CN117586207A - 一种酮康唑侧链的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种利用酮康唑侧链的制备方法，属于药物中间体合成技术领域。为了解决现有的不易操作和收率不高的问题，提供一种酮康唑侧链的制备方法，包括在氯苯中将氯化亚砜和二乙醇胺进行反应得到中间体；在弱碱性试剂存在下，将得到的中间体和4‑苄氧基苯胺在醇溶剂一中进行环合反应；在碱存在下，将环合反应产物和醋酐加入卤代烷烃溶剂中进行酰胺化反应；再在醇溶剂二中，在钯炭催化作用下进行加氢还原反应得到产物。本发明能够有效的避免因对氨基苯酚中存在双活性基团而导致反应不易控制的问题，避免因原料对氨基苯酚对温度变化敏感而易产生副产物的问题，能更好的实现最终产物的纯度质量和收率。
Description
技术领域
本发明涉及一种利用酮康唑侧链的制备方法，属于药物中间体合成技术领域。
背景技术
酮康唑是一种咪唑类的抗真菌药，对多种真菌都具有一定的抗菌活性，主要是通过干扰真菌的细胞色素P450活性，从而可以抑制真菌细胞膜上麦角固醇的生物合成，起到抗真菌的效果，酮康唑对皮真菌、酵母菌包括念珠菌属、隐球菌属，以及其它的酵母菌属都具有一定的抗菌作用。
酮康唑侧链是合成咪唑类抗真菌药酮康唑等药物的关键中间体之一，酮康唑侧链中文名为1-乙酰-4-(4-羟基苯基)哌嗪同，酮康唑侧链中间体及原料药酮康唑的结构式如下：
现有文献报道的酮康唑侧链的制备方法主要有三种，如中国专利申请(公开号：CN1616440A)报道了二乙醇胺经40％氢溴酸溴化，然后再与对甲氧基苯胺发生环合，再在40％氢溴酸催化脱甲基生成4-羟基苯基派二氢酸盐，最后与醋酐反应得到酮康唑侧链，其合成路线如下：
该路线的第一步采用40％氢溴酸进行溴化反应，收率不高(51.2％)，且后续要采用40％氢溴酸脱甲基，需要消耗大量的氢溴酸。该路线总收率较低，强酸性废水较多，氢溴酸用量多，对环境污染大，不具成本优势。
又如郑纯智等在《化学试剂》，2020，32(10),952～954发表了以二乙醇胺为起始原料，经氯代、环化和酰化反应合成酮康唑侧链的工艺，产品总收率达37.5％，合成路线如下：
该路线中二(2-氯乙基)胺盐酸盐与对氨基苯酚发生环合反应，但是，由于对胺基酚的结构中存在双活性基团(含有羟基和氨基),因而其对温度变化极为敏感,环合反应过程中在90℃至水回流温度等高温条件下极易发生氧化、聚合等副反应,产生大量油状物杂质，使后处理困难，难以过滤提纯，且副反应多产生的油物杂质物不易除去也会导致整体的收率也不高；同时，目前报道的酮康唑侧链的制备都需要在最后一步反应后的处理过程中调节反应液的酸碱度，使酮康唑侧链析出，但是，由于酮康唑侧链结构中含有酚羟基和三级胺的氮元素，属于两性化合物，而根据两性化合物特性，pH值在等电点时溶解度最小，调节过程不易控制，否则有部分酮康唑侧链以盐酸盐或者钠盐形式溶于水中，从而影响收率，最后一步调pH值至等电点析出产物的收率也只能达到44％左右，同时，还会导致废水中氨氮含量高，增加废水处理成本，在析晶过程中部分酮康唑侧链盐或中和过程中产生的氯化钠被包裹，难以通过洗涤除去导致产品盐含量高，从而影响产品含量，且不易操作。
发明内容
本发明针对以上现有技术中存在的问题，提供一种酮康唑侧链的制备方法，解决的问题是如何实现提高操作便捷性和产物的收率。
本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种酮康唑侧链的制备方法，其特征在于，该方法包括以下：
A、在氯苯中将氯化亚砜和式Ⅱ化合物二乙醇胺进行反应得到中间体式Ⅲ化合物；
B、在弱碱性试剂存在下，将中间体式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物4-苄氧基苯胺在醇溶剂一中进行环合反应得到式Ⅴ化合物；
C、在碱存在的条件下，将式Ⅴ化合物和醋酐加入卤代烷烃溶剂中进行酰胺化反应得到式Ⅵ化合物；
D、在醇溶剂二中，在钯炭催化作用下将式Ⅵ化合物进行加氢还原反应得到产物式Ⅰ化合物酮康唑侧链；
本发明通过使氯化亚砜和二乙醇胺在氯苯中进行反应，能够更有利于反应的进行而形成中间体双(二氯乙基)胺盐酸盐，具有更好的收率质量，也易于操作，再与4-苄氧基苯胺进行反应，使选用的原料中苄基保护对氨基苯酚的羟基后进行反应，能够有效的避免因对氨基苯酚中存在双活性基团(氨基和羟基)而导致反应不易控制的问题，同时使反应在醇溶剂一中进行，也能够使该步反应在相对低的温度即可进行，通过原料中对羟基的保护和反应温度的改进，能够整体上有效避免因原料对氨基苯酚对温度变化敏感而易产生副产物的问题，避免大量油状杂质物的产生，易于操作，且也具有高收率的优点，步骤A中的单步收率达到93％以上，且步骤B中的单步收率也能达到80％以上，能更好的实现最终产物的纯度质量和收率；同时，使式Ⅵ化合物在钯炭的作用下加氢还原脱去羟基上的苄基，得到酮康唑侧链产物，形成的副产物为甲苯，易于后处理，只需要过滤去除钯炭，浓缩除去溶剂，再处理得到产品，也并不需要采用常规的在强碱性试剂或酸性试剂下进行水解而成，更重要的是，通过采用钯炭催化脱除苄基，避免了反应后调pH值到等电点才能有效析出产物的操作，简化操作和因采用大量氢溴酸等导致废水污染大的问题，又能实现产物整体收率高和纯度质量好的优异表现，最后一步的单步收率也能达到92％以上的高产物收率。总之通过采用本发明的上述方法能够使每一步的单步收率都较高，从而使整体收率也具有很好的表现，同时也简化了操作，更有利于工业化生产。上述醋酐也称为乙酸酐，化学式为Ac2O。
在上述酮康唑侧链的制备方法中，作为优选，步骤A中所述反应的温度为60℃～70℃。由于通过使反应在氯苯中进行能够使该步反应在上述温度范围内进行，发现能更进一步的提高该步产物的收率，又不会导致其它副产物的生产，使更有利于工业化生产，使该步反应的收率达到93％以上。相比于在氯仿等低沸点溶剂中进行反应收率提高了近10个百分点左右，能更好的应用到实际生产。作为进一步的优选，步骤A中所述反应的温度为65℃～67℃。
在上述酮康唑侧链的制备方法中，作为优选，步骤B中所述醇溶剂一选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和正丁醇中的一种或几种。对于该步环合反应由于在水溶剂中进行回流反应的温度高导致因双活性基团的存在对温度变化较敏感产生副产物的问题，通过采用醇溶剂体系且使对氨基苯酚上的羟基采用苄基保护后，相比于采用水作为溶剂下回流反应，能使该步反应在相对较低的温度进行，更有利于避免副产物的产物，具有该中间体产物收率高的优点。
在上述酮康唑侧链的制备方法中，作为优选，步骤B中所述弱碱性试剂选自碳酸钠和/或碳酸钾。能更有效的促进反应进行，更好的提高该步产物的收率。作为进一步的优选，步骤B中所述环合反应的温度为65℃～80℃。使反应更充分的进行，又能更好的避免副产物的产生，提高中间体产物的纯度。作为进一步的优选，所述环合反应的温度为70℃～75℃。
作为更进一步的优选，上述步骤B的反应结束后，还包括后处理，具体包括将反应液降温至室温，加入保险粉，再用碱性试剂调节反应液的pH值为6～7，析出固体，析晶充分后，得到该步的中间体产物。上述的碱性试剂最好采用弱碱性试剂如碳酸钾水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸氢钠水溶液或碳酸氢钾水溶液等用于调节体系的pH值。
在上述酮康唑侧链的制备方法中，对于步骤D中的钯碳的用量一般采用催化量的钯碳促进反应能够有效进行即可，相比于产物中的酰胺结构，在钯碳催化下利用苄基更易于加氢脱除的特性，有效的除去苄基的基团。为了提高催化剂钯碳的最大化应用，作为优选，步骤D中所述钯碳的用量为底物式Ⅵ化合物的用量的1％～5％。能更充分的实现脱除苄基的效果。
在上述酮康唑侧链的制备方法中，作为优选，步骤D中所述醇溶剂二选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和正丁醇中的一种或几种。
在上述酮康唑侧链的制备方法中，作为优选，步骤D中所述加氢脱除苄基反应的温度为20℃～50℃。使加氢脱除苄基反应更充分的进行，更有效的保证反应向正方向进行，且该温度范围也易于操作。作为进一步的优选，所述加氢脱除苄基反应的温度为25℃～35℃。上述加氢脱除苄基反应的过程中通入氢气，并使反应的压力控制在0.5MPa内。使能更好的实现充分反应。
在上述酮康唑侧链的制备方法中，作为优选，步骤D中所述加氢脱除苄基反应结束后，还包括后处理，所述后处理包括将反应液进行浓缩除去溶剂至干，再向剩余物中加入醇溶剂和水，并加入活性炭进行脱色处理，结束后热滤，得到的滤液进行降温至0～5℃进行充分析晶。
在上述酮康唑侧链的制备方法中，作为优选，步骤C中所述碱选自有机碱或无机碱；所述卤代烷烃溶剂选自二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷中的一种或几种。在碱的作用下能更好的促进反应进行，提高该步中间体的收率和质量。作为更进一步的优选，所述有机碱选自三乙胺、二乙胺或吡啶中的一种或几种；所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或几种。上述的碱最好采用碱的水溶液，如氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、碳酸钠水溶液等，使采用的碱水溶液的质量浓度在10％～50％之间最好。
在上述酮康唑侧链的制备方法中，作为优选，步骤A中所述氯化亚砜与式Ⅱ化合物的摩尔比为2.1～2.5：1。更好的提高原料的利用率，减少浪费。作为更进一步的优选，所述氯化亚砜与式式Ⅱ化合物的摩尔比为2.2～2.3。
在上述酮康唑侧链的制备方法中，作为优选，步骤C中所述式Ⅴ化合物和醋酐的摩尔比为1：1.05～1.15。能够使采用的原料更充分的反应，提高原料转化，减少浪费。
在上述酮康唑侧链的制备方法中，作为优选，步骤C中所述酰胺化反应的温度为0～10℃。
本发明酮康唑侧链的制备方法的方法可通过以下反应方程式表示：
综上所述，与现有技术相比，本发明具有以下优点：
1.通过使苄基保护对氨基苯酚中的羟基后再与双(二氯乙基)胺盐酸盐进行反应，能够有效的避免因对氨基苯酚中存在双活性基团而导致反应不易控制的问题，同时使反应在醇溶剂一中进行，也能够使反应在相对低的温度下即可，从而避免因原料对氨基苯酚对温度变化敏感而易产生副产物的问题，该步反应也具有高收率的优点，也能更好的实现最终产物的纯度质量和收率。
2.在钯炭作用下加氢还原脱除苄基，形成的副产物为甲苯，易于后处理，只需要过滤去除钯炭，浓缩除去溶剂，即可析晶得到产品，且通过采用钯炭催化脱除苄基，避免反应后调pH值到等电点才能析出产物的操作，简化操作和因采用大量氢溴酸等导致废水污染大的问题，具有对环境友好，又能使具有产物整体收率高和纯度质量好的优异表现。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但是本发明并不限于这些实施例。
实施例1
将氯苯500g与氯化亚砜250g(2.1mol)投入1L反应器中，搅拌下加热到60℃，开始缓慢滴加二乙醇胺100g(0.95mol)，滴加过程中控温在60℃～65℃，滴完之后，继续控制温度在60℃～65℃进行保温反应3h，反应结束后，减压蒸馏蒸出多余的氯化亚砜，然后缓慢降温至0～5℃，过滤，得到的滤饼用氯苯200g洗涤，得到湿品中间体，将滤饼在70℃并在真空条件下干燥12h，烘干，得到中间体式Ⅲ化合物双(二氯乙基)胺盐酸盐白色固体158g，收率为93％，纯度达到98.7％。
实施例2
将异丙醇150g、4-苄氧基苯胺53.8g(0.27mol)、采用实施例1的合成方法得到的中间体式Ⅲ化合物57.2g(0.32mol)投入500ml反应器，在氮气保护下，升温加热至回流温度并控制温度在80～85℃下，缓慢滴加质量百分数为50％的碳酸钾水溶液90g(滴加时间为2～3h)，滴加完毕后，回流状态下进行反应1h后，反应结束后，降温至室温，加入保险粉，再用质量分数为50％的碳酸钾水溶液调节反应液的pH值为6～7,析出固体，析晶充分后，过滤，滤饼用200g水进行洗涤，得到固体湿品在70℃下并进行真空烘干8h，得到式Ⅴ化合物浅红色固体产物58.7g，收率81％，纯度98％。
实施例3
将二氯甲烷200g、三乙胺26.5g(0.26mol)、采用实施例2的方法得到的浅红色固体58.7g(0.22mol)投入500ml反应釜，在氮气保护下，降温至0～5℃，控温进行滴加乙酸酐24.48g(0.24mol)，滴加完后，继续保温反应1h，反应结束后，过滤，滤液用100g水洗涤，静置分层，收集的有机层进行浓缩，析出固体，在70℃的温度进行烘干处理8h，得到干品式Ⅵ化合物，为类白色固体64.83g，熔点134℃～136℃，纯度99.5％，收率95.1％。
实施例4
酮康唑侧链的制备
将甲醇180g、采用实施例3的方法合成得到的式Ⅵ化合物62g(0.20mol)、5％钯炭1.86g投入500ml加氢高压釜内，通入氢气，并使加氢高压釜内的压力控制在0.5MPa内，控制温度在25℃～30℃进行反应10～15h，直到反应不吸氢为终点，反应结束后，过滤，得到的滤液进行浓缩至干，再向剩余物中加入45g甲醇、90g水和活性炭2.0g，加热至70℃～75℃进行保温1h，趁热过滤，然后将得到的滤液进行缓慢降温至0～5℃进行保温2h，使充分析晶，过滤，滤饼在真空下并控制温度在70℃进行烘干12h，得到类白色固体酮康唑侧链40.92g，熔点180～185℃，纯度99.0％，收率93.0％。
实施例5
将氯苯600g与氯化亚砜273.7g(2.3mol)投入1L反应器中，搅拌下加热到60℃，开始缓慢滴加二乙醇胺100g(0.95mol)，滴加过程中控温在65℃～70℃，滴完之后，继续控制温度在65℃～70℃进行保温反应3h，反应结束后，减压蒸馏蒸出多余的氯化亚砜，然后缓慢降温至0～5℃，过滤，得到的滤饼用氯苯200g洗涤，得到湿品中间体，将滤饼在70℃并在真空条件下干燥12h，烘干，得到中间体式Ⅲ化合物白色固体160g，收率为94％，纯度达到98.8％。
实施例6
将异丙醇70g、4-苄氧基苯胺19.9g(0.1mol)、采用实施例5的合成方法得到的中间体式Ⅲ化合物21.4g(0.12mol)投入150ml的洁净反应瓶中，在氮气保护下，升温加热至回流温度下，缓慢滴加质量百分数为50％的碳酸钾水溶液34g(滴加时间约为1h)，滴加完毕后，回流状态下进行反应1h后，反应结束后，降温至室温，加入保险粉(连二亚硫酸钠)，再用质量分数为50％的碳酸钾水溶液调节反应液的pH值为6～7,析出固体，析晶充分后，过滤，滤饼用80g水进行洗涤，得到固体湿品在70℃下并进行真空烘干5h，得到式V化合物浅红色固体产物22.3g，收率83％，纯度98.4％。
实施例7
将二氯甲烷100g、三乙胺12.2g(0.12mol)、采用实施例6的方法得到的浅红色固体26.6g(0.1mol)投入200ml的洁净反应瓶中，在氮气保护下，降温至0～5℃，控温进行滴加乙酸酐12.3g(0.12mol)，滴加完后，继续保温反应1h，反应结束后，过滤，滤液用50g水洗涤，静置分层，收集的有机层进行浓缩，析出固体，在70℃的温度进行烘干处理6h，得到干品式Ⅵ化合物，为类白色固体29.5g，熔点134℃～136℃，纯度99.6％，收率95％。
实施例8
酮康唑侧链的制备
将乙醇100g、采用实施例7得到的式Ⅵ化合物31g(0.1mol)、5％钯炭1.0g投入300ml的加氢高压釜内，通入氢气，并使加氢高压釜内的压力控制在0.5MPa内，升温并控制温度在25℃～30℃进行反应10～15h，直到反应不吸氢为终点，反应结束后，过滤，得到的滤液进行浓缩至干，再向蒸干后的剩余物中加入30g乙醇、50g水和活性炭0.8g，加热至回流进行保温1h，再趁热过滤，然后将得到的滤液缓慢降温至0～5℃进行保温2h，使充分析晶，过滤，滤饼在真空下并控制温度在70℃进行烘干10h，得到类白色固体酮康唑侧链20.6g，熔点180～185℃，纯度99.3％，收率93.6％。
实施例9
将正丁醇70g、4-苄氧基苯胺19.9g(0.1mol)、采用实施例5的合成方法得到的中间体式Ⅲ化合物19.6g(0.11mol)投入150ml的洁净反应瓶中，在氮气保护下，升温加热至回流温度下，缓慢滴加三乙胺12g(滴加时间约为0.5h)，滴加完毕后，回流状态下进行反应1h后，反应结束后，降温至室温，加入保险粉(连二亚硫酸钠)，再用三乙胺调节反应液的pH值为6～7,析出固体，析晶充分后，过滤，滤饼用80g水进行洗涤，得到固体湿品在70℃下并进行真空烘干5h，得到浅红色固体产物22g，收率82.1％，纯度98.4％。
实施例10
酮康唑侧链的制备
将异丙醇160g、采用实施例3的合成方法得到的式Ⅵ化合物62g(0.20mol)、5％钯炭1.24g投入500ml加氢高压釜内，通入氢气，并使加氢高压釜内的压力控制在0.5MPa内，控制温度在25℃～30℃进行反应10～15h，直到反应不吸氢为终点，反应结束后，过滤，得到的滤液进行浓缩至干，再向剩余物中加入45g异丙醇、100g水和活性炭2.0g，加热至70℃～75℃进行保温1h，趁热过滤，然后将得到的滤液进行缓慢降温至0～5℃进行保温2h，使充分析晶，过滤，滤饼在真空下并控制温度在70℃进行烘干12h，得到类白色固体酮康唑侧链40.6g，熔点180～185℃，纯度99.2％，收率92.2％。
本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。
Claims (10)
1.一种酮康唑侧链的制备方法，其特征在于，该方法包括以下：
A、在氯苯中将氯化亚砜和式Ⅱ化合物二乙醇胺进行反应得到中间体式Ⅲ化合物；
B、在弱碱性试剂存在下，将中间体式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物4-苄氧基苯胺在醇溶剂一中进行环合反应得到式Ⅴ化合物；
C、在碱存在的条件下，将式Ⅴ化合物和醋酐加入卤代烷烃溶剂中进行酰胺化反应得到式Ⅵ化合物；
D、在醇溶剂二中，在钯炭催化作用下将式Ⅵ化合物进行加氢脱除苄基反应得到产物式Ⅰ化合物酮康唑侧链；
2.根据权利要求1所述酮康唑侧链的制备方法，其特征在于，步骤A中所述反应的温度为60℃～70℃。
3.根据权利要求1所述酮康唑侧链的制备方法，其特征在于，步骤B中所述醇溶剂一选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和正丁醇中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述酮康唑侧链的制备方法，其特征在于，步骤B中所述弱碱性试剂选自碳酸钠和/或碳酸钾。
5.根据权利要求1-4任意一项所述酮康唑侧链的制备方法，其特征在于，步骤B中所述环合反应的温度为65℃～80℃。
6.根据权利要求1-4任意一项所述酮康唑侧链的制备方法，其特征在于，步骤D中所述钯碳的用量为底物式Ⅵ化合物的用量的1％～5％。
7.根据权利要求1-4任意一项所述酮康唑侧链的制备方法，其特征在于，步骤D中所述醇溶剂二选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和正丁醇中的一种或几种。
8.根据权利要求1-4任意一项所述酮康唑侧链的制备方法，其特征在于，步骤D中所述加氢脱除苄基反应的温度为20℃～50℃。
9.根据权利要求1-4任意一项所述酮康唑侧链的制备方法，其特征在于，步骤C中所述碱选自有机碱或无机碱；所述卤代烷烃溶剂选自二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷中的一种或几种。
10.根据权利要求9所述酮康唑侧链的制备方法，其特征在于，所述有机碱选自三乙胺、二乙胺或吡啶中的一种或几种；所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或几种。
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