溶液B混合进行包合反应，得到第一包合液；待冷却至室温后，将第一包合液在4℃条件下放置12～24小时，得到第二包合液；S3、去除第二包合液中有机溶剂，溶解于水中并过滤，收集滤液进行干燥处理，即制得烯丙孕素组合物。本发明提供的制备方法最大程度地实现对烯丙孕素的包合，保证了烯丙孕素组合物的包合率和产率；且该组合物提高了烯丙孕素在水中的溶解度和溶出度，改善了烯丙孕素的生物利用度。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，特别地，一种烯丙孕素组合物的制备方法。
背景技术
随着养猪规模逐渐增大，批次化生产管理技术在我国得到了广泛应用。母猪批次化管理是利用一系列生物技术或人为控制将母猪各个繁育阶段同期化，从而实现猪群的全进全出，是一项高效、安全的生产模式。
烯丙孕素(Altrenogest)是一种人工合成的孕激素，衍生于C19-类固醇去甲睾酮，能抑制卵泡刺激素和黄体生成素的分泌，从而使得卵泡发育不良，因此主要用途是使母猪和初产母猪发情同步。2018年，我国农业农村部批准烯丙孕素内服溶液在国内正式销售，烯丙孕素在我国养猪业开始得到广泛应用。但由于烯丙孕素原料药水溶性差，动物难以吸收利用，生物利用度低，不仅不能达到预期的生产效果，还造成了药物浪费，因此，烯丙孕素的水溶性制剂亟待开发。
环糊精(Cyclodextrin)是由D-葡萄糖单体通过α-1,4-糖苷键连接而成的环状低聚糖，具有空腔样的结构，其外表面为亲水性，内部腔呈亲脂性，因此能通过包合作用将药物分子包合形成非共价复合物，从而提高难溶性药物的溶解度，改善生物利用度。羟丙基-β-环糊精为β-环糊精的衍生物，相较于β-环糊精，羟丙基-β-环糊精具有更高的水溶性以及大小适中的空腔，且价格低廉，毒副作用较少，是一种良好的新型药用辅料。
基于此，如何提高烯丙孕素的水溶性，从而提高烯丙孕素的生物利用度，是本领域技术人员在研究中急需解决的技术问题。
发明内容
为了提高对烯丙孕素的溶解度、溶出度和生物利用度，本发明的目的在于提供一种烯丙孕素组合物的制备方法。
根据本发明的一个方面，提供一种烯丙孕素组合物的制备方法，包括以下步骤：S1、取羟丙基-β-环糊精溶解于水中形成溶液A，取烯丙孕素溶解于有机溶剂中形成溶液B；S2、将溶液A和溶液B混合进行包合反应，得到第一包合液；待第一包合液冷却至室温后，将第一包合液在4℃条件下放置12～24小时，得到第二包合液；S3、去除第二包合液中的有机溶剂，然后将由此得到的混合物溶解于水中并过滤，收集由此得到的滤液进行干燥处理，即制得烯丙孕素组合物。在本发明提供的制备方法中，利用包合反应使烯丙孕素包合于羟丙基-β-环糊精的空腔中，进一步地，通过将第一包合液冷却至室温后在4℃条件下保存12～24小时，使羟丙基-β-环糊精充分地对烯丙孕素进行包合，最大程度地实现对烯丙孕素的包合，保证了烯丙孕素组合物的包合率和产率；同时，烯丙孕素与羟丙基-β-环糊精形成的组合物提高了烯丙孕素在水中的溶解度和溶出度，改善了烯丙孕素在母猪体内的生物利用度，提高了烯丙孕素的应用价值，以便于其能够高效地被母猪吸收利用。而且，本发明提供的制备方法操作简单，成本低，适合工业化生产。
优选地，有机溶剂为无水乙醇。
优选地，烯丙孕素与羟丙基-β-环糊精的摩尔比为1：1～3。上述配比能够使羟丙基-β-环糊精对烯丙孕素的包合效果达到最佳，提高了由此制得的烯丙孕素组合物的包合率，同时，提高了烯丙孕素的溶解度和溶出度，从而使烯丙孕素的生物利用度和经济效益达到较高的水平。
优选地，烯丙孕素与羟丙基-β-环糊精的摩尔比为1：3。
优选地，包合反应是在500r/min～700r/min的速度下进行的。本发明通过合理设置包合反应的速度，提高了由此制得的烯丙孕素组合物的产率和包合率，而且提高了烯丙孕素的水溶性和生物利用度。
优选地，包合反应是在700r/min的速度下进行的。
优选地，包合反应的温度为50℃～60℃，时间为3～5小时。通过将包合反应的温度和时间控制在上述范围内，能够促进羟丙基-β-环糊精对烯丙孕素的包合，提高烯丙孕素组合物的包合率；同时，提高烯丙孕素的水溶性和生物利用度，以便于其能够高效地被母猪吸收利用。
优选地，包合反应的温度为50℃，时间为5小时。
优选地，烯丙孕素组合物的制备全过程需要在避光环境下进行。上述条件有利于提高制得的烯丙孕素组合物的稳定性，保证其中有效成分的活性。
优选地，在S3中，干燥的方法为冷冻干燥，冷冻干燥的温度为-40～-10℃，时间为24～36小时。在上述温度、时间范围内对滤液进行冷冻干燥，能够保证烯丙孕素的活性，提高了由此制得的烯丙孕素组合物的稳定性，以便于该组合物能够高效安全地被母猪吸收利用。
优选地，在S3干燥处理之前，还包括对滤液进行预冷冻操作，预冷冻操作的温度为-80～-70℃，时间为12～24小时。在本发明中，通过在干燥处理前引入预冷冻操作，并合理设置预冷冻操作的温度和时间，能够保证烯丙孕素的活性，提高了由此制得的烯丙孕素组合物的稳定性，以便于该组合物能够高效安全地被母猪吸收利用。
根据本发明的另一个方面，提供一种烯丙孕素组合物，由上述烯丙孕素组合物的制备方法制备得到。本发明制得的烯丙孕素组合物溶解度和溶出度均处于较高的水平，且产率和包封率较高，因此，烯丙孕素组合物有效地提高了烯丙孕素在母猪体内的生物利用度和应用价值，以便于其能够高效安全地被母猪吸收利用，诱导母猪的同期发情，同时，能够减少药物浪费，提高经济效益。
根据本发明的另一个方面，提供上述烯丙孕素组合物在诱导母猪同期发情中的应用。
根据本发明的另一个方面，提供上述烯丙孕素组合物在制备母猪同期发情产品中的应用。
附图说明
图1为本发明实施例2中羟丙基-β-环糊精的高效液相色谱图；
图2为本发明实施例2中烯丙孕素原料药的高效液相色谱图；
图3为本发明实施例2中烯丙孕素组合物的高效液相色谱图；
图4为本发明实施例2中扫描电子显微镜图像(SEM图)，其中a为烯丙孕素原料药的SEM图，b为羟丙基-β-环糊精的SEM图，c为烯丙孕素原料药与羟丙基-β-环糊精物理混合物的SEM图，d为烯丙孕素组合物的SEM图；
图5为本发明实施例2中傅里叶红外光谱图谱，其中曲线a为烯丙孕素原料药的红外光谱图，曲线b为羟丙基-β-环糊精的红外光谱图，曲线c为烯丙孕素原料药与羟丙基-β-环糊精物理混合物的红外光谱图，曲线d为烯丙孕素组合物的红外光谱图；
图6为本发明实施例2中X-射线衍射图谱，其中曲线a为烯丙孕素原料药的X-射线衍射图谱，曲线b为羟丙基-β-环糊精的X-射线衍射图谱，曲线c为烯丙孕素原料药与羟丙基-β-环糊精物理混合物的X-射线衍射图谱，曲线d为烯丙孕素组合物的X-射线衍射图谱；
图7为本发明实施例3中烯丙孕素的标准曲线图；
图8为本发明测试例1中烯丙孕素原料药、烯丙孕素原料药与羟丙基-β-环糊精物理混合物、烯丙孕素组合物的溶出度曲线图。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明中的技术方案，下面将结合本发明实施例和实施例中的附图对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。
实施例1烯丙孕素组合物的制备
本实施例提供一种烯丙孕素组合物，其制备方法如下：
S1、取羟丙基-β-环糊精溶解于超纯水中形成溶液A，另取烯丙孕素原料药溶解于无水乙醇形成溶液B；其中，烯丙孕素与羟丙基-β-环糊精的摩尔比为1:3。
S2、将溶液A和溶液B混合，置于磁力搅拌器下恒温加热并搅拌，进行包合反应，其中，包合反应的温度为50℃，时间为5h，搅拌速度为700r/min，得到第一包合液；然后停止加热，待第一包合液冷却至室温，将第一包合液在4℃条件下放置15小时，得到第二包合液；
S3、旋转蒸发去除第二包合液中的无水乙醇，然后将由此得到的混合物溶解于超纯水中并过滤，收集滤液进行预冷冻处理24h，然后进行冷冻干燥处理24h，即制得烯丙孕素组合物。
实施例2烯丙孕素组合物的物相鉴定
(1)高效液相色谱法检测
采用高效液相色谱法分别对烯丙孕素原料药、羟丙基-β-环糊精以及实施例1制得的烯丙孕素组合物进行测定，记录色谱图，色谱条件：色谱柱为Ecosil C18，5μm，4.6×250mm，120ACUXE，流动相为水-乙腈(30:70)，流速1.0mL/min，柱温30℃，检测波长为236nm。
羟丙基-β-环糊精、烯丙孕素原料药、烯丙孕素组合物的色谱图分别如图1～图3所示。由图1～图3可知，烯丙孕素原料药在236nm波长的条件下，于6.13min出现一个明显的吸收峰，而羟丙基-β-环糊精在相同的色谱条件以及时间内没有吸收峰出现，表明在此色谱条件下羟丙基-β-环糊精不会影响烯丙孕素的检测。在相同的色谱条件下，上述制得的烯丙孕素组合物也于6.13min时出现吸收峰。由此证明，羟丙基-β-环糊精包合烯丙孕素成功，成功制得烯丙孕素组合物。
(2)扫描电镜法检测
将烯丙孕素原料药、羟丙基-β-环糊精、烯丙孕素原料药与羟丙基-β-环糊精的物理混合物(以摩尔比1:1混合)、实施例1制得的烯丙孕素组合物分别用导电胶粘取少量于样品台上，镀金处理，在10kV下获得扫描电子显微镜图像。
羟丙基-β-环糊精、烯丙孕素原料药、烯丙孕素原料药与羟丙基-β-环糊精的物理混合物、烯丙孕素组合物的扫描电镜结果分别如图4a、4b、4c、4d所示。由图4a可知，烯丙孕素原料药呈无定形颗粒状结晶存在，为结晶状态；由图4b可知，羟丙基-β-环糊精呈囊状，具有空腔状结构。由图4c可知，烯丙孕素与羟丙基-β-环糊精的物理混合物既有颗粒状的结晶化合物，也有囊状化合物存在，由此说明，烯丙孕素与羟丙基-β-环糊精的物理混合物只是两者的简单混合，并没有形成包合物，烯丙孕素仍以晶体状态存在。由图4d可知，烯丙孕素组合物呈无定形的片状结构，在组合物中很难区分烯丙孕素和羟丙基-β-环糊精，烯丙孕素的晶体状态消失，由此说明，晶态的烯丙孕素可能在羟丙基-β-环糊精的空腔中形成了一种新的固相络合物。
(3)X-射线衍射法检测
分别对烯丙孕素原料药、羟丙基-β-环糊精、烯丙孕素原料药与羟丙基-β-环糊精的物理混合物(以摩尔比1:1混合)、实施例1烯丙孕素组合物进行X-射线衍射分析，测试条件：光源为Cu Kα放射线，电压30kV,电流20mA,扫描范围(2θ)5～60°，扫描速率2.400°/min，步宽0.026°，记录X-射线衍射图谱。
结果如图5所示。a、b、c、d曲线分别为烯丙孕素原料药、羟丙基-β-环糊精、烯丙孕素原料药与羟丙基-β-环糊精的物理混合物(以摩尔比1:1混合)、上述制得的烯丙孕素组合物的X射线衍射图谱。由图5a、b曲线可知，烯丙孕素具有多个特征性的结晶衍射峰，而羟丙基-β-环糊精无明显的晶型峰产生，由此说明，烯丙孕素以晶体的形式存在，羟丙基-β-环糊精以无定形的形式存在。由图6c曲线可知，烯丙孕素与羟丙基-β-环糊精的物理混合物的X射线衍射图谱具有烯丙孕素原料药、羟丙基-β-环糊精两者的特点，由此说明，烯丙孕素与羟丙基-β-环糊精的物理混合物只是烯丙孕素与羟丙基-β-环糊精的简单混合，并没有新的晶体产生。由图6d曲线可知，烯丙孕素组合物的衍射图谱与羟丙基-β-环糊精的衍射图谱相似，烯丙孕素的特征峰几乎完全消失，这是因为烯丙孕素被包合到环糊精的空腔中，烯丙孕素的晶型特征消失。
(4)傅里叶红外光谱法检测
采用溴化钾(KBr)压片法，利用红外光谱仪分别对烯丙孕素原料药、羟丙基-β-环糊精、烯丙孕素原料药与羟丙基-β-环糊精的物理混合物(以摩尔比1:1混合)、实施例1制得的烯丙孕素组合物进行检测。
烯丙孕素原料药、羟丙基-β-环糊精的红外光谱图分别如图6a、b曲线所示，结果显示，烯丙孕素原料药的红外特征峰位于1700cm-1～1800cm-1、1222cm-1、1628cm--1与1566cm-1处，羟丙基-β-环糊精的红外特征峰在3353cm-1，2931cm-1和1022cm-1处。烯丙孕素和羟丙基-β-环糊精的物理混合物的红外光谱图如图6c曲线所示，结果显示，烯丙孕素原料药与羟丙基-β-环糊精的物理混合物的红外光谱图具备烯丙孕素原料药、羟丙基-β-环糊精二者的特征峰，但强度有所减弱，表明物理混合物之间的相互作用很弱，二者并没有形成包合物。烯丙孕素组合物的红外光谱图如d曲线所示，结果显示，烯丙孕素组合物与羟丙基-β-环糊精高度相似，烯丙孕素的特征吸收峰的强度大幅度减弱或者几乎完全消失，由此说明，烯丙孕素已完全包合在羟丙基-β-环糊精的空腔中。
实施例3制备工艺优选
采用正交试验法，探究对烯丙孕素组合物的制备方法影响较大的4个因素(烯丙孕素与羟丙基-β-环糊精的摩尔比、反应温度、反应时间、反应速度)，每个因素设计3个水平，对烯丙孕素组合物的制备工艺进行优选。
实验处理：
(1)反应温度(A)：50℃(A1)、55℃(A2)、60℃(A3)；
(2)反应时间(B)：3h(B1)、4h(B2)、5h(B3)；
(3)搅拌速度(C)：500r/min(C1)、600r/min(C2)、700r/min(C3)；
(4)烯丙孕素与羟丙基-β-环糊精的摩尔比：1:1(D1)、1:2(D2)、1:3(D3)。
使用SPSS17.0设计L9(34)正交表，对烯丙孕素组合物的制备方法中4个影响因素进行组合，得到如下表1正交试验表中的试验组1～9。
表1 L9(34)正交试验表
| 试验号 | 处理 | A/℃ | B/h | C/(r/min) | D |
| 1 | 试验组1 | 60 | 4 | 700 | 1:1 |
| 2 | 试验组2 | 60 | 5 | 500 | 1:2 |
| 3 | 试验组3 | 55 | 3 | 700 | 1:2 |
| 4 | 试验组4 | 55 | 5 | 600 | 1:1 |
| 5 | 试验组5 | 55 | 4 | 500 | 1:3 |
| 6 | 试验组6 | 50 | 5 | 700 | 1:3 |
| 7 | 试验组7 | 50 | 3 | 500 | 1:1 |
| 8 | 试验组8 | 60 | 3 | 600 | 1:3 |
| 9 | 试验组9 | 50 | 4 | 600 | 1:3 |
利用高效液相色谱法测定试验组1～9烯丙孕素组合物中烯丙孕素的含量，其具体步骤如下：
(1)烯丙孕素标准曲线的建立：精密称取10mg烯丙孕素对照品，用无水乙醇稀释成3.125、6.25、12.5、25、50、100μg/mL的烯丙孕素系列标准溶液，使用高效液相色谱仪进行分析，记录峰面积，其中，色谱条件：色谱柱为Ecosil C18，5μm，4.6×250mm，120ACUXE，流动相为水-乙腈(30:70)；流速1.0mL/min；柱温30℃，检测波长为236nm。以测得的峰面积为纵坐标，烯丙孕素浓度为横坐标进行线性回归，得到烯丙孕素标准曲线，如图7所示。
(2)分别精密称取试验组1～9制得的烯丙孕素组合物10mg于10mL棕色容量瓶中，加入无水乙醇溶解并定容，摇匀后，按上述色谱条件进行分析，记录峰面积，并将峰面积代入回归方程中计算烯丙孕素组合物中烯丙孕素的含量，按照以下公式计算产率、包合率和综合评分：
产率＝[烯丙孕素组合物质量/(羟丙基-β-环糊精投放量+烯丙孕素投放量)]×100％；
包合率＝(烯丙孕素组合物中烯丙孕素质量/烯丙孕素投放量)×100％；
综合评分＝(产率+包合率)×50％。
(3)试验结果
表2正交试验表结果表
试验结果如表2所示。由表2可知，以包合率和产率的综合评分为评价指标，当反应温度为50℃，反应时间为5h，搅拌速度为700r/min，烯丙孕素与羟丙基-β-环糊精的摩尔比为1:3时，羟丙基-β-环糊精对烯丙孕素的的产率和包合率达到最佳，包合效果达到最佳。经试验验证，该制备条件下制备的烯丙孕素组合物的平均包合率为88.36％，平均产率为93.08％。
由此可见，以上四种因素(反应温度、反应时间、反应速度、烯丙孕素与羟丙基-β-环糊精的摩尔比)均会影响烯丙孕素组合物成品的效果，各因素合理配置组合，方能得到包合效果最佳的烯丙孕素组合物成品。
对比例1
本对比例参照对比例1制备烯丙孕素组合物，本对比例与对比例1构成区别的是：在步骤S2中，将得到的第一包合液直接在4℃条件下放置15小时制得第二包合液，即，省略了第一包合液冷却至室温的操作。除了上述区别以外，本对比例所采用的物料以及工艺操作与对比例1严格保持一致。
对比例2
本对比例参照对比例1制备烯丙孕素组合物，本对比例与对比例1构成区别的是：在步骤S2中，将得到的第一包合液冷却至室温制得第二包合液，即，省略了待第一包合液冷却至室温之后，将第一包合液在4℃条件下放置15小时的操作。除了上述区别以外，本对比例所采用的物料以及工艺操作与对比例1严格保持一致。
对比例3
本对比例提供一种烯丙孕素组合物，其制备方法如下：
S1、取羟丙基-β-环糊精溶解于超纯水中形成溶液A，另取烯丙孕素原料药溶解于无水乙醇形成溶液B；其中，烯丙孕素与羟丙基-β-环糊精的摩尔比为1:3。
S2、将溶液A和溶液B混合，置于磁力搅拌器下恒温加热并搅拌，进行包合反应，其中，包合反应的温度为50℃，时间为5h，搅拌速度为700r/min，得到第一包合液；
S3、旋转蒸发去除第一包合液中的无水乙醇，然后将由此得到的混合物溶解于超纯水中并过滤，收集滤液进行预冷冻处理24h，然后进行冷冻干燥处理24h，即制得烯丙孕素组合物。
测试例1
1.参试对象：实施例1和对比例1～3制得的烯丙孕素组合物。
2.测试项目：
(1)溶解度：取足够多的烯丙孕素原料药以及实施例1、对比例1～3制得的烯丙孕素组合物加入1mL水中，置于摇床100r/min，37℃震荡24h，制成过饱和溶液，用0.22μm的针筒式滤膜过滤器过滤后，按照实验例2中的色谱条件采用高效液相色谱法测量滤液中烯丙孕素的浓度。每批样品测定三次，取平均值。
(2)溶出度：参考《中华人民共和国兽药典》2015版溶出度与释放度测定法第二法浆法，溶出介质为900mL脱气处理的纯水，溶出温度为37℃，转速为100r/min，样品为分别含有100mg烯丙孕素的烯丙孕素原料药、烯丙孕素与羟丙基-β-环糊精的物理混合物(摩尔比为1:3)和实施例1、对比例1～3制得的烯丙孕素组合物，分别于5min、10min、15min、20min、30min、45min、60min取样1mL，同时补充相同体积相同温度的溶出介质，所取样品经0.22μm微孔滤膜过滤后，按照实验例2中的色谱条件进行高效液相色谱分析，测定样品中烯丙孕素含量，并换算成累积溶出度，绘制溶出度曲线，每次试验重复3次，取平均值。
3.测试结果
表3性能测试结果
测试结果如表3所示。由表3可知，烯丙孕素原料药的溶解度为0.0166mg/mL，烯丙孕素组合物的溶解度为17.0401mg/mL，可见，烯丙孕素组合物比烯丙孕素原料药的溶解度高1026.51倍。由此说明，采用本发明提供的制备方法制得的烯丙孕素组合物显著提高了烯丙孕素的溶解度，从而改善了烯丙孕素的生物利用度。
烯丙孕素原料药、烯丙孕素原料药与羟丙基-β-环糊精的物理混合物、实施例1制得的烯丙孕素组合物的溶出度曲线如图8所示。由图8可知，烯丙孕素原料药的溶出速度十分缓慢，且溶出量少，60min的累积溶出度＜12％，由此可见，烯丙孕素原料药的水溶性差。相对于烯丙孕素原料药，烯丙孕素原料药与羟丙基-β-环糊精的物理混合物的累积溶出度更高，但60min的累积溶出度仍处于较低水平。相比而言，烯丙孕素组合物的溶出效果极佳，5min的累积溶出度接近90％，15min的累积溶出度接近100％，说明烯丙孕素与羟丙基-β-环糊精形成烯丙孕素组合物后，可显著提高烯丙孕素的溶出度，从而改善烯丙孕素的生物利用度。
将实施例1与对比例1～3的测试数据进行比对。由表3可知，实施例1制得的烯丙孕素组合物的溶解度和5min溶出度、15min溶出度均高于对比例1～3。由此说明，在本发明提供的制备方法中，利用包合反应使烯丙孕素包合于羟丙基-β-环糊精的空腔中，并通过将第一包合液冷却至室温后在4℃条件下保存12～24小时，使羟丙基-β-环糊精充分地对烯丙孕素进行包合，最大程度地实现对烯丙孕素的包合；同时，烯丙孕素与羟丙基-β-环糊精形成的组合物提高了烯丙孕素在水中的溶解度和溶出度，改善了烯丙孕素在母猪体内的生物利用度，提高了烯丙孕素的应用价值，以便于其能够高效地被母猪吸收利用。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (10)
1.一种烯丙孕素组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、取羟丙基-β-环糊精溶解于水中形成溶液A，取烯丙孕素溶解于有机溶剂中形成溶液B；
S2、将所述溶液A和所述溶液B混合进行包合反应，得到第一包合液；待所述第一包合液冷却至室温后，将所述第一包合液在4℃条件下放置12～24小时，得到第二包合液；
S3、去除所述第二包合液中的所述有机溶剂，然后将由此得到的混合物溶解于水中并过滤，收集由此得到的滤液进行干燥处理，即制得所述烯丙孕素组合物。
2.根据权利要求1所述烯丙孕素组合物的制备方法，其特征在于，所述烯丙孕素与所述羟丙基-β-环糊精的摩尔比为1：1～3。
3.根据权利要求1所述烯丙孕素组合物的制备方法，其特征在于，所述包合反应是在500r/min～700r/min的速度下进行的。
4.根据权利要求1所述烯丙孕素组合物的制备方法，其特征在于，所述包合反应的温度为50℃～60℃，时间为3～5小时。
5.根据权利要求1所述烯丙孕素组合物的制备方法，其特征在于，所述烯丙孕素组合物的制备全过程需要在避光环境下进行。
6.根据权利要求1所述烯丙孕素组合物的制备方法，其特征在于，在所述S3中，所述干燥的方法为冷冻干燥，所述冷冻干燥的温度为-40～-10℃，时间为24～36小时。
7.如权利要求6所述烯丙孕素组合物的制备方法，其特征在于，在所述S3干燥处理之前，还包括对所述滤液进行预冷冻操作，所述预冷冻操作的温度为-80～-70℃，时间为12～24小时。
8.一种烯丙孕素组合物，其特征在于，由权利要求1～7任一项所述烯丙孕素组合物的制备方法制备得到。
9.如权利要求8所述烯丙孕素组合物在诱导母猪同期发情中的应用。
10.如权利要求8所述烯丙孕素组合物在制备母猪同期发情产品中的应用。
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