CN117597449A - 由胺和羧酸或酯酶促合成酰胺的方法 - Google Patents

由胺和羧酸或酯酶促合成酰胺的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种由式(I)的胺和式(II)的化合物酶促合成式(III)的酰胺的方法，其特征在于将脂肪酶固定在旋转床反应器或旋转固定床反应器上，并使用Dean‑Stark装置进行脱水。

Description

由胺和羧酸或酯酶促合成酰胺的方法
技术领域
本发明涉及一种利用脂肪酶由胺和羧酸或酯酶促合成酰胺的方法。
背景技术
酰胺键在许多化合物(如药物和聚合物)的开发中非常重要。多年来已开发出几种直接催化酰胺化的方法。
在热酰胺化中，可以不使用催化剂。该方法在高温(>140℃)下进行，收率取决于所用的温度、底物浓度、所用的溶剂和其他参数。
金属基酰胺化已经使用硼基催化剂或钯基催化剂完成。与热酰胺化相比，尽管可以获得更高的收率，但该方法昂贵且耗时。催化剂和溶剂的回收具有挑战性。
热酰胺化和金属基酰胺化都不是环境友好的方法。为了提高方法的效率，并降低成本和碳足迹，人们已经做了几种尝试。
在酰胺化方法中，必须去除水分以提高方法的收率。因此，大多数酰胺化方法都是在减压下进行的。这增加了成本，从而增加了大规模酰胺化的难度。也可以使用分子筛，但这些分子筛在大规模使用时仍然昂贵。Dean-Stark装置也可用于去除酰胺化方法中的水分。
多年来，人们已经使用不同种类的酶(如脂肪酶)开发酶促酰胺化。这些所谓的生物催化剂可以在较低温度下使用，并且显示出良好的选择性。然而，现有技术示出非常有限的底物范围，并且通常需要较长的反应时间(数天)。Palo-Nieto等人,ACS Catal.,2016,6,3932-3940表明，将酶促酰胺化与钯催化剂结合可以使收率为约70％。
生物催化剂的另一个缺点是成本。为了降低成本并提高酰胺化方法的效率，可以在反应过程中将酶固定在例如珠子上面。这样可以再循环酶。流动反应器的使用进一步改进了生物催化酰胺化方法。然而，再循环脂肪酶既没有时间效益，也没有成本效益。
迄今为止，还没有效率和成本效益足以用于大规模生产的环境友好的催化酰胺化方法。这是美国化学学会绿色化学制药圆桌会议(https://www.acsgcipr.org)的首要任务。如今，大多数方法都使用化学计量的有毒活化试剂，Dunetz等人，Org.Process.Res.Dev.2016,20,140。因此，仍然需要一种可以大规模使用的更环境友好、更具成本效益的酰胺化方法。
辣椒素常用于食品环境友好产品。辣椒素还广泛应用于制药业。例如，辣椒素用作外用药膏和皮肤药物贴剂形式的镇痛剂，以缓解关节炎、背痛、拉伤和扭伤引起的肌肉和关节的轻微疼痛，或减轻周围神经病变的症状。
辣椒素可以从天然来源(例如辣椒属的辣椒果实)中分离出来，但这主要生产辣椒素和二氢辣椒素，因为许多其他辣椒素仅以微量存在。因此，化学合成有助于获得更不常见的辣椒素(例如香草壬酰胺)，也有助于制造非天然辣椒素。辣椒素可由香草醛制备，首先使用过量的金属(Zn)和甲酸铵的混合物在甲醇中回流还原香草醛肟，得到香草胺。或者，可以通过酶催化香草胺与不同脂肪酸衍生物之间的转化来完成酰胺键形成。WO2015/144902A1公开了一种涉及酶级联系统的多催化级联中继序列(relay sequence)，当与其他催化系统(例如异质金属催化剂和有机催化剂)整合时，该酶级联系统依次或一次将醇转化为胺和酰胺。
US2017081277A1公开了一种使用二烷基胺为底物的酰胺化。使用了固定在珠子上的Novozym 435(TM)。可以使用Dean Stark装置从反应混合物中除去乙醇。反应优选在减压下进行。对于大规模制造来说，珠子并不合适，因为从反应混合物中分离珠子昂贵且费时。此外，对于大规模生产，为了降低整个方法的成本和时间，优选避免减压。
US6022718公开了一种使用水解和辣椒素为起始原料制备辣椒素类似物的方法。
Pithani S.,Using spinchem rotation bed reactor technology forimmobilized enzymatic reactions:a case study,Org.Process Res.Dev.，2019年，第23卷，第1926-1931页，公开了使用旋转床固定化脂肪酶的优势。酰化反应被用于证明脂肪酶(Novozym 435TM)可用于旋转床反应器。由于高成本，负载量被限制为10wt％。5wt％至10wt％的负载量被认为足以在6小时内实现45-50％的转化。升级后的总收率为39％。尽管Pithani表明旋转床反应器有助于酰化，但也表明其成本高昂，转化率为45-50％，总收率为39％。对于使用旋转床反应器进行大规模生产而言，Pithani公开的结果是令人不安的。
大规模生产酰胺类化合物(例如辣椒素)的需求日益增加。与已知方法相比，这种方法优选是高效且有效的，并且提高了收率。这种酰胺化方法优选是环境友好的，特别是具有成本效益。
发明内容
本发明的目的是至少部分克服上述问题，并提供一种由胺和羧酸或酯合成酰胺的改进方法。
这个目的由权利要求中定义的方法实现。
一方面涉及由式I的胺和式II的化合物酶促合成式III的酰胺的方法，
其中R1选自包括以下基团的组或由以下基团组成的组：C1-12烷基-、C1-12烯基-、C1-12炔基-、C1-12烷氧基-、C1-12烷基-O-C1-12烷基-、C1-12烷基-OC(O)-C1-12烷基-、C1-12烷基-NH-C1-12烷基-、C1-12烷基-NHC(O)-C1-12烷基-、C3-12环烷基-、C3-12环烯基、C5-12芳基-、C3-12环烷基-C1-6烷基-、C3-12环烯基-C1-6烷基-和C5-12芳基-C1-6烷基-，
R1可以任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自包括基团的组或由以下基团组成的组：氢、羟基、氧基、卤素、羧基、胺、酰胺、C1-6羟基烷基-、C1-6卤代烷基-、C1-6胺氧基烷基-(C1-6 amineoxyalkyl)、C1-6酰胺基烷基-、C1-6羧基烷基-、C1-6硫烷基-(C1-6sulfuralkyl-)、C1-6硫醚烷基-(C1-6 sulfidealkyl-)和C1-6烷氧基-，和
其中环烷基、环烯基或芳基中的一个或多个碳可以被一个或多个选自O、N或S的杂原子取代，
其中R2选自包括以下基团的组或由以下基团组成的组：氢、C1-30烷基-、C1-30烯基-、C1-30炔基-、C1-30烷氧基-、C1-30烷基-O-C1-12烷基-、C1-30烷基-OC(O)-C1-12烷基-、C1-30烷基-NH-C1-12烷基-、C1-30烷基-NHC(O)-C1-12烷基-、C3-12环烷基-、C3-12环烯基和C5-12芳基-、C3-12环烷基-C1-6烷基-、C3-12环烯基-C1-6烷基-和C5-12芳基-C1-6烷基-，
R2可以任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自包括以下基团的组或由以下基团组成的组：氢、羟基、氧基、卤素、羧基、酰胺、C1-6羟基烷基-、C1-6卤代烷基-、C1-6羧基烷基-、C1-6硫烷基-、C1-6硫醚烷基-和C1-6烷氧基-，和
其中环烷基、环烯基或芳基中的一个或多个碳可以被一个或多个选自O、N或S的杂原子取代，
其中R3选自包括以下基团的组或由以下基团组成的组：氢、C1-6烷基-、C1-6烯基-、C1-6炔基-、C1-6烷氧基-、C1-6烷基-O-C1-6烷基-、C1-6烷基-OC(O)-C1-6烷基-、C1-6烷基-NH-C1-6烷基-、C1-6烷基-NHC(O)-C1-6烷基-、C3-12环烷基-、C3-12环烯基-和C5-12芳基-、C3-12环烷基-C1-6烷基-、C3-12环烯基-C1-6烷基-和C5-12芳基-C1-6烷基-，
R3可以任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自包括以下基团的组或由以下基团组成的组：氢、羟基、氧基、卤素、羧基、胺、酰胺、C1-6羟基烷基-、C1-6卤代烷基-、C1-6胺氧基烷基-、C1-6酰胺基烷基-、C1-6羧基烷基-、C1-6硫烷基-、C1-6硫醚烷基-和C1-6烷氧基-，和
其中环烷基、环烯基或芳基中的一个或多个碳可以被一个或多个选自O、N或S的杂原子取代，和
其中R为键或C1-6烷基-，
其特征在于
将脂肪酶固定在旋转床反应器或旋转固定床反应器上，并使用Dean-Stark装置进行脱水。
在一些方面，将脂肪酶固定在旋转床反应器上，并且使用Dean-Stark装置进行脱水。
在一些方面，固定在珠子上的脂肪酶被放弃。
在本发明的方法中，如本文任何地方所定义的，酶催化和共沸脱水的组合被用于直接催化酰胺合成。酶(脂肪酶)被固定在旋转床反应器或旋转固定床反应器上。与将脂肪酶固定在珠子上或使用筛子相比，本发明的方法中的可以容易地再循环脂肪酶。这使得该方法能够以有时间和成本效益的方式进行，尤其是在大规模的情况下。
旋转床反应器或旋转固定床反应器和Dean-Stark装置的独特组合提高了收率(>90％，或99％)以及转化率(>90％，或99％)。这种独特的组合允许使用湿原料。该方法可以在大气压和低于100℃(60-90℃)的温度下进行。该方法环境友好。该方法适用于酰胺的大规模生产。
简单的工作流程(workup)和纯化过程使得该方法可以大规模使用。所用的酶和溶剂(如果有的话)易于回收，这反过来使得大规模生产可行。在旋转床反应器或旋转固定床反应器上的固定化酶与Dean Trap装置的独特组合使得该方法可以扩展到其他酰胺和酯的合成。
一方面，该方法在简洁的条件下进行。该方法可以在没有任何溶剂的情况下进行。这可以提高该方法的效率和有效性以及环境友好性。它还降低了执行该方法的成本。一个简洁的方法进一步降低了大规模方法的成本。
与已知的方法相比，本发明的直接酰胺化方法具有提高的转化率和提高的收率。酰胺化需要较少的方法步骤，这减少了时间和成本。在本发明的方法中，质量流动得到改善。因为酶是固定的(immobilized)/固定的(fixed)，所以反应产物可以容易地被过滤掉和纯化。本发明的方法具有提高的反应速率。
该方法能够有效且高效地大规模生产酰胺化合物，如辣椒素类物质。与已的方法相比，该方法提高了收率。酰胺化过程是环境友好的，尤其是具有成本效益。
旋转床反应器和Dean-Stark装置的结合使用允许在方法中控制水分含量。低水分含量提高了转化率和收率。实施例14中表1的循环2的结果表明，甚至可以使用水分含量为23wt％的原料。这提高了方法的灵活性。这也提高了该方法的大规模使用的可行性。
在一些方面，R2为(二烷基)-胺的选择被放弃。
根据本发明的一些方面，R1选自包括以下基团的组或由以下基团组成的组：C1-12烷基-、C1-12烯基-、C1-12炔基-、C1-12烷氧基-、C1-12烷基-O-C1-12烷基-、C1-12烷基-OC(O)-C1-12烷基-、C3-12环烷基-、C3-12环烯基-、C5-12芳基-、C3-12环烷基-C1-6烷基-、C3-12环烯基-C1-6烷基-和C5-12芳基-C1-6烷基-，
R1可以任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自包括以下基团的组或由以下基团组成的组：氢、羟基、氧基、卤素、羧基、C1-6羟基烷基-、C1-6卤代烷基-、C1-6羧基烷基-、C1-6硫烷基-、C1-6硫醚烷基-和C1-6烷氧基-，和
其中R2选自包括以下基团的组或由以下基团组成的组：氢、C1-30烷基-、C1-30烯基-、C1-30炔基-、C1-30烷氧基-、C1-30烷基-O-C1-12烷基-、C1-30烷基-OC(O)-C1-12烷基-、C3-12环烷基-、C3-12环烯基-和C5-12芳基-、C3-12环烷基-C1-6烷基-、C3-12环烯基-C1-6烷基-和C5-12芳基-C1-6烷基-，
R2可以任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自包括以下基团的组或由以下基团组成的组：氢、羟基、氧基、卤素、羧基、C1-6羟基烷基-、C1-6卤代烷基-、C1-6羧基烷基-、C1-6硫烷基-、C1-6硫醚烷基-和C1-6烷氧基-，和
其中R3选自包括以下基团的组或由以下基团组成的组：氢、C1-6烷基-、C1-6烯基-、C1-6炔基-、C1-6烷氧基-、C1-6烷基-O-C1-6烷基-、C1-6烷基-OC(O)-C1-6烷基-、C3-12环烷基-、C3-12环烯基-和C5-12芳基-、C3-12环烷基-C1-6烷基-、C3-12环烯基-C1-6烷基-和C5-12芳基-C1-6烷基-，
其中R3可以任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自包括以下基团的组或由以下基团组成的组：氢、羟基、氧基、卤素、羧基、C1-6羟基烷基-、C1-6卤代烷基-、C1-6羧基烷基-、C1-6硫烷基-、C1-6硫醚烷基-和C1-6烷氧基-，和
其中R为键或C1-6烷基-。
根据本发明的一些方面，R1选自包括以下基团的组或由以下基团组成的组：C1-12烷基-、C1-12烯基-、C1-12炔基-、C1-12烷氧基-、C1-12烷基-O-C1-12烷基-、C1-12烷基-OC(O)-C1-12烷基-、C3-12环烷基-、C3-12环烯基-、C5-12芳基-、C3-12环烷基-C1-6烷基-、C3-12环烯基-C1-6烷基-和C5-12芳基-C1-6烷基-，
R1可以任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自包括以下基团的组或由以下基团组成的组：氢、羟基、氧基和C1-6烷氧基-，和，
其中R2选自包括以下基团的组或由以下基团组成的组：C1-30烷基-、C1-30烯基-，
其中R3选自包括以下基团的组或由以下基团组成的组：氢、C1-6烷基-，和
其中R为键或C1-6烷基-。
根据本发明的一些方面，R1选自包括以下基团的组或由以下基团组成的组：C1-6烷基-、C1-6烯基-、C1-6炔基-、C1-6烷氧基-、C1-6烷基-O-C1-6烷基-、C1-6烷基-OC(O)-C1-6烷基-、C3-6环烷基-、C3-6环烯基-、C6芳基-、C3-6环烷基-C1-6烷基-、C3-6环烯基-C1-6烷基-和C6芳基-C1-3烷基-，
R1可以任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自包括以下基团的组或由以下基团组成的组：氢、羟基、氧基和C1-6烷氧基-，和
其中R2选自包括以下基团的组或由以下基团组成的组：C1-18烷基-、C1-18烯基-，
其中R3选自包括以下基团的组或由以下基团组成的组：氢、C1-3烷基-，和
其中R为键或C1-3烷基-。
根据本发明的一些方面，R1选自包括以下基团的组或由以下基团组成的组：C1-6烷基-、C1-6烯基-、C1-6烷氧基-、C1-6烷基-O-C1-6烷基-、C3-6环烷基-、C3-6环烯基-、C6-7芳基-、C3-6环烷基-C1-3烷基-、C3-6环烯基-C1-3烷基-和C5-7芳基-C1-3烷基-，
R1可以任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自包括以下基团的组或由以下基团组成的组：氢、羟基、氧基、卤素、羧基、C1-3羟基烷基-、C1-3卤代烷基-和C1-3烷氧基-，和
其中R2选自包括以下基团的组或由以下基团组成的组：氢、C5-18烷基-、C5-18烯基-、C5-15烷氧基-、C5-15烷基-O-C1-6烷基-和C5-15烷基-OC(O)-C1-6烷基-，
R2可以任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自包括以下基团的组或由以下基团组成的组：氢、羟基、氧基、卤素和羧基，
其中R3选自包括以下基团的组或由以下基团组成的组：氢、C1-3烷基-、C1-3烷氧基-和C1-3烷基-O-C1-3烷基-，和
其中R为键或C1-3烷基-。
根据本发明的一些方面，R1选自包括以下基团的组或由以下基团组成的组：氢、C6-7芳基-和C5-7芳基-C1-3烷基-，
R1可以任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自包括以下基团的组或由以下基团组成的组：氢、羟基和C1-3烷氧基-，和
其中R2选自包括以下基团的组或由以下基团组成的组：氢、C5-15烷基-和C5-15烯基-，
其中R3选自包括以下基团的组或由以下基团组成的组：氢、C1-3烷基-，和
其中R为键或C1-3烷基-。
根据本发明的一些方面，R1为C5-7芳基-C1-3烷基-，
R1可以任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自包括以下基团的组的：氢、羟基和C1-3烷氧基-，
其中R2选自包括以下基团的组：C5-16烷基-和C5-15烯基-，和
其中R3为氢、甲基或乙基，和
其中R为键。
使用这些化合物的方法提高了收率和转化率，这对于大规模生产尤其重要。
根据本发明的一些方面，R1为C5-7芳基-C1-3烷基-，
R1可以任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自包括以下基团的组或由以下基团组成的组：氢、羟基和C1-3烷氧基-，和
其中R2选自包括以下基团的组或由以下基团组成的组：氢、C5-16烷基-和C5-15烯基-，
其中R3为氢、甲基或乙基，和
其中R为键或C1-2烷基-。
根据本发明的一些方面，R1为C6芳基-C1-2烷基-，
R1可以任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自包括以下基团的组或由以下基团组成的组：氢、羟基和C1-2烷氧基-，和
其中R2选自包括以下基团的组或由以下基团组成的组：氢、C7-10烷基-和C7-10烯基-，和
其中R3为氢、甲基或乙基，和
其中R为键或C1-2烷基-。
根据本发明的一些方面，R1为C6芳基-、或C6芳基-C1-2烷基-，任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自包括以下基团的组或由以下基团组成的组：氢、羟基、氧基和甲氧基-。
根据本发明的一些方面，R2为氢、甲基、乙基、庚基、辛基、8-甲基-壬基(nonanyl)、或十八烷基(octadecanyl)、或8-甲基-壬烯基(nonenyl)。
使用这些化合物的方法提高了收率和转化率，这对于大规模生产尤其重要。
一方面涉及由式I的胺和式IIa的化合物酶促合成式III的酰胺的方法，
其中R1选自包括以下基团的组或由以下基团组成的组：C1-12烷基-、C1-12烯基-、C1-12炔基-、C1-12烷氧基-、C1-12烷基-O-C1-12烷基-、C1-12烷基-OC(O)-C1-12烷基-、C1-12烷基-NH-C1-12烷基-、C1-12烷基-NHC(O)-C1-12烷基-、C3-12环烷基-、C3-12环烯基、C5-12芳基-、C3-12环烷基-C1-6烷基-、C3-12环烯基-C1-6烷基-和C5-12芳基-C1-6烷基-，
R1可以任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自包括以下基团的组或由以下基团组成的组：氢、羟基、氧基、卤素、羧基、胺、酰胺、C1-6羟基烷基-、C1-6卤代烷基-、C1-6胺氧基烷基-、C1-6酰胺基烷基-、C1-6羧基烷基-、C1-6硫烷基-、C1-6硫醚烷基-和C1-6烷氧基-，和
其中环烷基、环烯基或芳基中的一个或多个碳可以被一个或多个选自O、N或S的杂原子取代，
其中R2选自包括以下基团的组或由以下基团组成的组：氢、C1-30烷基-、C1-30烯基-、C1-30炔基-、C1-30烷氧基-、C1-30烷基-O-C1-12烷基-、C1-30烷基-OC(O)-C1-12烷基-、C1-30烷基-NH-C1-12烷基-、C1-30烷基-NHC(O)-C1-12烷基-、C3-12环烷基-、C3-12环烯基和C5-12芳基-、C3-12环烷基-C1-6烷基-、C3-12环烯基-C1-6烷基-和C5-12芳基-C1-6烷基-，
R2可以任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自包括以下基团的组或由以下基团组成的组：氢、羟基、氧基、卤素、羧基、胺、酰胺、C1-6羟基烷基-、C1-6卤代烷基-、C1-6胺氧基烷基-、C1-6酰胺基烷基-、C1-6羧基烷基-、C1-6硫烷基-、C1-6硫醚烷基-和C1-6烷氧基-，和
其中环烷基、环烯基或芳基中的一个或多个碳可以被一个或多个选自O、N或S的杂原子取代，
其中R3选自包括以下基团的组或由以下基团组成的组：氢、C1-6烷基-、C1-6烯基-、C1-6炔基-、C1-6烷氧基-、C1-6烷基-O-C1-6烷基-、C1-6烷基-OC(O)-C1-6烷基-、C1-6烷基-NH-C1-6烷基-、C1-6烷基-NHC(O)-C1-6烷基-、C3-12环烷基-、C3-12环烯基-和C5-12芳基-、C3-12环烷基-C1-6烷基-、C3-12环烯基-C1-6烷基-和C5-12芳基-C1-6烷基-，
R3可以任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自包括以下基团的组或由以下基团组成的组：氢、羟基、氧基、卤素、羧基、胺、酰胺、C1-6羟基烷基-、C1-6卤代烷基-、C1-6胺氧基烷基-、C1-6酰胺基烷基-、C1-6羧基烷基-、C1-6硫烷基-、C1-6硫醚烷基-和C1-6烷氧基-，和
其中环烷基、环烯基或芳基中的一个或多个碳可以被一个或多个选自O、N或S的杂原子取代，
其特征在于
将脂肪酶固定在旋转床反应器或旋转固定床反应器上，并且使用Dean-Stark装置进行脱水。
根据本发明的一些方面，R1选自包括以下基团的组或由以下基团组成的组：C1-6烷基-、C1-6烯基-、C1-6烷氧基-、C1-6烷基-O-C1-6烷基-、C3-6环烷基-、C3-6环烯基-、C6-7芳基-、C3-6环烷基-C1-3烷基-、C3-6环烯基-C1-3烷基-和C5-7芳基-C1-3烷基-，
R1可以任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自包括以下基团的组或由以下基团组成的组：氢、羟基、氧基、卤素、羧基、C1-3羟基烷基-、C1-3卤代烷基-和C1-3烷氧基-，和
其中R2选自包括以下基团的组或由以下基团组成的组：氢、C5-15烷基-、C5-15烯基-、C5-15烷氧基-、C5-15烷基-O-C1-6烷基-和C5-15烷基-OC(O)-C1-6烷基-，
R2可以任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自包括以下基团的组或由以下基团组成的组：氢、羟基、氧基、卤素和羧基，和
其中R3选自包括以下基团的组或由以下基团组成的组：氢、C1-3烷基-、C1-3烷氧基-和C1-3烷基-O-C1-3烷基-。
根据本发明的一些方面，R1为C5-7芳基-C1-3烷基-，
R1可以任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自包括以下基团的组或由以下基团组成的组：氢、羟基和C1-3烷氧基-，和
其中R2选自包括以下基团的组或由以下基团组成的组：氢、C5-15烷基-和C5-15烯基-，和
其中R3为氢、甲基或乙基。
根据本发明的一些方面，R1为C6芳基-C1-2烷基-，
R1可以任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自包括以下基团的组或由以下基团组成的组：氢、羟基和C1-2烷氧基-，和
其中R2选自包括以下基团的组或由以下基团组成的组：C7-10烷基-和C7-10烯基-，和
其中R3为氢、甲基或乙基。
该方法允许酰胺化合物(如辣椒素及其衍生物)的有效且高效的大规模生产。与已知方法相比，该方法提高了收率。酰胺化过程是环境友好的，尤其是具有成本效益。
根据本发明的一些方面，式III的化合物为式IV的化合物
其中n为1或2，
其中R2选自包括以下基团的组或由以下基团组成的组：C3-30烷基-、C3-30烯基-、C3-30炔基-、C3-12环烷基-、C3-12环烯基-和C5-12芳基-，
R2可以任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自包括以下基团的组或由以下基团组成的组：氢、羟基、氧基、卤素、羧基、酰胺、C1-6羟基烷基-、C1-6卤代烷基-、C1-6酰胺基烷基-、C1-6羧基烷基-、C1-6硫烷基-、C1-6硫醚烷基-和C1-6烷氧基-和C5-12芳基-，和
其中环烷基、环烯基或芳基中的一个或多个碳可以被一个或多个选自O、N或S的杂原子取代，
其中R4或R5独立地选自包括以下基团的组或由以下基团组成的组：氢、C1-6烷基-、C2-6烯基-、C2-6炔基-、C3-10环烷基-、C3-10环烯基-和C5-12芳基-，
R4或R5可以任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自包括以下基团的组或由以下基团组成的组：羟基、氧基、卤素、羧基、胺、酰胺、C1-6羟基烷基-、C1-6卤代烷基-、C1-6胺氧基烷基-、C1-6酰胺基烷基-、C1-6羧基烷基-、C1-6硫烷基-、C1-6硫醚烷基-和C1-6烷氧基-，和
其中环烷基、环烯基或芳基中的一个或多个碳可以被一个或多个选自O、N或S的杂原子取代，
其中R6选自包括以下基团的组或由以下基团组成的组：氢、羟基、氧基、卤素、羧基、胺、酰胺、C1-10烷基-、C2-10烯基-、C2-10炔基-、C3-12环烷基-、C3-12环烯基-和C5-12芳基-，
R6可以任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自包括以下基团的组或由以下基团组成的组：氢、羟基、氧基、卤素、羧基、胺、酰胺、C1-6羟基烷基-、C1-6卤代烷基-、C1-6胺氧基烷基-、C1-6酰胺基烷基-、C1-6羧基烷基-、C1-6硫烷基-、C1-6硫醚烷基-和C1-6烷氧基-，和
其中环烷基、环烯基或芳基中的一个或多个碳可以被一个或多个选自O、N或S的杂原子取代。
使用这些化合物的方法提高了收率和转化率，这对于大规模生产尤其重要。
在一些方面，其中式III的化合物为式IV的化合物
n为1或2，
R2选自包括以下基团的组或由以下基团组成的组：C3-30烷基-、C3-30烯基-，
R4或R5独立地选自包括以下基团的组或由以下基团组成的组：氢、C1-3烷基-，和
R6为氢。
在一些方面，其中式III的化合物为式IV的化合物
n为1或2，
R2选自包括以下基团的组：C3-18烷基-和C3-18烯基-，
R4或R5独立地选自包括以下基团的组：氢、C1-6烷基-，和
R6为氢。
在一些方面，其中式III的化合物为式IV的化合物
n为1或2，
R2选自包括以下基团的组：C5-16烷基-和C5-15烯基-，
R4或R5独立地选自包括以下基团的组：氢、C1-3烷基-，和
R6为氢。
在一些方面，其中式III的化合物为式IV的化合物，R2为甲基、乙基、庚烷、辛烷、8-甲基-壬基、或十八烷基、或8-甲基壬烯基。
使用这些化合物的方法提高了收率和转化率，这对于大规模生产尤其重要。
根据本发明的一些方面，不使用溶剂。
根据本发明的一些方面，所述溶剂为选自包括以下有机物的组或由以下有机物组成的组的有机溶剂：甲基叔丁基醚、二异丙醚、C1-6烷基-O-C1-6烷基醚、己烷和其他的C5-10烷烃、环己烷和其他的C5-10环烷烃、苯、甲苯、二甲苯、叔丁醇、叔戊醇、其他大的仲C5-10醇或叔C5-10醇及它们的任何酯。在一些方面，有机溶剂选自包括以下物质的组或由以下物质组成的组：二异丙醚、环己烷、甲苯和叔丁醇，或它们的混合物。在一些方面，溶剂为环己烷、甲苯或二异丙醚(DIPE)。在一些方面，溶剂为二异丙醚(DIPE)。在一些方面，溶剂为环己烷。在一些方面，溶剂为甲苯。在一些方面，溶剂为叔丁醇。
根据本发明的一些方面，当R3不是氢时，溶剂选自包括以下物质的组或由以下物质组成的组：甲基叔丁基醚、二异丙醚、C1-6烷基-O-C1-6烷基醚、己烷和其他的C5-10烷烃、己烷和其他的C5-10烷烃、环己烷和其他的C5-10环烷烃、苯、甲苯、二甲苯、叔丁醇、叔戊醇、其他大的仲C5-10醇或叔C5-10醇及它们的酯。在一些方面，有机溶剂选自包括以下物质的组或由以下物质组成的组：二异丙醚、环己烷、甲苯和叔丁醇，或它们的混合物。在一些方面，溶剂为环己烷、甲苯或二异丙醚(DIPE)。在一些方面，溶剂为二异丙醚(DIPE)。在一些方面，溶剂为环己烷。在一些方面，溶剂为甲苯。在一些方面，溶剂为叔丁醇。在一些方面，溶剂是可回收的。在一些方面，溶剂被再循环。在一些方面，溶剂被再循环至至少70％或80％或90％。回收溶剂降低了方法的总成本，也减少了方法的碳足迹。
根据本发明的一些方面，脂肪酶选自包括以下物质的组或由以下物质组成的组：南极假丝酵母脂肪酶A、南极假丝酵母脂肪酶B、交联的枯草杆菌蛋白酶A、猪胰腺脂肪酶、柱状假丝酵母脂肪酶、少根根霉、圆孤青霉、米赫毛霉、疏棉状嗜热丝孢菌、皱褶假丝酵母脂肪酶和假单胞菌脂蛋白脂肪酶。在一个方面，脂肪酶选自包括以下物质的组或由以下物质组成的组：南极假丝酵母脂肪酶A和南极假丝酵母脂肪酶B。在一个方面，脂肪酶为南极假丝酵母脂肪酶。在一个方面，脂肪酶为南极假丝酵母脂肪酶B(Novozym 435TM)。固定化酶，如南极假丝酵母脂肪酶B或南极假丝酵母脂肪酶A，以商品名如Novozym435TM在商业上容易获得。以相对低的成本获得对于具有成本有效的方法是重要的，尤其是对于大规模的方法。
根据本发明的一些方面，方法温度为15℃至150℃，或者15℃至115℃，或者50℃至90℃，或者70℃至80℃。相对低的温度对于具有成本效益的方法是重要的，尤其是对于大规模方法。
根据本发明的一些方面，该方法在0.900MPa至0.200MPa的压力下进行，或者在大气压力(约0.1MPa)下进行。在大气压下进行该方法对于具有成本效益的方法是重要的，尤其是对于大规模方法。
根据本发明的一些方面，旋转床反应器装载有10wt％至75wt％的脂肪酶。根据本发明的一些方面，旋转床反应器装载有11wt％至60wt％的脂肪酶。根据本发明的一些方面，旋转床反应器装载有15wt％至50wt％的脂肪酶。旋转床反应器或旋转固定床反应器上的固定化酶与Dean Trap装置的独特组合提高了该方法的转化率和收率。因为方法具有时间效益和成本效益，所以以超过10wt％的加载量加载脂肪酶的可能的额外成本变得可以承受。
根据本发明的一些方面，搅拌速率为150rpm至600rpm、或200rpm至500rpm或、200rpm至450rpm。
本发明还涉及合成式II的化合物的方法，其中R2为C6-18烷基-或C6-18烯基-。根据一些方面，制备式II的化合物，其中R2为C6-18烷基-或C6-18烯基-，其可以是直链或支链的，包括以下步骤：
步骤A-1，其中反应在没有溶剂或有有机溶剂的情况下进行，
步骤B-1，其中溶剂为非质子有机溶剂，和
步骤B-1，其中碱为醇钠或醇钾，
任选地，异构化步骤C-1，其中催化剂选自包括以下物质的组或由以下物质组成的组：HNO2、HNO3以及NaNO2/HNO3的组合、NaNO2/NaNO3/H2SO4的组合，该组合能够产生HNO2或HNO3，和
加氢步骤D-1，其中催化剂为多相氢化催化剂，并且氢源为氢气。
在一些方面，R2为C6-10烷基-。
在一些方面，步骤A-1中的有机溶剂为乙酸乙酯，
其中步骤B-1中的非质子有机溶剂选自包括以下物质的组或由以下物质组成的组：2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃和甲苯，
其中步骤B-1中的醇钠碱或醇钾碱选自包括以下物质的组或由以下物质组成的组：NaH、KH、叔丁醇钾(t-BuOK)、叔丁醇钠(t-BuONa)，和
其中加氢步骤D-1中的多相氢化催化剂选自包括以下物质的组或由以下物质组成的组：Pd/C和Pd/Al2O3。
在一些方面，步骤A-1中的有机溶剂为乙酸乙酯，步骤B-1中的非质子有机溶剂为2-甲基四氢呋喃，步骤B-1中的醇钠碱或醇钾碱为t-BuOK，加氢步骤D-1中的多相氢化催化剂为Pd/C。
在8-甲基-6-壬烯酸的生产中，使用2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)作为(6-羧基己基)三苯基溴化磷和异丁醛之间的关键Wittig反应的可再循环溶剂，提高了转化率和收率。该合成是具有时间效益和成本效益的，具有高收率和转化率。这对于大规模方法尤其重要。
在方法步骤中可以使用其他溶剂。可以在步骤之间进行提取和过滤。
该方法可以在室温下进行。该过程可以在大气压(大约1atm或0.1MPa)下进行。
本发明还涉及用于直接生产二氢辣椒素的8-甲基-6-壬酸的新合成路线的方法。该方法以环己酮和异丁醛为原料，以醛醇缩合、拜尔-维利格(Bayer-villiger)氧化和加氢为关键步骤。
根据本发明的一些方面，制备式II的化合物，其中R2为8-甲基-壬基，包括以下步骤：
步骤A-2，其中反应在没有溶剂或有任何有机溶剂的情况下进行，并且催化剂选自包括以下物质的组或由以下物质组成的组：胺和无机碱，
步骤B-2，其中反应在没有溶剂或有有机溶剂的情况下进行，并且催化剂为酸，
步骤C-2，其中催化剂为多相加氢催化剂，并且氢源为氢气，
步骤D-2，其中氧化剂为过氧化物，并且催化剂为脂肪酶，和
步骤E-2，其中反应介质为酸性介质，和
步骤F-2，其中催化剂为多相加氢催化剂，并且氢源为氢气。
根据一些方面，步骤A-2中的有机溶剂选自包括以下物质的组或由以下物质组成的组：甲苯和芳族溶剂、四氢呋喃(THF)和醚、二氯甲烷和卤化溶剂，并且催化剂选自包括以下物质的组或由以下物质组成的组：吡咯烷和相应的盐、NaOH和KOH，
其中步骤B-2中的有机溶剂选自包括甲苯的组或由甲苯组成的组，并且酸选自包括以下物质的组或由以下物质组成的组：对甲苯磺酸(p-TsOH)、硫酸和Amberlyst-15，
其中步骤C-2中的催化剂选自包括以下物质的组或由以下物质组成的组：Pd/C、Pd/Al2O3，
其中步骤D-2中的氧化剂选自包括以下物质的组或由以下物质组成的组：H2O2水溶液和过氧酸，脂肪酶选自包括以下物质的组或由以下物质组成的组：南极假丝酵母脂肪酶A、南极假丝酵母脂肪酶B、交联的枯草杆菌蛋白酶A、猪胰腺脂肪酶、柱状假丝酵母脂肪酶、少根根霉、圆孤青霉、米赫毛霉、疏棉状嗜热丝孢菌、皱褶假丝酵母脂肪酶和假单胞菌脂蛋白脂肪酶，和
其中步骤E-2中的反应介质选自包括硫酸水溶液的组或由硫酸水溶液组成的组，和
其中步骤F-2中的催化剂选自包括以下物质的组或由以下物质组成的组：Pd/C、Pd/Al2O3、Pd/分子筛、Pt/C、Pt/Al2O3和Pt/分子筛。
可以在步骤B-2中使用Dean Stark分离器。
根据一些方面，步骤A-2中的有机溶剂为甲苯，并且催化剂为吡咯烷，步骤B-2中的有机溶剂为甲苯，并且酸为p-TsOH，步骤C-2中的催化剂为Pd/C，步骤D-2中的氧化剂为H2O2水溶液，脂肪酶为南极假丝酵母脂肪酶B，步骤E-2中的反应介质为硫酸水溶液，并且步骤F-2中的催化剂为Pd/C。
该合成是具有时间效益和成本效益的，具有高收率和转化率。这对于大规模方法尤其重要。
在方法步骤中可以使用其他溶剂。可以在步骤之间进行提取和过滤。
该方法可以在室温下进行。该方法可以在大气压(大约1atm或0.1MPa)下进行。
本文中任何地方定义的方法都可用于大规模生产式III的化合物。在一些方面，该方法用于大规模生产(>0.5或>1kg)式III的化合物。
附图说明
现在将通过本发明的不同实施方案的描述并参考附图来更详细地解释本发明。
图1示出了用于进行本发明的方法的系统。
具体实施方式
定义
室温是指温度为15℃至25℃。
EtOAc为乙酸乙酯。
DIPE为二异丙醚。
KOtBu为叔丁醇钾。
2-MeTHF为2-甲基四氢呋喃。
ET2O为乙醚。
AcOH为乙酸。
p-TsOH为对甲苯磺酸(p-toluenesulfonic acid)或对甲苯磺酸(tosylic acid)。
tBuOH为叔丁醇。
equiv.为当量。
如本文中所用，术语“wt％”或“w/w％”或“w％”是指重量百分比，即为总重量的百分比。
如本文中所用，术语“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以但不必发生，并且该描述包括事件或情况发生的情况和不发生的情况。
如本文中所用，单独使用或作为后缀或前缀使用的术语“Cn”旨在包括含烃基团；n为从1到30的整数。
如本文中所用，单独使用或作为后缀或前缀使用的术语“卤素”或“卤代”旨在包括溴、氯、氟和碘。
如本文中所用，单独使用或作为后缀或前缀使用的术语“杂”旨在包括烷基、环烷基和芳基基团，其中一个或多个碳原子(和某些相关的氢原子)独立地被相同或不同的杂原子(S、O或N)或杂原子基团取代。杂原子基团的实例包括但不限于-O-、-S-、-O-O-、-S-S-、-O-S-、NR、＝N-N＝、-N＝N-、-N＝N-NR-、-PR-、-P(O)2-、-POR-、-O-P(O)2-、-SO-、-SO2-、-Sn(R)2-等。
如本文中所用，单独使用或作为后缀或前缀使用的术语“C1-30-烷基”旨在包括具有1至30个碳原子的支链和直链饱和脂肪烃基团。C1-4-烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
术语“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键并包含至少2个且最多约30个碳原子的单价直链或支链烃基自由基。烯基的双键可以是未共轭的，或与另一个不饱和基团共轭。合适的烯基基团包括但不限于C2-6烯基基团，例如乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基、4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基。烯基可以为未取代的或被一个或两个合适的取代基取代。
术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键并包含至少2个且最多约12个碳原子的单价直链或支链烃基自由基。炔基的三键可以是未共轭的，或与另一个不饱和基团共轭。合适的炔基基团包括但不限于C2-6炔基基团，例如乙炔基、甲基乙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基。炔基可以为未取代的或被一个或两个合适的取代基取代。
如本文中所用，单独使用或作为后缀或前缀使用的术语“C1-6-烷氧基”是指通过氧原子连接到分子的其余部分的C1-6-烷基自由基。C1-4-烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
如本文中所用，单独使用或作为后缀或前缀使用的术语“环烷基”和“环烯基”旨在包括饱和或部分不饱和的环状烷基自由基。当旨在特定的饱和度时，使用术语环烷基(cycloakanyl)或环烯基。环烷基基团的实例包括但不限于衍生自环丙烷、环丁烯、环戊烷、环己烷等的基团。
如本文中所用，术语“芳基”是指具有5个或12个环的单环芳环或具有至少一个碳环芳环与至少一个碳环芳环、环烷基环或杂环烷基环稠合的多环体系。例如，芳基包括与含有一个或多个独立选自N、O和S的杂原子的5-至7-元杂环烷基环稠合的苯环。
如本文中所用，术语“C5-12-芳基-C1-6-烷基”是指通过C1-6-烷基自由基连接的苯基基团。C6-芳基-C1-3-烷基的实例包括苯甲基(苄基)、1-苯乙基和2-苯乙基。
图1示出了用于进行该方法的系统。在反应器5中，将脂肪酶固定在旋转固定床2上。电机3用于旋转固定床2。将反应器5连接到Dean Stark装置1，该装置与冷凝器4连接。
在本发明中，使用脂肪酶进行该方法，将该脂肪酶与用于脱水的Dean-Stark装置一起固定在旋转床反应器上。
该方法不仅可以用于制备辣椒素，还可以用于酰胺化许多其他胺与羧酸或酯。
该方法可以用于由如下所示的式I的胺和式II或IIa的化合物合成式III的酰胺，
或者
R1可以选自包括以下基团的组：C1-12烷基-、C1-12烯基-、C1-12炔基-、C1-12烷氧基-、C1-12烷基-O-C1-12烷基-、C1-12烷基-OC(O)-C1-12烷基-、C1-12烷基-NH-C1-12烷基-、C1-12烷基-NHC(O)-C1-12烷基-、C3-12环烷基-、C3-12环烯基、C5-12芳基-、C3-12环烷基-C1-6烷基-、C3-12环烯基-C1-6烷基-和C5-12芳基-C1-6烷基-，
R1可以任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自包括以下基团的组：氢、羟基、氧基、卤素、羧基、胺、酰胺、C1-6羟基烷基-、C1-6卤代烷基-、C1-6胺氧基烷基-、C1-6酰胺基烷基-、C1-6羧基烷基-、C1-6硫烷基-、C1-6硫醚烷基-和C1-6烷氧基-。
R1可以选自包括以下基团的组：C1-6烷基-、C1-6烯基-、C1-6烷氧基-、C1-6烷基-O-C1-6烷基-、C3-6环烷基-、C3-6环烯基-、C6-7芳基-、C3-6环烷基-C1-3烷基-、C3-6环烯基-C1-3烷基-和C5-7芳基-C1-3烷基-，
R1可以任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自包括以下基团的组：氢、羟基、氧基、卤素、羧基、C1-3羟基烷基-、C1-3卤代烷基-和C1-3烷氧基-。
或者R1可以为C5-7芳基-C1-3烷基-、或C6-7芳基-C1-2烷基-、或C6芳基-C1-3烷基-，任选地被氢、羟基和/或甲氧基取代。
R2可以选自包括以下基团的组：氢、C1-30烷基-、C1-30烯基-、C1-30炔基-、C1-30烷氧基-、C1-30烷基-O-C1-12烷基-、C1-30烷基-OC(O)-C1-12烷基-、C1-30烷基-NH-C1-12烷基-、C1-30烷基-NHC(O)-C1-12烷基-、C3-12环烷基-、C3-12环烯基和C5-12芳基-、C3-12环烷基-C1-6烷基-、C3-12环烯基-C1-6烷基-和C5-12芳基-C1-6烷基-，
R2可以任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自包括以下基团的组：氢、羟基、氧基、卤素、羧基、胺、酰胺、C1-6羟基烷基-、C1-6卤代烷基-、C1-6胺氧基烷基-、C1-6酰胺基烷基-、C1-6羧基烷基-、C1-6硫烷基-、C1-6硫醚烷基-和C1-6烷氧基-。
R2可以选自包括以下基团的组：氢、C3-30烷基-、C3-30烯基-、C3-30炔基-、C3-12环烷基-、C3-12环烯基-和C5-12芳基。
R2可以选自包括以下基团的组：氢、C5-18烷基-、C5-18烯基-、C5-18烷氧基-、C5-18烷基-O-C1-6烷基-、和C5-18烷基-OC(O)-C1-6烷基-，
R2可以任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自包括以下基团的组：氢、羟基、氧基、卤素和羧基。
或者R2可以选自包括以下基团的组：氢、C5-16烷基-和C5-16烯基-、或C7-17烷基-和C7-16烯基-、或C7-10烷基-和C7-10烯基。
R3选自包括以下基团的组：氢、C1-6烷基-、C1-6烯基-、C1-6炔基-、C1-6烷氧基-、C1-6烷基-O-C1-6烷基-、C1-6烷基-OC(O)-C1-6烷基-、C1-6烷基-NH-C1-6烷基-、C1-6烷基-NHC(O)-C1-6烷基-、C3-12环烷基-、C3-12环烯基-和C5-12芳基-、C3-12环烷基-C1-6烷基-、C3-12环烯基-C1-6烷基-和C5-12芳基-C1-6烷基-，
R3可以任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自包括以下基团的组：氢、羟基、氧基、卤素、羧基、胺、酰胺、C1-6羟基烷基-、C1-6卤代烷基-、C1-6胺氧基烷基-、C1-6酰胺基烷基-、C1-6羧基烷基-、C1-6硫烷基-、C1-6硫醚烷基-和C1-6烷氧基-，和
其中环烷基、环烯基或芳基中的一个或多个碳可以被一个或多个选自O、N或S的杂原子取代。
R3可以选自包括以下基团的组：氢、C1-3烷基-、C1-3烷氧基-和C1-3烷基-O-C1-3烷基-。
或者R3可以为氢、甲基、乙基。R3可以为氢。
R可以为键。R可以为C1-3烷基-、或甲基或乙基。
式III的化合物可以表示为IV的结构：
其中n为1或2，
其中R2选自包括以下基团的组：C3-20烷基-、C3-20烯基-、C3-20炔基-、C3-12环烷基-、C3-12环烯基-和C5-12芳基-，
R2可以任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自包括以下基团的组：氢、羟基、氧基、卤素、羧基、胺、酰胺、C1-6羟基烷基-、C1-6卤代烷基-、C1-6胺氧基烷基-、C1-6酰胺基烷基-、C1-6羧基烷基-、C1-6硫烷基-、C1-6硫醚烷基-和C1-6烷氧基-和C5-12芳基-，
其中R4或R5选自包括以下基团的组：氢、C1-6烷基-、C2-6烯基-、C2-6炔基-、C3-10环烷基-、C3-10环烯基-和C5-12芳基-，
其中R6选自包括以下基团的组：氢、羟基、氧基、卤素、羧基、胺、酰胺、C1-6烷基-、C2-6烯基-、C2-6炔基-、C3-6环烷基-、C3-6环烯基-和C5-6芳基-，
R6可以任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自包括以下基团的组：氢、羟基、氧基、卤素、羧基、胺、酰胺、C1-6羟基烷基-、C1-6卤代烷基-、C1-6胺氧基烷基-、C1-6酰胺基烷基-、C1-6羧基烷基-、C1-6硫烷基-、C1-6硫醚烷基-和C1-6烷氧基-，和。
式III的化合物可以表示为IV的结构
其中n为1或2，
其中R2选自包括以下基团的组或由以下基团组成的组：C5-18烷基-、C5-18烯基-、C5-15烷氧基-、C5-18烷基-O-C1-6烷基-、和C5-18烷基-OC(O)-C1-6烷基-，
R2可以任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自包括以下基团的组或由以下基团组成的组：羟基、氧基、卤素和羧基，
其中R4或R5选自包括以下基团的组或由以下基团组成的组：氢和C1-3烷基-，和
R6可以选自包括以下基团的组：氢、羟基和氧基。
式III的化合物可以表示为IV的结构
其中n为1或2，
其中R2选自包括以下基团的组：C6-12烷基-和C6-12烯基-、或C7-10烷基-和C7-10烯基-，
其中R4或R5选自包括以下基团的组：氢、甲基或乙基，和
R6为氢。
制备辣椒素的现有技术方法
作为酰基供体的酯：需要非常干燥的胺(<3wt％的水含量)，否则水将覆盖底部的胺并延迟反应。如果不加入过量的胺，很难实现酯的完全转化。
该方法需要昂贵的无水溶剂和有毒的SOCl2。与酶促方法相比，收率低得多，产物的外观也差得多。该产物是粘性的，具有棕黄色。参见实施例25。
酶促方法
该方法需要大量的分子筛，当扩大规模时，需要更大的装置。过滤和净化是必要的，这既费时又费钱。参见实施例23。
这两种现有技术的方法都耗时、昂贵，并且收率太低而不能以经济可行的方式用于大规模生产。
根据以下方案，本发明的方法可用于制备辣椒素。
在本发明的方法中，可以不使用溶剂。
如果使用溶剂，该溶剂可以为选自包括以下物质的组或由以下物质组成的组的有机溶剂：甲基叔丁基醚、二异丙醚、C1-6烷基-O-C1-6烷基醚、己烷和其他C5-10烷烃、环己烷和其他C5-10环烷烃、苯、甲苯、二甲苯、叔丁醇、叔戊醇、其他大的仲C5-10醇或叔C5-10醇及其任何酯。溶剂可以为甲苯、二异丙醚或环己烷。
当R3不是氢时，溶剂可以选自包括物质的组或由以下物质组成的组：甲基叔丁基醚、二异丙醚、C1-6烷基-O-C1-6烷基醚、己烷和其他C5-10烷烃、环己烷和其他C5-10环烷烃、苯、甲苯、二甲苯、叔丁醇、叔戊醇、其他大的仲C5-10醇或叔C5-10醇及它们的酯。
溶剂可以为甲苯、二异丙醚或环己烷。
脂肪酶可选自包括以下物质的组或由以下物质组成的组：南极假丝酵母脂肪酶A、南极假丝酵母脂肪酶B、交联的枯草杆菌蛋白酶A、猪胰腺脂肪酶、柱状假丝酵母脂肪酶、少根根霉、圆孤青霉、米赫毛霉、疏棉状嗜热丝孢菌、皱褶假丝酵母脂肪酶和假单胞菌脂蛋白脂肪酶。
该方法可以在室温至150℃、或者室温至115℃的温度下进行。
该方法可以在0.900MPa至0.200MPa，或约0.1MPa的压力下进行。
制备式II的化合物可以包括以下步骤或由以下步骤组成：
其中R2为C6-18烷基或C6-18烯基，它们可以是直链或支链的，
步骤A-1，反应在没有溶剂或有任何有机溶剂(如EtOAc)的情况下进行，
步骤B-1，溶剂选自包括以下物质的组或由以下物质组成的组：2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、甲苯和任何其他非质子有机溶剂，
步骤B-1，碱选自包括以下物质的组或由以下物质组成的组：NaH、KH、t-BuOK、t-BuONa和另一种醇钠或醇钾，
异构化步骤C-1，催化剂选自包括以下物质的组或由以下物质组成的组：HNO2、HNO3和能够产生HNO2或HNO3的任何其他组合，和
加氢步骤D-1，催化剂选自包括以下物质的组或由以下物质组成的组：Pd/C、Pd/Al2O3和任何其他多相氢化催化剂，氢源为氢气。
制备式II的化合物可以包括以下步骤或由以下步骤组成：
步骤A-2，反应在没有溶剂或有任何有机溶剂(如甲苯)的情况下进行，催化剂选自包括以下物质的组或由以下物质组成的组：吡咯烷、其他胺和相应的盐、NaOH、KOH和其他无机碱，
步骤B-2，反应在没有溶剂或有有机溶剂(如甲苯)的情况下进行，催化剂选自包括以下物质的组或由以下物质组成的组：p-TsOH、硫酸、Amberlyst-15和其他酸，
步骤C-2和步骤F-2，氢源为氢气，催化剂选自包括或由以下物质组成：Pd/C、Pd/Al2O3和另一种多相加氢催化剂，
步骤D-2，氧化剂选自包括以下物质的组或由以下物质组成的组：H2O2水溶液、过氧酸和另一种过氧化物，催化剂选自包括以下物质的组或由以下物质组成的组：南极假丝酵母脂肪酶A、南极假丝酵母脂肪酶B、交联的枯草杆菌蛋白酶A、猪胰腺脂肪酶、柱状假丝酵母脂肪酶、少根根霉、圆孤青霉、米赫毛霉、疏棉状嗜热丝孢菌、皱褶假丝酵母脂肪酶和假单胞菌脂蛋白脂肪酶，和
步骤E-2，反应介质选自包括以下物质的组或由以下物质组成的组：硫酸水溶液或另一种强酸介质，和
步骤F-2，催化剂选自包括以下物质的组或由以下物质组成的组：Pd/C、Pd/Al2O3、Pd/分子筛、Pt/C、Pt/Al2O3和Pt/分子筛，氢源为氢气。
用于制备式II的化合物的方法可以在室温至150℃、或室温至115℃的温度下进行。这些方法可以在0.900MPa至0.200MPa、或约0.1MPa的压力下进行。
实验部分
香草胺的制备
香草胺是由其盐酸盐制备的。盐酸盐购自商业供应商或根据文献步骤制备(ChemBioChem 2009,10,823；J.Med.Chem.2018,61,8225.)。
实施例1：将50.00g香草胺盐酸盐溶解在500mL冷水(约5℃)中，用冰浴冷却，在保持剧烈搅拌的同时，在10min内分批加入1当量3MNaOH(87.9mL)。内部温度保持在约5℃。加入所有碱后，将乳状溶液再搅拌5min，然后过滤。用冷水(5℃，100mL×2)洗涤漏斗中的白色产物两次，然后在真空下干燥，直到重量保持不变。获得37.32g(收率为92.4％)产物。
实施例2：将500.0g香草胺盐酸盐溶解在5L水(10-15℃)中，在保持剧烈搅拌的同时，在20min内分批加入1当量3MNaOH。加入所有碱后，将乳状溶液再搅拌10min，然后过滤。用冷水(1L×2)洗涤漏斗中的白色产物两次，然后在真空室中，在50℃下干燥24小时。获得478.0g灰白色产物，水分含量为19.5wt％(用Kern DBS 60-3水分分析仪测定)。
脂肪酸的制备
以Wittig反应为关键步骤制备脂肪酸
实施例3：(6-羧己基)三苯基磷溴化物的制备。
在1L圆底烧瓶中，将97.53g 6-溴己酸和131.15g(1.0当量)三苯基磷(PPh3)溶解在500mL EtOAc中。将混合物在75-80℃下加热并搅拌7天。过滤后，用EtOAc(50mL×2)洗涤收集的产物，然后在真空下干燥，得到221.80g白色粉末(收率为97.0％)。回收利用合并的滤液作为用于更多批次的溶剂。
实施例4：(Z)-8-甲基-6-壬烯酸的制备。
在1L双颈圆底烧瓶中，在氮气氛保护下，将100.00g(6-羧己基)三苯基磷(Ph3PO)溴化物和49.07g(2.0当量)KOtBu溶解在300mL 2-MeTHF中，并用冰水浴冷却。当化合物溶解时，反应混合物变成明亮的橙色。将18.92g(1.2当量)异丁醛在200mL 2-MeTHF中的溶液缓慢加入到冷的反应混合物中，该混合物很快变成白色。添加完成后，将反应混合物温热至室温并搅拌6小时。通过添加500mL H2O来淬灭反应。通过蒸馏回收MeTHF溶剂。冷却至室温后，大部分Ph3PO沉淀并通过过滤收集为白色粉末。用浓盐酸酸化滤液至pH为2，收集形成的有机层，用Et2O(100mL×2)萃取水相。合并有机相，用无水Na2SO4干燥，并浓缩，得到56.6g粗产物。然后在减压下蒸馏该粗产物，得到无色油状产物(Z)-8-甲基-6-壬烯酸(32.76g，收率为88％，通过核磁共振(NMR)分析，Z/E 11:1)。
实施例5：8-甲基壬酸的制备。
将32g(Z)-8-甲基-6-壬烯酸溶解在150mL二异丙醚中。然后将0.5mol％Pd/C粉末分散在该溶液中。在室温下，用H2气球氢化混合物过夜。通过过滤回收催化剂。通过蒸馏回收溶剂。获得无色油状8-甲基壬酸，收率>99％。
实施例6：(E)-8-甲基-6-壬烯酸的制备。
在1L双颈圆底烧瓶中，在氮气保护下，将100.00g(6-羧己基)三苯基溴化磷和49.07g(2.0当量)KOtBu溶解在300mL 2-MeTHF中，并用冰水浴冷却。当化合物溶解时，反应混合物变成明亮的橙色。将18.92g(1.2当量)异丁醛在200mL 2-MeTHF中的溶液缓慢加入到冷的反应混合物中，该混合物很快变成白色。添加完成后，将反应混合物温热至室温并搅拌6小时。通过添加500mL H2O来淬灭反应。通过蒸馏回收MeTHF溶剂。冷却至室温后，大部分Ph3PO沉淀并通过过滤收集为白色粉末。用浓盐酸酸化滤液至pH为2，收集形成的有机层，用DIPE(100mL×2)萃取水相。合并有机相并浓缩。然后在氮气气氛保护下，在85℃下，用浓HNO3(0.03当量)处理该粗中间体24小时。冷却后，用水(50mL×2)洗涤混合物。合并水相，并用DIPE(50mL×2)萃取。合并有机相，用无水Na2SO4干燥，并浓缩，得到53.1g粗产物。然后再减压下蒸馏该粗产物，得到无色油状产物(E)-8-甲基-6-壬烯酸(30.2g，收率为81％，通过NMR分析，E/Z 86:14)。
由环己酮和异丁醛制备8-甲基壬酸
实施例7：2-(2-甲基亚丙基)环己烷-1-酮的制备
将50g异丁醛、102g环己酮(1.5当量)、5mol％吡咯烷和5mol％AcOH加热并在40℃下搅拌12小时。冷却至室温后，将混合物分散在200mL水和100mL甲苯中，分离有机相。用甲苯(50mL×2)萃取水相。合并有机相，并在回流条件下，用4mol％的p-TsOH·H2O催化剂处理2小时，同时用Dean-Stark分离器收集生成的水。再次冷却至室温后，用30mL 1M NaOH水溶液洗涤除去酸。通过蒸馏回收甲苯和过量的环己酮。然后在减压下蒸馏出烯酮产物(87.6g，收率为83％，浅黄色)。
实施例8：2-异丁基环己酮的制备
将5g 2-(2-甲基亚丙基)环己烷-1-酮溶解在10mL EtOAc中。加入0.2mol％Pd/C，在室温下，用H2气球进行氢化4小时。基于NMR分析，实现了完全转化。通过过滤回收催化剂，并将滤液直接用于随后的氧化。
实施例9：7-异丁基氧杂环戊-2-酮的制备
向2-异丁基环己酮的EtOAc溶液中加入Novozym 435(tm)(250mg)和30％H2O2水溶液(3当量)。搅拌混合物并在50℃下加热。24小时后，基于NMR分析，实现91％转化。冷却至室温后，通过过滤回收脂肪酶催化剂。用5％Na2S2O3水溶液和盐水洗涤滤液以除去过量的过氧化物。浓缩有机相，得到粗内酯。
实施例10：8-甲基-6-壬酸的制备
将上述粗内酯分散在5M H2SO4(40mL)中，并在110℃油浴中加热。20小时后，将混合物冷却至室温，用DIPE(20mL×3)萃取。用盐水洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥并过滤。向滤液中加入0.5mol％Pd/C粉末，在室温下，用H2气球进行氢化24小时。在过滤回收Pd催化剂后，浓缩滤液并通过在硅胶上闪速色谱法进行纯化，得到8-甲基-6-壬酸(2.1g，由5g实施例7的烯酮产物得到的收率为37％)。
辣椒素的制备
实施例11：在DIPE中用过量胺制备辣椒素。在标准大气压(大约1atm)下，用Dean-Stark分离器将8-甲基-6-壬烯酸(3.65g)、香草胺(1.1当量)、珠子上的Novozym 435(tm)(498.8mg，14w/w％E/S)在二异丙醚(45mL)中进行回流(约69℃)以收集生成的水。在约300rpm下搅拌过夜(19小时)后，过滤混合物以回收脂肪酶催化剂，并用0.5M HCl水溶液(10mL)洗涤滤液。用Et2O(10mL×2)萃取水相，合并有机相，用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到6.53g产物(收率为99.7％，非常浅的黄色)。
实施例12：在甲苯中用过量脂肪酸制备香草壬酰胺。在标准大气压(大约1atm)下，用Dean-Stark分离器将香草胺(4.89g，2.00wt％水)、壬酸(1.01当量)和珠子上的Novozym435(tm)(1g，20w/w％E/S)在甲苯(50mL)中进行回流(约110℃)以收集生成的水。在约300rpm下搅拌过夜(16小时)后，壬酸的转化>99％。在过滤回收酶催化剂后，浓缩混合物，得到9.14g产物(收率为99.6％，白色)。
实施例13：在环己烷中用过量脂肪酸制备香草壬酰胺。在标准大气压(大约1atm)下，用Dean-Stark分离器将香草胺(4.89g，2.00wt％水)、壬酸(1.01当量)和珠子上的Novozym 435(tm)(1g，20w/w％E/S)在环己烷(50mL)中进行回流(约81℃)以收集生成的水。在约300rpm下搅拌过夜(16小时)后，壬酸的转化>99％。在过滤回收酶催化剂后，浓缩混合物，得到9.10g产物(收率为99.1％，浅黄色)。
因为使用在珠子上的脂肪酶对于大规模生产是不可行的，这是由于分离净化(如过滤脂肪酶等)的成本，接下来的实验使用固定在旋转床反应器上的脂肪酶进行。
实施例14：在固定床反应器中制备二氢辣椒素。在标准大气压(大约1atm)下，在装有旋转固定床的1L反应器中填充12gNovozym435(tm)(45-60w/w％E/S)、香草胺、稍微过量的8-甲基壬酸(1.01当量)和二异丙醚(600mL)，用Dean-Stark分离器将上述原料进行回流(约69℃)以收集生成的水(图1)。在反应过程中，将转速固定为约300rpm。
反应后，放出热溶液并冷却至室温。二氢辣椒素产物结晶并通过过滤收集。直接回收利用滤液作为用于更多批次的溶剂。结果如表1所示。二氢辣椒素的平均收率为99.7％。
表1.在固定床反应器中制备二氢辣椒素
结果表明即使在6次循环后仍有良好的转化率和收率。
实施例15：在固定床反应器中制备辣椒素(45w/w％E/S)。通过用DIPE溶剂回流来清洗实施例14的反应器系统，以除去残留的二氢辣椒素。在该反应器中，在标准大气压(大约1atm)下，用Dean-Stark分离器将香草胺、稍微过量的8-甲基-6-壬烯酸(1.01当量)和二异丙醚(600mL)进行回流(约69℃)，以收集生成的水。在反应过程中，将转速固定为约300rpm。反应后，放出热溶液并冷却至室温。辣椒素产物结晶并通过过滤收集。直接回收利用滤液作为用于更多批次的溶剂。结果如表2所示。辣椒素的平均收率为99.4％。
表2.在固定床反应器中制备辣椒素。
结果表明即使在5次循环后仍有良好的转化率和收率。
实施例16a：在固定床反应器中制备香草壬酰胺(15-21w/w％E/S)。通过用DIPE溶剂回流来清洗实施例15的反应器系统，以除去残留的辣椒素。在该反应器中，在标准大气压(大约1atm)下，用Dean-Stark分离器将香草胺、稍微过量的壬酸(1.01当量)和二异丙醚(600mL)进行回流(约69℃)，以收集生成的水。在反应过程中，将转速固定为约300rpm。反应后，放出热溶液并冷却至室温。香草壬酰胺产物结晶并通过过滤收集。直接回收利用滤液作为用于更多批次的溶剂。结果如表3a所示。香草壬酰胺的平均收率为99.8％。
表3a.在固定床反应器中制备香草壬酰胺。
循环 胺(g) 胺的水分含量(wt％) 反应时间(h) 转化率(％)
1 39.89 3.90 24 >99
2 39.89 3.90 24 >99
3 44.88 3.90 24 >99
4 45.48 5.16 24 >99
5 45.48 5.16 24 >99
6 45.48 5.16 24 >99
7 50.53 5.16 24 >99
8 48.90 2.00 24 >99
9 58.68 2.00 24 >99
10 58.68 2.00 24 >99
11 78.24 2.00 24 >99
结果表明即使在11次循环后仍有良好的转化率和收率。
实施例16b：在100L固定床反应器中制备香草壬酰胺。在标准大气压(大约1atm)下，在配备有旋转固定床的100L反应器中填充1kgNovozym 435(tm)(50-100w/w％E/S)、香草胺、过量的8-甲基壬酸(1.03当量)和二异丙醚(90L)，用Dean-Stark分离器将上述原料进行回流(约69℃)以收集生成的水。在反应过程中，将转速固定为约250rpm。反应后，放出热溶液并冷却至15℃。香草壬酰胺产物结晶并通过过滤收集。直接回收利用滤液作为用于更多批次的溶剂。结果如表3b所示。结果表明，本发明的方法可以用于大规模生产酰胺。
表3b.在100L固定床反应器中制备香草壬酰胺
循环 胺(g) 胺的水分含量(wt％) 反应时间(h) 收率(％)
1 1014 5.51 15 96.4
2 1992 2.66 24 95.6
3 1936 <0.5 24 95.1
结果表明，当在大规模情况下使用该方法时，即使在3次循环后仍有良好的转化率和收率。
对比例：
用干燥剂由脂肪酸制备辣椒素
实施例17：向200mL反应器中加入甲苯(150mL)、分子筛(10g)、固定化酶(Novozym 435(tm)，0.59g)、8-甲基-6-壬烯酸(2.02g)和香草胺(2当量)。反应在80℃下进行，并由NMR监测。6小时后，酸的转化率>99％。过滤后，冷却有机滤液，依次用1M HCl(20mL×2)、水(20mL×2)和盐水(20mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥后，在真空下除去溶剂。获得3.07g(收率为84.7％)辣椒素。
实施例18：向25mL烧瓶中加入t-BuOH(8mL)、分子筛(600mg)、固定化酶(Novozym 435(tm)，75mg)、8-甲基-6-壬烯酸(341g)和香草胺(1.06当量)。反应在80℃下进行，并由NMR监测。10小时后，酸的转化率约为95％。
以酯为酰基供体制备辣椒素：
实施例19：甲酯的制备。将4.73g 8-甲基-6-壬烯酸溶于30mL甲醇中。向该溶液中加入5滴浓H2SO4作为催化剂。将所得溶液回流过夜。冷却至室温后，通过旋转蒸发器除去大部分甲醇，并将残余物溶解在Et2O(30mL)中，用5％Na2CO3溶液(10mL×2)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机相并浓缩，得到收率>99％的酯产物。
实施例20：在固定床反应器中用酯制备辣椒素。在配备有旋转固定床的1L反应器中填充的6g Novozym 435(tm)(10-20w/w％E/S)、8-甲基6-壬酸乙酯、过量的香草胺(1.1当量)和二异丙醚(600mL)进行回流。反应后，放出热溶液并冷却至室温。依次用0.5M盐酸(60mL)、水(60mL)和盐水(20mL)洗涤溶液。用无水Na2SO4干燥后，通过旋转蒸发回收溶剂。得到浅黄色的辣椒素产物。结果如表4所示。
表4.在固定床反应器中用酯制备辣椒素。
循环 乙酯(g) 时间(h) 转化率(％) 收率(％)
1 30 22 >99 92
2 30 16 >99 93
3 60 40 90 80
4 30 42 >99 93
实施例21：用蒸馏装置由酯制备辣椒素。向配备有短程蒸馏装置的烧瓶中加入923mg 8-甲基-6-壬烯酸甲酯、200mg在珠子上的Novozym 435(tm)和1.1当量香草胺，在20mLt-BuOH中，在80℃下加热上述原料。20小时后，根据NMR分析，酯的转化率为>99％。
结果表明，使用酯是可能的，但是与前面的实施例14、15和16相比，收率较低。因为甲酯是由相应的酸制备的，所以需要额外的工艺步骤。此外，当扩大规模时，分离净化是繁琐的。此外，溶剂的回收是困难的，这对于在大规模生产中降低成本和方法的环境影响是重要的。
实施例22：在简洁条件(无溶剂)下制备辣椒素。实验结果如表5所示。
表5.在简洁条件下制备辣椒素。
*在真空下。
结果表明，使用减压降低了该方法的收率(条目1)。
实施例23：在用脂肪酶催化剂且不脱水的情况下制备辣椒素。
将香草胺(1mmol)、8-甲基-6-壬烯酸(1mmol)和Novozym435(tm)(45mg)在甲苯(4mL)中搅拌，并在80℃下加热48小时。根据NMR分析，实现72％的转化率。
实施例24：在不使用脂肪酶催化剂而使用Dean-Stark蒸馏的情况下制备辣椒素。
用Dean-Stark分离器将香草胺(1mmol)、8-甲基-6-壬烯酸(1mmol)和在甲苯(4mL)中、在115℃油浴下回流20小时，以收集生成的水。基于NMR分析，实现了19％的转化率。
实施例25：用酸性氯化物作为酰基供体制备辣椒素
在一个1L烧瓶中，将47.17g 8-甲基-6-壬烯酸溶解在400mL无水Et2O中。将30.1mLSOCl2(1.5当量)溶解在100mL无水Et2O中，并缓慢加入到酸溶液中。将所得溶液回流3小时，然后在减压下除去过量的SOCl2和溶剂。然后将所得酸性氯化物溶于200mL无水Et2O中。在2小时内向84.7g香草胺(2当量)在400mL无水Et2O中的浆液中缓慢加入酸性氯化物溶液。加入后，继续回流2小时。用冰水浴冷却混合物，过滤沉淀物。依次用1M盐酸(50mL×2)、水(50mL×2)和盐水(50mL)洗涤有机滤液。用无水Na2SO4干燥后，在真空下除去溶剂。获得54.3g(收率为64.2％)辣椒素。
通过酶催化和Dean-Stark蒸馏的组合制备杂酰胺。
(R)-2-甲氧基-N-(1-苯基乙基)乙酰胺的制备
将1-苯基乙(phenylethan)-1-胺(1mmol)、2-甲氧基乙酸乙酯(2mmol)和在珠子上的Novozym 435(tm)(45mg)在二异丙基醚(30mL)中、在90℃油浴下回流10小时，同时用Dean-Stark分离器收集产生的水。分离净化后，获得收率为85％且ee为8％的(R)-2-甲氧基-N-(1-苯基乙基)乙酰胺。
实施例27：将1-苯基乙基-1-胺(1mmol)、2-甲氧基乙酸乙酯(2mmol)和在珠子上的Novozym 435(tm)(45mg)在二异丙基醚(30mL)中、在90℃油浴下回流3小时，同时用Dean-Stark分离器收集产生的水。分离净化后，获得收率为75％且ee为55％的(R)-2-甲氧基-N-(1-苯基乙基)乙酰胺。
实施例28：将1-苯基乙基-1-胺(1mmol)、2-甲氧基乙酸乙酯(2mmol)和在珠子上的Novozym 435(tm)(45mg)在二异丙基醚(30mL)中、在90℃油浴下回流1小时，同时用Dean-Stark分离器收集产生的水。分离净化后，获得收率为48％且ee为97％的(R)-2-甲氧基-N-(1-苯基乙基)乙酰胺。
实施例29：(R)-2-甲氧基-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙酰胺的制备。
将1-(4-甲氧基苯基)乙基-1-胺(1mmol)、2-甲氧基乙酸乙酯(2mmol)和在珠子上的Novozym 435(tm)(45mg)在二异丙基醚(30mL)中、在90℃油浴下回流0.83小时，同时用Dean-Stark分离器收集产生的水。分离净化后，获得收率为44％且ee为97％的(R)-2-甲氧基-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙酰胺。
实施例30：N-苯乙基壬酰胺的制备。
将2-苯基乙基-1-胺(1mmol)、壬酸(1.05mmol)和在珠子上的Novozym 435(tm)(45mg)在二异丙基醚(30mL)中、在90℃油浴下回流10小时，同时用Dean-Stark分离器收集产生的水。分离净化后，获得收率为98％的N-苯乙基壬酰胺。
实施例31：N-苯乙基硬脂酰胺的制备。
将2-苯基乙烷-1-胺(1mmol)、硬脂酸(1.05mmol)和在珠子上的Novozym 435(tm)(45mg)在二异丙基醚(30mL)中、在90℃油浴下回流10小时，同时用Dean-Stark分离器收集产生的水。分离净化后，获得收率为98％的N-苯乙基硬脂酰胺。
本发明不限于所公开的实施方案，而是可以在以下权利要求的范围内进行变化和修改。

Claims (19)

1.一种由式I的胺和式II的化合物酶促合成式III的酰胺的方法，
其中R1选自包括以下基团的组：C1-12烷基-、C1-12烯基-、C1-12炔基-、C1-12烷氧基-、C1-12烷基-O-C1-12烷基-、C1-12烷基-OC(O)-C1-12烷基-、C1-12烷基-NH-C1-12烷基-、C1-12烷基-NHC(O)-C1-12烷基-、C3-12环烷基-、C3-12环烯基、C5-12芳基-、C3-12环烷基-C1-6烷基-、C3-12环烯基-C1-6烷基-和C5-12芳基-C1-6烷基-，
R1可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自包括以下基团的组：氢、羟基、氧基、卤素、羧基、胺、酰胺、C1-6羟基烷基-、C1-6卤代烷基-、C1-6胺氧基烷基-、C1-6酰胺基烷基-、C1-6羧基烷基-、C1-6硫烷基-、C1-6硫醚烷基-和C1-6烷氧基-，和
其中环烷基、环烯基或芳基中的一个或多个碳可以被一个或多个选自O、N或S的杂原子取代，
其中R2选自包括以下基团的组：氢、C1-30烷基-、C1-30烯基-、C1-30炔基-、C1-30烷氧基-、C1-30烷基-O-C1-12烷基-、C1-30烷基-OC(O)-C1-12烷基-、C1-30烷基-NH-C1-12烷基-、C1-30烷基-NHC(O)-C1-12烷基-、C3-12环烷基-、C3-12环烯基和C5-12芳基-、C3-12环烷基-C1-6烷基-、C3-12环烯基-C1-6烷基-和C5-12芳基-C1-6烷基-，
R2可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自包括以下基团的组：氢、羟基、氧基、卤素、羧基、酰胺、C1-6羟基烷基-、C1-6卤代烷基-、C1-6羧基烷基-、C1-6硫烷基-、C1-6硫醚烷基-和C1-6烷氧基-，和
其中环烷基、环烯基或芳基中的一个或多个碳可以被一个或多个选自O、N或S的杂原子取代，
其中R3选自包括以下基团的组：氢、C1-6烷基-、C1-6烯基-、C1-6炔基-、C1-6烷氧基-、C1-6烷基-O-C1-6烷基-、C1-6烷基-OC(O)-C1-6烷基-、C1-6烷基-NH-C1-6烷基-、C1-6烷基-NHC(O)-C1-6烷基-、C3-12环烷基-、C3-12环烯基-和C5-12芳基-、C3-12环烷基-C1-6烷基-、C3-12环烯基-C1-6烷基-和C5-12芳基-C1-6烷基-，
R3可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自包括以下基团的组：氢、羟基、氧基、卤素、羧基、胺、酰胺、C1-6羟基烷基-、C1-6卤代烷基-、C1-6胺氧基烷基-、C1-6酰胺基烷基-、C1-6羧基烷基-、C1-6硫烷基-、C1-6硫醚烷基-和C1-6烷氧基-，和
其中环烷基、环烯基或芳基中的一个或多个碳可以被一个或多个选自O、N或S的杂原子取代，和
其中R为键或C1-6烷基-，
其特征在于
将脂肪酶固定在旋转床反应器或旋转固定床反应器上，并使用Dean-Stark装置进行脱水。
2.根据权利要求1所述的方法，其中R1选自包括以下基团的组：C1-6烷基-、C1-6烯基-、C1-6烷氧基-、C1-6烷基-O-C1-6烷基-、C3-6环烷基-、C3-6环烯基-、C6-7芳基-、C3-6环烷基-C1-3烷基-、C3-6环烯基-C1-3烷基-和C5-7芳基-C1-3烷基-，
R1可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自包括以下基团的组：氢、羟基、氧基、卤素、羧基、C1-3羟基烷基-、C1-3卤代烷基-和C1-3烷氧基-，和
其中R2选自包括以下基团的组：氢、C5-15烷基-、C5-15烯基-、C5-15烷氧基-、C5-15烷基-O-C1-6烷基-和C5-15烷基-OC(O)-C1-6烷基-，
R2可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自包括以下基团的组：氢、羟基、氧基、卤素和羧基，
其中R3选自包括以下基团的组：氢、C1-3烷基-、C1-3烷氧基-和C1-3烷基-O-C1-3烷基-，和
其中R为键或C1-3烷基-。
3.根据权利要求1所述的方法，其中R1为C5-7芳基-C1-3烷基-，
R1可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自包括以下基团的组：氢、羟基和C1-3烷氧基-，
其中R2选自包括以下基团的组：C5-16烷基-和C5-15烯基-，和
其中R3为氢、甲基或乙基，和
其中R为键。
4.根据权利要求1所述的方法，其中式III的化合物为式IV的化合物
其中n为1或2，
其中R2选自包括以下基团的组：氢、C3-30烷基-、C3-30烯基-、C3-30炔基-、C3-12环烷基-、C3-12环烯基-和C5-12芳基-，
R2可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自包括以下基团的组：氢、羟基、氧基、卤素、羧基、酰胺、C1-6羟基烷基-、C1-6卤代烷基-、C1-6酰胺基烷基-、C1-6羧基烷基-、C1-6硫烷基-、C1-6硫醚烷基-和C1-6烷氧基-和C5-12芳基-，和
其中环烷基、环烯基或芳基中的一个或多个碳可以被一个或多个选自O、N或S的杂原子取代，
其中R4或R5选自包括以下基团的组：氢、C1-6烷基-、C2-6烯基-、C2-6炔基-、C3-10环烷基-、C3-10环烯基-和C5-12芳基-，
R4或R5可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自包括以下基团的组：羟基、氧基、卤素、羧基、胺、酰胺、C1-6羟基烷基-、C1-6卤代烷基-、C1-6胺氧基烷基-、C1-6酰胺基烷基-、C1-6羧基烷基-、C1-6硫烷基-、C1-6硫醚烷基-和C1-6烷氧基-，和
其中环烷基、环烯基或芳基中的一个或多个碳可以被一个或多个选自O、N或S的杂原子取代，
其中R6选自包括以下基团的组：氢、羟基、氧基、卤素、羧基、胺、酰胺、C1-10烷基-、C2-10烯基-、C2-10炔基-、C3-12环烷基-、C3-12环烯基-和C5-12芳基-，
R6可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自包括以下基团的组：氢、羟基、氧基、卤素、羧基、胺、酰胺、C1-6羟基烷基-、C1-6卤代烷基-、C1-6胺氧基烷基-、C1-6酰胺基烷基-、C1-6羧基烷基-、C1-6硫烷基-、C1-6硫醚烷基-和C1-6烷氧基-，和
其中环烷基、环烯基或芳基中的一个或多个碳可以被一个或多个选自O、N或S的杂原子取代。
5.根据权利要求4所述的方法，其中式III的化合物为式IV的化合物
其中n为1或2，
其中R2选自包括以下基团的组：C3-18烷基-和C3-18烯基-，
其中R4或R5选自包括以下基团的组：氢、C1-6烷基-，和
R6为氢。
6.根据权利要求4所述的方法，其中式III的化合物为式IV的化合物
其中n为1或2，
其中R2选自包括以下基团的组：C5-16烷基-和C5-15烯基-，
其中R4或R5选自包括以下基团的组：氢、C1-3烷基-，和
R6为氢。
7.根据权利要求1所述的方法，用于由式I的胺和式IIa的化合物酶促合成式III的酰胺，
其中R1选自包括以下基团的组：C1-12烷基-、C1-12烯基-、C1-12炔基-、C1-12烷氧基-、C1-12烷基-O-C1-12烷基-、C1-12烷基-OC(O)-C1-12烷基-、C1-12烷基-NH-C1-12烷基-、C1-12烷基-NHC(O)-C1-12烷基-、C3-12环烷基-、C3-12环烯基、C5-12芳基-、C3-12环烷基-C1-6烷基-、C3-12环烯基-C1-6烷基-和C5-12芳基-C1-6烷基-，
R1可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自包括以下基团的组：氢、羟基、氧基、卤素、羧基、胺、酰胺、C1-6羟基烷基-、C1-6卤代烷基-、C1-6胺氧基烷基-、C1-6酰胺基烷基-、C1-6羧基烷基-、C1-6硫烷基-、C1-6硫醚烷基-和C1-6烷氧基-，和
其中环烷基、环烯基或芳基中的一个或多个碳可以被一个或多个选自O、N或S的杂原子取代，
其中R2选自包括以下基团的组：氢、C1-30烷基-、C1-30烯基-、C1-30炔基-、C1-30烷氧基-、C1-30烷基-O-C1-12烷基-、C1-30烷基-OC(O)-C1-12烷基-、C1-30烷基-NH-C1-12烷基-、C1-30烷基-NHC(O)-C1-12烷基-、C3-12环烷基-、C3-12环烯基和C5-12芳基-、C3-12环烷基-C1-6烷基-、C3-12环烯基-C1-6烷基-和C5-12芳基-C1-6烷基-，
R2可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自包括以下基团的组：氢、羟基、氧基、卤素、羧基、胺、酰胺、C1-6羟基烷基-、C1-6卤代烷基-、C1-6胺氧基烷基-、C1-6酰胺基烷基-、C1-6羧基烷基-、C1-6硫烷基-、C1-6硫醚烷基-和C1-6烷氧基-，和
其中环烷基、环烯基或芳基中的一个或多个碳可以被一个或多个选自O、N或S的杂原子取代，
其中R3选自包括以下基团的组：氢、C1-6烷基-、C1-6烯基-、C1-6炔基-、C1-6烷氧基-、C1-6烷基-O-C1-6烷基-、C1-6烷基-OC(O)-C1-6烷基-、C1-6烷基-NH-C1-6烷基-、C1-6烷基-NHC(O)-C1-6烷基-、C3-12环烷基-、C3-12环烯基-和C5-12芳基-、C3-12环烷基-C1-6烷基-、C3-12环烯基-C1-6烷基-和C5-12芳基-C1-6烷基-，
R3可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自包括以下基团的组：氢、羟基、氧基、卤素、羧基、胺、酰胺、C1-6羟基烷基-、C1-6卤代烷基-、C1-6胺氧基烷基-、C1-6酰胺基烷基-、C1-6羧基烷基-、C1-6硫烷基-、C1-6硫醚烷基-和C1-6烷氧基-，和
其中环烷基、环烯基或芳基中的一个或多个碳可以被一个或多个选自O、N或S的杂原子取代，
其特征在于
将脂肪酶固定在旋转床反应器或旋转固定床反应器上，并使用Dean-Stark装置进行脱水。
8.根据权利要求7所述的方法，其中R1为C5-7芳基-C1-3烷基-，
R1可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自包括以下基团的组：氢、羟基和C1-3烷氧基-，和
其中R2选自包括以下基团的组：C5-15烷基-和C5-15烯基-，和
其中R3为氢、甲基或乙基。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中没有使用溶剂，或所述溶剂为选自包括以下物质的组的有机溶剂：甲基叔丁基醚、二异丙醚、C1-6烷基-O-C1-6烷基醚、己烷和其他的C5-10烷烃、环己烷和其他的C5-10环烷烃、苯、甲苯、二甲苯、叔丁醇、叔戊醇、其他大的仲C5-10醇或叔C5-10醇及它们的任意酯，或它们的混合物。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中没有使用溶剂，或所述溶剂为选自包括以下物质的组的有机溶剂：二异丙醚、环己烷、甲苯和叔丁醇，或它们的混合物。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述脂肪酶选自包括以下物质的组：南极假丝酵母脂肪酶A、南极假丝酵母脂肪酶B、交联的枯草杆菌蛋白酶A、猪胰腺脂肪酶、柱状假丝酵母脂肪酶、少根根霉、圆孤青霉、米赫毛霉、疏棉状嗜热丝孢菌、皱褶假丝酵母脂肪酶和假单胞菌脂蛋白脂肪酶。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述脂肪酶为南极假丝酵母脂肪酶。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中方法温度为室温至150℃，压力为0.900MPa至0.200MPa，或约0.1MPa。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述旋转床反应器装载有10wt％至75wt％的脂肪酶。
15.根据权利要求1所述的方法，其中制备式II的化合物——在式II中R2为C6-18烷基-或C6-18烯基-，其可以是直链或支链的——包括以下步骤：
步骤A-1，其中反应在没有溶剂或有有机溶剂的情况下进行，
步骤B-1，其中溶剂为非质子有机溶剂，和
步骤B-1，其中碱为醇钠或醇钾，
任选地，异构化步骤C-1，其中催化剂选自包括以下物质的组：HNO2、HNO3以及NaNO2/HNO3的组合和NaNO2/NaNO3/H2SO4的组合，所述组合能够产生HNO2或HNO3，和
加氢步骤D-1，其中催化剂为多相氢化催化剂，并且氢源为氢气。
16.根据权利要求15所述的方法，其中步骤A-1中的所述有机溶剂为乙酸乙酯，
其中步骤B-1中的所述非质子有机溶剂选自包括以下物质的组：2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃和甲苯，
其中步骤B-1中的醇钠碱或醇钾碱选自包括以下物质的组：氢化钠、氢化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠，和
其中加氢步骤D-1中的多相氢化催化剂选自包括以下物质的组：Pd/C和Pd/Al2O3。
17.根据权利要求1所述的方法，其中制备式II的化合物——在式II中R2为8-甲基-壬基——包括以下步骤：
步骤A-2，其中反应在没有溶剂或有任何有机溶剂的情况下进行，并且催化剂选自包括以下物质的组：胺和无机碱，
步骤B-2，其中反应在没有溶剂或有有机溶剂的情况下进行，并且催化剂为酸，
步骤C-2，其中催化剂为多相加氢催化剂，并且氢源为氢气，
步骤D-2，其中氧化剂为过氧化物，并且催化剂为脂肪酶，和
步骤E-2，其中反应介质为酸性介质，和
步骤F-2，其中催化剂为多相加氢催化剂，并且氢源为氢气。
18.根据权利要求17所述的方法，其中步骤A-2中的所述有机溶剂选自包括甲苯的组，所述催化剂选自包括以下物质的组：吡咯烷和相应的盐、NaOH和KOH，
其中步骤B-2中的所述有机溶剂选自包括甲苯的组，所述酸选自包括以下物质的组：对甲苯磺酸、硫酸和Amberlyst-15，
其中步骤C-2中的所述催化剂选自包括以下物质的组：Pd/C、Pd/Al2O3，
其中步骤D-2中的所述氧化剂选自包括以下物质的组：H2O2水溶液和过氧酸，所述脂肪酶选自包括以下物质的组：南极假丝酵母脂肪酶A、南极假丝酵母脂肪酶B、交联的枯草杆菌蛋白酶A、猪胰腺脂肪酶、柱状假丝酵母脂肪酶、少根根霉、圆孤青霉、米赫毛霉、疏棉状嗜热丝孢菌、皱褶假丝酵母脂肪酶和假单胞菌脂蛋白脂肪酶，和
其中步骤E-2中的所述反应介质选自包括硫酸水溶液的组，和
其中步骤F-2中的所述催化剂选自包括以下物质的组：Pd/C、Pd/Al2O3、Pd/分子筛、Pt/C、Pt/Al2O3和Pt/分子筛。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，用于大规模生产(>1kg)式III的化合物。
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