CN117582427A - 一种重酒石酸胆碱固体分散体及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及医药制剂技术领域的一种重酒石酸胆碱固体分散体及其制备方法和应用。所述重酒石酸胆碱固体分散体采用熔融法制得；以质量百分比计，所述重酒石酸胆碱固体分散体的制备原料包括如下组分：20~50wt%的重酒石酸胆碱，20~50wt%的糖醇，10~30wt%的单硬脂酸甘油酯和0.1~5wt%的改性淀粉。本申请采用熔融法制成的固体分散体中，重酒石酸胆碱能够在糖醇、单硬脂酸甘油酯等惰性固体载体中以精细无定形粉末分散分布，不仅改善了其防吸潮效果，同时还有效掩盖重酒石酸胆碱的不良气味。将该固体分散体应用在重酒石酸胆碱制剂及含有重酒石酸胆碱的复合维矿制剂的制备中，能明显提升制剂的稳定性。

Description

一种重酒石酸胆碱固体分散体及其制备方法和应用
技术领域
本申请涉及医药制剂技术领域，尤其是涉及一种重酒石酸胆碱固体分散体及其制备方法和应用。
背景技术
胆碱是人类和动物体内必不可少的基本组成部分，是人体的一种必需营养素，通常被称为B族维生素或维生素B4，在神经递质乙酰胆碱的合成中起重要作用。胆碱可在动物体内合成，但常需要在饲料中添加，是一种使用量最大的维生素。目前，胆碱现已成为人类食品中常用的添加剂。美国的《联邦法典》将胆碱列为“一般认为安全”产品；欧盟1991年颁布的法规将胆碱列为允许添加于婴儿食品的产品。重酒石酸胆碱属于营养素胆碱的一种，常用于营养增补剂及祛脂剂，能促进脂肪的代谢，防止脂肪在肝脏中的积累。作为维生素类产品，广泛地应用于药品、保健品以及食品营养添加。
重酒石酸胆碱为白色结晶状粉末；有鱼腥臭、味酸、有较强的吸湿性；易溶于水、微溶于酒；不溶于氯仿、乙醚和苯。由于重酒石酸胆碱有较强的吸湿性，因此其制剂或复方制剂的稳定性较差。特别是在多维元素片中，因其吸湿性导致制剂出现裂片、胀片现象，并且会导致一些维生素(如维生素A、维生素D、维生素K等)出现快速降解的问题。
现有技术中，对含重酒石酸胆碱的固体制剂进行制备时，为了降低重酒石酸胆碱的吸湿性，常用乙醇对重酒石酸胆碱进行制粒。然而乙醇制粒工艺对设备防爆要求高、工艺复杂，因此增加了使用成本，同时乙醇制粒后细粉较多、颗粒易吸湿、流动性差。因此，亟需提供一种新的能有效降低重酒石酸胆碱吸湿性、进而提高制剂稳定性的方法。
发明内容
为了解决现有技术的不足，本申请提供一种重酒石酸胆碱固体分散体，通过将重酒石酸胆碱制备成重酒石酸胆碱固体分散体后，能明显改善其吸湿性，进而能显著提升由重酒石酸胆碱固体分散体制成的重酒石酸胆碱制剂的稳定性，同时还能有效掩盖重酒石酸胆碱的不良气味。
为此，本申请第一方面提供了一种重酒石酸胆碱固体分散体，所述重酒石酸胆碱固体分散体采用熔融法制得；以质量百分比计，所述重酒石酸胆碱固体分散体的制备原料包括如下组分：20～50wt％的重酒石酸胆碱，20～50wt％的糖醇，10～30wt％的单硬脂酸甘油酯和0.1～5wt％的改性淀粉。
本申请将活性物质重酒石酸胆碱加热熔融后，冷却过程中使熔融后的重酒石酸胆碱在糖醇、单硬脂酸甘油酯等惰性固体载体中以精细无定形粉末分散分布，进而明显改善了重酒石酸胆碱的吸湿性，使得酒石酸胆碱固体分散体具有优异的防吸潮效果，同时还有效掩盖重酒石酸胆碱的不良气味。
在一些实施方式中，所述糖醇的含量为35～45wt％，所述单硬脂酸甘油酯的含量为15～20wt％。
在一些具体实施方式中，所述重酒石酸胆碱固体分散体的制备原料中糖醇的含量可以为35wt％、40wt％或45wt％等，所述单硬脂酸甘油酯的含量可以为15wt％、16wt％、17wt％、18wt％、19wt％或20wt％。
在一些优选的实施方式中，所述糖醇的含量为40wt％，所述单硬脂酸甘油酯的含量为17wt％。
本申请的发明人通过研究发现，将重酒石酸胆碱与糖醇和单硬脂酸甘油酯共熔、冷却固化后形成的结晶性低共熔物(固体分散体)具有很好的防潮性，且通过将二者的含量进一步限定在上述范围内，能使最终制备的重酒石酸胆碱固体分散体的防吸潮效果更好。
在一些实施方式中，所述糖醇与单硬脂酸甘油酯的质量比为(2～3):1。
在一些具体实施例中，所述糖醇与单硬脂酸甘油酯的质量比可以为2:1、2.2:1、2.4:1、2.6:1、2.8:1或3:1等。
在一些优选的实施方式中，所述糖醇与单硬脂酸甘油酯的质量比为2.4:1。
本申请通过优化糖醇与单硬脂酸甘油酯的质量关系，有助于进一步提升制备的重酒石酸胆碱固体分散体的防吸潮效果。
在一些实施方式中，所述改性淀粉的含量为2～3wt％，所述改性淀粉选自氧化淀粉、交联淀粉和醚化淀粉中的至少一种。
本申请中，所述改性淀粉可以为氧化淀粉、交联淀粉和醚化淀粉等，优选为醚化淀粉，所述醚化淀粉进一步优选为羧甲基淀粉钠。本申请中的改性淀粉，尤其是羧甲基淀粉钠有助于促进共熔物快速结晶凝固，进而形成防潮性能优异的结晶性低共熔物(固体分散体)。通过将制备原料中改性淀粉的含量控制在上述范围内能使固体结晶的速度更快，并有助于提升重酒石酸胆碱固体分散体的防潮效果。
在一些实施方式中，所述重酒石酸胆碱的含量与糖醇和单硬脂酸甘油酯的总含量之比为1:(1～2)。
本申请所述重酒石酸胆碱固体分散体中，糖醇为结晶性载体，单硬脂酸甘油酯为表面活性剂载体，通过将重酒石酸胆碱的含量与糖醇和单硬脂酸甘油酯的总含量的关系控制在上述范围内，有助于提升重酒石酸胆碱固体分散体的防吸潮效果。
在一些实施方式中，所述糖醇选自赤藓糖醇、麦芽糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇和木糖醇中的至少一种。
在一些优选的实施方式中，所述糖醇为赤藓糖醇。
本申请中，上述糖醇尤其是赤藓糖醇与重酒石酸胆碱的熔点接近，因此上述糖醇能够与酒石酸胆碱在熔融条件下混合，进而作为重酒石酸胆碱的结晶性载体，提升制备的重酒石酸胆碱固体分散体的防吸潮效果。
本申请第二方面提供了一种如本申请第一方面所述的重酒石酸胆碱固体分散体的制备方法，所述方法包括以下步骤：
S1，将重酒石酸胆碱加热熔化，然后在搅拌条件下将糖醇和单硬脂酸甘油酯添加至熔化后的重酒石酸胆碱中，保温至所述糖醇和单硬脂酸甘油酯熔化后，搅拌混合，获得混合物1；
S2，在保温条件下，将改性淀粉添加至所述混合物1中，搅拌混合，获得混合物2；
S3，对所述混合物2进行降温并冷却至固化，过筛粉碎后制得所述重酒石酸胆碱固体分散体。
本申请通过先将糖醇和单硬脂酸甘油酯添加至熔化后的重酒石酸胆碱中形成共熔混合物，然后再添加改性淀粉促进共熔混合物快速结晶，使重酒石酸胆碱以精细无定形粉末分散在糖醇、单硬脂酸甘油酯惰性固体载体中，进而制得重酒石酸胆碱固体分散体。通过上述熔融法能够有效将重酒石酸胆碱与糖醇、单硬脂酸甘油酯和改性淀粉制成固体分散体，且制备方法简便、快速。
在一些实施方式中，所述方法在步骤S1之前还包括步骤S0，具体为：将酒石酸胆碱、糖醇、单硬脂酸甘油酯分别过20～30目筛，将改性淀粉过100～120目筛。
本申请在原料进行加热熔化之前先进行过筛处理，通过过筛处理将制备原料的粉末粒度限定在上述范围内，更便于后续各原料的熔化混合，使得熔化混合效果更好，不仅更便于重酒石酸胆碱固体分散体的制备，同时能使重酒石酸胆碱固体分散体的防吸潮效果更好。
在一些实施方式中，步骤S1中，所述加热的温度为140～160℃。在一些具体实施方式中，所述加热的温度可以为150℃。本申请在上述加热温度下可以使制备原料均能熔化为液相，进而使原料之间混合均匀，制得性能更为优异的重酒石酸胆碱固体分散体。
在一些实施方式中，步骤S1-S2中，所述搅拌的转速为300～900r/min，例如为600r/min。
在一些具体实施方式中，所述的重酒石酸胆碱固体分散体的制备方法包括以下步骤：
(1)将酒石酸胆碱、糖醇、单硬脂酸甘油酯分别过20～30目筛，将改性淀粉过100～120目筛；
(2)称取处方量的重酒石酸胆碱，加热至140～160℃使其熔化；
(3)将处方量的糖醇和单硬脂酸甘油酯边搅拌边缓慢加入到熔化后的重酒石酸胆碱中，保持140～160℃温度至糖醇和单硬脂酸甘油酯全部熔化，然后继续搅拌10～20分钟，充分分散均匀，获得混合物1；搅拌的转速为300～900r/min；
(4)保持140～160℃温度，加入改性淀粉，搅拌5～20min，搅拌的转速为300～900r/min，获得混合物2；
(5)将混合物2迅速降温至10～20℃，冷却至完全固化，过40～80目筛粉碎，制得所述重酒石酸胆碱固体分散体。
本申请第三方面提供了一种如本申请第一方面所述的重酒石酸胆碱固体分散体或者第二方面所述方法制备的重酒石酸胆碱固体分散体，在制备重酒石酸胆碱制剂和含有重酒石酸胆碱的维矿复合制剂中的应用。
本申请所提供的重酒石酸胆碱固体分散体具有良好的防吸潮效果，因此能使含重酒石酸胆碱固体分散体的重酒石酸胆碱制剂和维矿复合制剂具有较好的稳定性。
在一些实施方式中，所述重酒石酸胆碱制剂包括重酒石酸胆碱胶囊剂、重酒石酸胆碱片剂、重酒石酸胆碱颗粒剂和重酒石酸胆碱粉剂；所述含有重酒石酸胆碱的维矿复合制剂包括维矿类胶囊剂、维矿类片剂、维矿类颗粒剂和维矿类粉剂。
在一些实施方式中，以质量百分比计，所述重酒石酸胆碱胶囊剂的制备原料包括如下组分：1～100wt％的所述的重酒石酸胆碱固体分散体，0～1wt％的助流剂和0～1wt％的润滑剂。
本申请中，所述重酒石酸胆碱胶囊剂的制备方法可以为：将重酒石酸胆碱固体分散体、任选的助流剂和润滑剂混合后，填充至胶囊外壳中，即可制得所述重酒石酸胆碱胶囊剂。
在一些实施方式中，以质量百分比计，所述重酒石酸胆碱片剂的制备原料包括如下组分：1～80wt％的所述的重酒石酸胆碱固体分散体，10～50wt％的微晶纤维素，0～1wt％的助流剂和0～1wt％的润滑剂。
本申请中，所述重酒石酸胆碱片剂的制备方法可以为：将重酒石酸胆碱固体分散体、微晶纤维素、任选的助流剂和润滑剂混合后进行压片，即可制得所述重酒石酸胆碱片剂。
在一些实施方式中，以质量百分比计，所述重酒石酸胆碱颗粒剂的制备原料包括如下组分：20～70wt％的所述的重酒石酸胆碱固体分散体，5～30wt％的微晶纤维素和5～30wt％的羟丙基甲基纤维素。
本申请中，所述重酒石酸胆碱颗粒剂的制备方法可以为：将重酒石酸胆碱固体分散体和微晶纤维素混合均匀，然后以羟丙基甲基纤维素为粘结剂进行湿法制粒，制备的湿颗粒放入流化床中进行干燥后过筛，即可制得所述重酒石酸胆碱颗粒剂。
在一些实施方式中，以质量百分比计，所述重酒石酸胆碱粉剂的制备原料包括如下组分：1～100wt％的所述的重酒石酸胆碱固体分散体，0～1wt％的助流剂和0～1wt％的润滑剂。
本申请中，所述重酒石酸胆碱粉剂的制备方法可以为：将重酒石酸胆碱固体分散体、微晶纤维素、任选的助流剂和润滑剂混合后进行粉碎和过筛，即可制得所述重酒石酸胆碱粉剂。
在一些实施方式中，以质量百分比计，所述含有重酒石酸胆碱的复合维矿胶囊剂的制备原料包括如下组分：2～10wt％的维生素，20～50wt％的矿物质元素颗粒，10～50wt％的所述的重酒石酸胆碱固体分散体，0～1wt％的助流剂和0～1wt％的润滑剂。
本申请中，所述含有重酒石酸胆碱的复合维矿胶囊剂的制备方法可以为：将维生素、矿物质元素颗粒、重酒石酸胆碱固体分散体、任选的助流剂和润滑剂混合后，填充至胶囊外壳中，即可制得所述含有重酒石酸胆碱的复合维矿胶囊剂。
在一些实施方式中，以质量百分比计，所述含有重酒石酸胆碱的复合维矿片剂的制备原料包括如下组分：2～10wt％的维生素，10～30wt％的矿物质元素颗粒，10～50wt％的所述的重酒石酸胆碱固体分散体，10～30wt％的微晶纤维素，0～1wt％的助流剂和0～1wt％的润滑剂。
本申请中，所述含有重酒石酸胆碱的复合维矿片剂的制备方法可以为：将维生素、矿物质元素颗粒、重酒石酸胆碱固体分散体、微晶纤维素、任选的助流剂和润滑剂混合后进行压片，即可制得所述重酒石酸胆碱片剂。
在一些实施方式中，以质量百分比计，所述含有重酒石酸胆碱的复合维矿颗粒剂的制备原料包括如下组分：2～10wt％的维生素，5～30wt％的矿物质元素颗粒，10～30wt％的所述的重酒石酸胆碱固体分散体，10～30wt％的微晶纤维素和5～20wt％的羟丙基甲基纤维素。
本申请中，所述重酒石酸胆碱颗粒剂的制备方法可以为：将维生素、矿物质元素颗粒、重酒石酸胆碱固体分散体和微晶纤维素混合均匀，然后以羟丙基甲基纤维素为粘结剂进行湿法制粒，湿颗粒放入流化床中进行干燥后过筛，即可制得所述含有重酒石酸胆碱的复合维矿颗粒剂。
在一些实施方式中，以质量百分比计，所述含有重酒石酸胆碱的复合维矿粉剂的制备原料包括如下组分：2～10wt％的维生素，20～50wt％的矿物质元素颗粒，10～50wt％的所述的重酒石酸胆碱固体分散体，0～1wt％的助流剂和0～1wt％的润滑剂。
本申请中，所述含有重酒石酸胆碱的复合维矿粉剂的制备方法可以为：将维生素、矿物质元素颗粒、重酒石酸胆碱固体分散体、任选的助流剂和润滑剂混合后进行粉碎和过筛，即可制得所述重酒石酸胆碱粉剂。
本申请中，所述维生素包括维生素C、维生素E、维生素A、维生素D3、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、烟酰胺和叶酸等中的至少一种。
本申请中，所述矿物质元素颗粒中的矿物质包括钙、镁、锰、铁、锌、硒和铜等。所述矿物质元素颗粒通过将上述矿物质混合后，以羟丙基甲基纤维素为粘结剂通过湿法制粒后制得。
本申请中，所述助流剂可以为二氧化硅，所述润滑剂可以为硬脂酸镁。
本申请中，术语“任选的助流剂和润滑剂”是指相应制剂的制备原料中即可以含有助流剂和/或润滑剂，也可以不含有助流剂和/或润滑剂。
本申请的有益技术效果为：本申请提供的重酒石酸胆碱固体分散体通过重酒石酸胆碱与糖醇、单硬脂酸甘油酯和改性淀粉采用熔融法制得，制成的重酒石酸胆碱固体分散体中活性物质重酒石酸胆碱以精细无定形粉末分散在糖醇、单硬脂酸甘油酯等惰性固体载体中，明显改善了重酒石酸胆碱的吸湿性，使得酒石酸胆碱固体分散体具有优异的防吸潮效果，同时还有效掩盖重酒石酸胆碱的不良气味。将重酒石酸胆碱固体分散体应用在重酒石酸胆碱制剂的制备中，能明显提升制剂的稳定性，应用前景良好。
具体实施方式
为使本申请更加容易理解，下面将结合实施例来进一步详细说明本申请，这些实施例仅起说明性作用，并不局限于本申请的应用范围。本申请中所使用的原料或组分若无特殊说明均可以通过商业途径或常规方法制得。
实施例1：重酒石酸胆碱固体分散体的制备
制备原料组成：重酒石酸胆碱40g、赤藓糖醇40g、单硬脂酸甘油酯17g、羧甲基淀粉钠3g；制备原料中重酒石酸胆碱的含量为40wt％、赤藓糖醇的含量为40wt％、单硬脂酸甘油酯的含量为17wt％、羧甲基淀粉钠的含量为3wt％，赤藓糖醇与单硬脂酸甘油酯的质量比为2.4:1，重酒石酸胆碱的含量与赤藓糖醇和单硬脂酸甘油酯的总含量之比为1:1.4。
制备方法如下：
(1)将酒石酸胆碱、赤藓糖醇、单硬脂酸甘油酯分别过30目筛，将羧甲基淀粉钠过120目筛；
(2)称取处方量的重酒石酸胆碱，加热至150℃使其熔化；
(3)将处方量的赤藓糖醇和单硬脂酸甘油酯边搅拌边缓慢加入到熔化后的重酒石酸胆碱中，保持150℃温度搅拌至赤藓糖醇和单硬脂酸甘油酯全部熔化，然后继续搅拌20分钟，充分分散均匀，获得混合物1；搅拌的转速为600r/min；
(4)保持150℃温度，加入羧甲基淀粉钠，搅拌10min，搅拌的转速为600r/min，获得混合物2；
(5)将混合物2迅速降温至15℃，冷却至完全固化，过40目筛粉碎，制得重酒石酸胆碱固体分散体。
实施例2：重酒石酸胆碱固体分散体的制备
制备原料组成：重酒石酸胆碱40g、赤藓糖醇38g、单硬脂酸甘油酯19g、羧甲基淀粉钠3g；制备原料中重酒石酸胆碱的含量为40wt％、赤藓糖醇的含量为38wt％、单硬脂酸甘油酯的含量为19wt％、羧甲基淀粉钠的含量为3wt％，赤藓糖醇与单硬脂酸甘油酯的质量比为2:1，重酒石酸胆碱的含量与赤藓糖醇和单硬脂酸甘油酯的总含量之比为1:1.4。
制备方法同实施例1。
实施例3：重酒石酸胆碱固体分散体的制备
制备原料组成：重酒石酸胆碱40g、赤藓糖醇47g、单硬脂酸甘油酯10g、羧甲基淀粉钠3g；制备原料中重酒石酸胆碱的含量为40wt％、赤藓糖醇的含量为47wt％、单硬脂酸甘油酯的含量为10wt％、羧甲基淀粉钠的含量为3wt％，赤藓糖醇与单硬脂酸甘油酯的质量比为4.7:1，重酒石酸胆碱的含量与赤藓糖醇和单硬脂酸甘油酯的总含量之比为1:1.4。
制备方法同实施例1。
实施例4：重酒石酸胆碱固体分散体的制备
制备原料组成：重酒石酸胆碱40g、赤藓糖醇27g、单硬脂酸甘油酯30g、羧甲基淀粉钠3g；制备原料中重酒石酸胆碱的含量为40wt％、赤藓糖醇的含量为27wt％、单硬脂酸甘油酯的含量为30wt％、羧甲基淀粉钠的含量为3wt％，赤藓糖醇与单硬脂酸甘油酯的质量比为0.9:1，重酒石酸胆碱的含量与赤藓糖醇和单硬脂酸甘油酯的总含量之比为1:1.4。
制备方法同实施例1。
实施例5：重酒石酸胆碱固体分散体的制备
制备原料组成：重酒石酸胆碱48.5g、赤藓糖醇34.2g、单硬脂酸甘油酯14.3g、羧甲基淀粉钠3g；制备原料中重酒石酸胆碱的含量为48.5wt％、赤藓糖醇的含量为34.2wt％、单硬脂酸甘油酯的含量为14.3wt％、羧甲基淀粉钠的含量为3wt％，赤藓糖醇与单硬脂酸甘油酯的质量比为2.4:1，重酒石酸胆碱的含量与赤藓糖醇和单硬脂酸甘油酯的总含量之比为1:1。
制备方法同实施例1。
实施例6：重酒石酸胆碱固体分散体的制备
制备原料组成：重酒石酸胆碱25.5g、赤藓糖醇50.5g、单硬脂酸甘油酯21.0g、羧甲基淀粉钠3g；制备原料中重酒石酸胆碱的含量为25.5wt％、赤藓糖醇的含量为50.5wt％、单硬脂酸甘油酯的含量为21.0wt％、羧甲基淀粉钠的含量为3wt％，赤藓糖醇与单硬脂酸甘油酯的质量比为2.4:1，重酒石酸胆碱的含量与赤藓糖醇和单硬脂酸甘油酯的总含量之比为1:2.8。
制备方法同实施例1。
实施例7：重酒石酸胆碱固体分散体的制备原料组成：基本同实施例1，不同之处在于，将实施例1中的赤藓糖醇替换为麦芽糖醇。
制备方法同实施例1。
实施例8：重酒石酸胆碱固体分散体的制备原料组成：基本同实施例1，不同之处在于，将实施例1中的赤藓糖醇替换为山梨糖醇和木糖醇的混合物，混合物中山梨糖醇和木糖醇的质量比为1:1。
制备方法同实施例1。
实施例9：重酒石酸胆碱固体分散体的制备原料组成：基本同实施例1，不同之处在于，将实施例1中的赤藓糖醇替换为赤藓糖醇和麦芽糖醇的混合物，混合物中赤藓糖醇和木糖醇的质量比为2:1。
制备方法同实施例1。
实施例10：重酒石酸胆碱固体分散体的制备原料组成：基本同实施例1，不同之处在于，将实施例1中的羧甲基淀粉钠替换为氧化淀粉。
制备方法同实施例1。
实施例11：重酒石酸胆碱固体分散体的制备原料组成：基本同实施例1，不同之处在于，将实施例1中的羧甲基淀粉钠替换为交联淀粉。
制备方法同实施例1。
实施例12：重酒石酸胆碱固体分散体的制备原料组成：基本同实施例1，不同之处在于，将实施例1中的羧甲基淀粉钠替换为羧甲基淀粉钠和氧化淀粉的混合物，混合物中羧甲基淀粉钠和氧化淀粉的质量比为1.5:1。
制备方法同实施例1。
对比例1：重酒石酸胆碱固体分散体的制备
制备原料组成：重酒石酸胆碱40g、赤藓糖醇57g、羧甲基淀粉钠3g；制备原料中重酒石酸胆碱的含量为40wt％、赤藓糖醇的含量为57wt％、羧甲基淀粉钠的含量为3wt％。
制备方法如下：
(1)将酒石酸胆碱、赤藓糖醇分别过30目筛，将羧甲基淀粉钠过120目筛；
(2)称取处方量的重酒石酸胆碱，加热至150℃使其熔化；
(3)将处方量的赤藓糖醇边搅拌边缓慢加入到熔化后的重酒石酸胆碱中，保持150℃温度搅拌至赤藓糖醇全部熔化，然后继续搅拌20分钟，充分分散均匀，获得混合物1；搅拌的转速为600r/min；
(4)保持150℃温度，加入羧甲基淀粉钠，搅拌10min，搅拌的转速为600r/min，获得混合物2；
(5)将混合物2迅速降温至15℃，冷却至完全固化，过40目筛粉碎，制得重酒石酸胆碱固体分散体。
对比例2：重酒石酸胆碱固体分散体的制备
制备原料组成：重酒石酸胆碱40g、单硬脂酸甘油酯57g、羧甲基淀粉钠3g；制备原料中重酒石酸胆碱的含量为40wt％、单硬脂酸甘油酯的含量为57wt％、羧甲基淀粉钠的含量为3wt％。
制备方法如下：
(1)将酒石酸胆碱、单硬脂酸甘油酯分别过30目筛，将羧甲基淀粉钠过120目筛；
(2)称取处方量的重酒石酸胆碱，加热至150℃使其熔化；
(3)将处方量的单硬脂酸甘油酯边搅拌边缓慢加入到熔化后的重酒石酸胆碱中，保持150℃温度搅拌至单硬脂酸甘油酯全部熔化，然后继续搅拌20分钟，充分分散均匀，获得混合物1；搅拌的转速为600r/min；
(4)保持150℃温度，加入羧甲基淀粉钠，搅拌10min，搅拌的转速为600r/min，获得混合物2；
(5)将混合物2迅速降温至15℃，冷却至完全固化，过40目筛粉碎，制得重酒石酸胆碱固体分散体。
对比例3：重酒石酸胆碱固体分散体的制备
制备原料组成：重酒石酸胆碱40g、赤藓糖醇30g、单硬脂酸甘油酯30g；制备原料中重酒石酸胆碱的含量为40wt％、赤藓糖醇的含量为30wt％、单硬脂酸甘油酯的含量为30wt％。
制备方法如下：
(1)将酒石酸胆碱、赤藓糖醇、单硬脂酸甘油酯分别过30目筛；
(2)称取处方量的重酒石酸胆碱，加热至150℃使其熔化；
(3)将处方量的赤藓糖醇和单硬脂酸甘油酯边搅拌边缓慢加入到熔化后的重酒石酸胆碱中，保持150℃温度搅拌至赤藓糖醇和单硬脂酸甘油酯全部熔化，然后继续搅拌20分钟，充分分散均匀，获得混合物；搅拌的转速为600r/min；
(4)将混合物迅速降温至15℃，冷却至完全固化，固化时间远远长于实施例1，过40目筛粉碎，制得重酒石酸胆碱固体分散体。
对比例4：重酒石酸胆碱混合物的制备
制备原料组成：同实施例1。
制备方法如下：
(1)将酒石酸胆碱、赤藓糖醇、单硬脂酸甘油酯分别过30目筛，将羧甲基淀粉钠过120目筛；
(2)称取处方量的酒石酸胆碱、赤藓糖醇、单硬脂酸甘油酯和羧甲基淀粉钠，混合15min，制得重酒石酸胆碱混合物。
测试例1
分别取200克实施例1-12和对比例1-3制备的重酒石酸胆碱固体分散体，以及对比例4制备的重酒石酸胆碱混合物，平铺在相同大小、相同厚度的称量纸上，放置在恒温恒湿箱中，设置温湿度条件为25℃、70％RH。然后分别在0.5小时、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、12小时和24小时测量其增重率，进而对重酒石酸胆碱固体分散体、重酒石酸胆碱混合物的防吸潮效果进行评价，具体结果见表1。增重率的计算公式为：增重率＝(吸湿后质量-原质量)/原质量x100％，增重率越大，说明物质的防吸潮效果越差。
表1
从表1的检测结果可知，本申请实施例1-12制备的重酒石酸胆碱固体分散体的防吸潮效果优于对比例1-3制备的重酒石酸胆碱固体分散体，而对比例4制备的重酒石酸胆碱混合物防吸潮效果最差。说明相较于采用熔融法制备的重酒石酸胆碱固体分散体，通过简单地将物料进行混合制得的重酒石酸胆碱混合物并无防潮作用。
从表1中实施例1-4和对比例1-2的检测结果可知，制备原料中的赤藓糖醇和单硬脂酸甘油酯对酒石酸胆碱固体分散体的防吸潮效果具有复合促进作用，且当制备原料中赤藓糖醇的含量为35～45wt％，单硬脂酸甘油酯的含量为15～20wt％，且赤藓糖醇与单硬脂酸甘油酯的质量比为(2～3):1时，能更好的发挥赤藓糖醇和单硬脂酸甘油酯的协同增效作用，进而使制得的重酒石酸胆碱固体分散体的防吸潮效果更佳。
从表1中实施例1和5-6的检测结果可知，当将制备原料中重酒石酸胆碱的含量与赤藓糖醇和单硬脂酸甘油酯的总含量之比控制在1:(1～2)范围内时，有助于进一步提升制得的重酒石酸胆碱固体分散体的防吸潮效果。
从表1中实施例1和7-12的检测结果可知，当制备原料中的糖醇为赤藓糖醇，改性淀粉为羧甲基淀粉钠时，有助于进一步提升制得的重酒石酸胆碱固体分散体的防吸潮效果。
从对比例3的检测结果可知，当制备原料中不含有羧甲基淀粉钠时，会导致混合物不容易结晶固化，重酒石酸胆碱固体分散体的制备难度增大，同时制得的重酒石酸胆碱固体分散体的防吸潮效果也较差。
应用例1：重酒石酸胆碱胶囊的制备制备原料：实施例1制备的重酒石酸胆碱固体分散体300份，二氧化硅(助流剂)0.3份和硬脂酸镁(润滑剂)0.5份；其中重酒石酸胆碱固体分散体的含量为99.7wt％，二氧化硅的含量为0.1wt％，硬脂酸镁的含量为0.2wt％。
制备方法：将上述重酒石酸胆碱固体分散体、二氧化硅和硬脂酸镁混合均匀后，填充至胶囊外壳中，即可制得重酒石酸胆碱胶囊。
本应用例制备的重酒石酸胆碱胶囊中的重酒石酸胆碱固体分散体的防吸潮效果好，因此制得的重酒石酸胆碱胶囊的稳定性优异，保质期限内不存在胶囊变软，发粘而膨胀的现象。
应用例2：重酒石酸胆碱片剂的制备制备原料：实施例1制备的重酒石酸胆碱固体分散体300份、微晶纤维素(填充剂)200份、二氧化硅(助流剂)2.5份、硬脂酸镁(润滑剂)2.5份；其中，重酒石酸胆碱固体分散体的含量为59wt％，微晶纤维素的含量为40wt％，二氧化硅的含量为0.5wt％，硬脂酸镁的含量为0.5wt％。
制备方法：将重酒石酸胆碱固体分散体、微晶纤维素、二氧化硅和硬脂酸镁混合均匀后进行压片，即可制得重酒石酸胆碱片剂。
本应用例制备的重酒石酸胆碱片剂中的重酒石酸胆碱固体分散体的防吸潮效果好，因此制得的重酒石酸胆碱片剂的稳定性优异，保质期限内不存在裂片、胀片等现象。
应用例3：含有重酒石酸胆碱的复合维矿粉剂的制备制备原料：维生素C 20份，维生素E12份，维生素A 0.5份，维生素B1 1份，维生素B2 1份，维生素B6 1份，烟酰胺4份，叶酸0.5份，矿物质元素颗粒200份，实施例1制备的重酒石酸胆碱固体分散体200份，二氧化硅(助流剂)2.5份，硬脂酸镁(润滑剂)2.5份；其中，维生素的总含量为9wt％、矿物质元素颗粒的含量为45wt％，重酒石酸胆碱固体分散体的含量为45wt％、氧化硅的含量为0.5wt％，硬脂酸镁的含量为0.5wt％。
制备方法：将维生素、矿物质元素颗粒、重酒石酸胆碱固体分散体、助流剂和润滑剂混合后进行粉碎和过100目筛，即可制得所述重酒石酸胆碱粉剂。
本应用例制备的含有重酒石酸胆碱的复合维矿粉剂的重酒石酸胆碱固体分散体的防吸潮效果好，因此制得的复合维矿粉剂的稳定性优异，保质期限内不存在结块等现象。
应当注意的是，以上所述的实施例仅用于解释本申请，并不构成对本申请的任何限制。通过参照典型实施例对本申请进行了描述，但应当理解为其中所用的词语为描述性和解释性词汇，而不是限定性词汇。可以按规定在本申请权利要求的范围内对本申请作出修改，以及在不背离本申请的范围和精神内对本发明进行修订。尽管其中描述的本申请涉及特定的方法、材料和实施例，但是并不意味着本申请限于其中公开的特定例，相反，本申请可扩展至其他所有具有相同功能的方法和应用。

Claims (10)

1.一种重酒石酸胆碱固体分散体，其特征在于，所述重酒石酸胆碱固体分散体采用熔融法制得；以质量百分比计，所述重酒石酸胆碱固体分散体的制备原料包括如下组分：20~50wt%的重酒石酸胆碱，20~50wt%的糖醇，10~30wt%的单硬脂酸甘油酯和0.1~5wt%的改性淀粉。
2.根据权利要求1所述的重酒石酸胆碱固体分散体，其特征在于，所述糖醇的含量为35~45wt%，所述单硬脂酸甘油酯的含量为15~20wt%。
3.根据权利要求2所述的重酒石酸胆碱固体分散体，其特征在于，所述糖醇与单硬脂酸甘油酯的质量比为（2~3）:1。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的重酒石酸胆碱固体分散体，其特征在于，所述改性淀粉的含量为2~3wt%，所述改性淀粉选自氧化淀粉、交联淀粉和醚化淀粉中的至少一种。
5.根据权利要求1-3中任意一项所述的重酒石酸胆碱固体分散体，其特征在于，所述重酒石酸胆碱的含量与糖醇和单硬脂酸甘油酯的总含量之比为1:（1~2）。
6.根据权利要求1-3中任意一项所述的重酒石酸胆碱固体分散体，其特征在于，所述糖醇选自赤藓糖醇、麦芽糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇和木糖醇中的至少一种。
7.一种如权利要求1-6中任意一项所述的重酒石酸胆碱固体分散体的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
S1，将重酒石酸胆碱加热熔化，然后在搅拌条件下将糖醇和单硬脂酸甘油酯添加至熔化后的重酒石酸胆碱中，保温至所述糖醇和单硬脂酸甘油酯熔化后，搅拌混合，获得混合物1；
S2，在保温条件下，将改性淀粉添加至所述混合物1中，搅拌混合，获得混合物2；
S3，对所述混合物2进行降温并冷却至固化，过筛粉碎后制得所述重酒石酸胆碱固体分散体。
8.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤S1中，所述加热的温度为140~160℃；和/或步骤S1-S2中，所述搅拌的转速为300~900r/min。
9.一种如权利要求1-6中任意一项所述的重酒石酸胆碱固体分散体或者权利要求7或8所述方法制备的重酒石酸胆碱固体分散体，在制备重酒石酸胆碱制剂和含有重酒石酸胆碱的维矿复合制剂中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述重酒石酸胆碱制剂包括重酒石酸胆碱胶囊剂、重酒石酸胆碱片剂、重酒石酸胆碱颗粒剂和重酒石酸胆碱粉剂；所述含有重酒石酸胆碱的维矿复合制剂包括维矿类胶囊剂、维矿类片剂、维矿类颗粒剂和维矿类粉剂。
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