CN117545457A - 皮肤渗透用化妆料 - Google Patents
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Abstract
提供一种皮肤渗透用化妆料，其含有：(a)烷基甜菜碱系两性表面活性剂、(b)选自由多元醇、脲和脲衍生物所组成的组中的1种以上，(c)皮肤状态改善成分以及(d)水。
Description
技术领域
本发明涉及皮肤渗透用化妆料。
背景技术
以往，在涂布于皮肤来使用的外用剂中，为了提高药剂成分的经皮吸收性，已知配合经皮吸收促进剂。
例如，专利文献1中记载，以实现阿戈美拉汀的迅速的经皮吸收性为目的，含有阿戈美拉汀、二甲基异山梨醇或N-甲基-2-吡咯烷酮和碳原子数2～22的脂肪酸的含有阿戈美拉汀的贴剂，进一步还记载了添加甘油、脂肪酸系离子液体。
此外，专利文献2中记载了，包含抗癫痫剂等离子性水溶性药物和两性表面活性剂的提高了离子性水溶性药物的经皮吸收性的皮肤外用剂。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2015-96481号公报
专利文献2：日本特开昭61-260027号公报
发明内容
发明所要解决的课题
在化妆料领域强烈要求外用剂中的有效成分(活性成分)的经皮吸收性的提高。然而，化妆料中的有效成分是美白成分、抗老化成分这样的发挥皮肤状态改善的成分，因此要求被皮肤摄取之后，没有迅速地透过皮肤，渗透至皮肤内而作用于皮肤组织。因此，即使将医药领域所使用的经皮吸收促进剂转用于化妆料，有时没有获得所期望的效果。此外，如果能够一定程度地降低对于皮肤的破坏，则经皮吸收性高的渗透促进成分的选择的宽度宽。然而，在化妆料的情况下，为了避免皮肤受到不良影响，渗透促进成分的选择受到限制。
鉴于上述方面，本发明的一方式的课题在于提供皮肤状态改善成分的经皮吸收性优异，特别是能够使皮肤状态改善成分良好地渗透至皮肤内的皮肤渗透用化妆料。
用于解决课题的方法
用于解决上述课题的本发明的一方式为一种皮肤渗透用化妆料，其含有(a)烷基甜菜碱系两性表面活性剂，(b)选自由多元醇、脲和脲衍生物所组成的组中的1种以上，(c)皮肤状态改善成分以及(d)水。
发明的效果
根据本发明的一方式，能够提供皮肤状态改善成分的经皮吸收性优异，特别是能够使皮肤状态改善成分良好地渗透至皮肤内的皮肤渗透用化妆料。
附图说明
图1为表示例1-1～例1-3的结果的图。
图2为表示例2-1～例2-3的结果的图。
图3为表示例3-1～例3-3的结果的图。
图4为表示关于例4-1和例4-2的累积透过量的结果的图。
图5为表示关于例4-1和例4-2的通量的结果的图。
图6为表示关于例4-3和例4-4的累积透过量的结果的图。
图7为表示关于例4-3和例4-4的通量的结果的图。
图8为表示关于例4-1和例4-2的皮肤中的活性成分的分布的结果的图。
图9为表示关于例4-3和例4-4的皮肤中的活性成分的分布的结果的图。
图10为表示关于例4A-1和例4A-2的4-甲氧基水杨酸钾的渗透的结果的图。
图11为表示关于例4-3和例4-4的凝血酸的渗透的结果的图。
图12为表示关于例5-1～例5-10的累积透过量的结果的图。
图13为表示关于例5-1～例5-10的通量的结果的图。
具体实施方式
在本说明书中，“皮肤渗透用”是指以预定成分为主渗透至皮肤内的目的。这里，“皮肤渗透”是指不仅预定成分被摄取至皮肤，而且预定成分扩散至皮肤内。由此，在可以说皮肤渗透性高的情况下，除了预定成分易于被吸收至皮肤以外，是指预定成分易于保留于皮肤内(也称为皮肤内滞留性)。
此外，“化妆料”可以为化妆品或准药品，优选为化妆水、乳液、美容液等皮肤护理制品或基础化妆品的形态。此外，可以为头发调理剂、护手霜、润体霜、爽身水等个人护理制品(卫生日用品)的形态。化妆料的性状可以为被称为化妆水、乳膏、乳液、凝胶、膏的性状，可以为与空气等气体混合或混合并排出的泡状(泡沫状)。另外，在乳液的情况下，可以为水包油型、油包水型、或其它形态。
本方式的皮肤渗透用化妆料通过使用组合有甜菜碱系两性表面活性剂；以及多元醇、脲和脲衍生物的1种以上的溶剂，从而提高美白剂、抗老化剂这样的皮肤状态改善成分(活性成分，稍后详述)的经皮吸收性，特别是皮肤渗透性。最初，已知皮肤具备体外的异物没有侵入那样的功能(阻挡功能)，其阻挡功能的大多数承担作为最表层的角质层。由此，为了使预定的活性成分吸收或渗透至皮肤的内部，活性成分以使作为渗透的障碍的角质层能够尽量迅速地透过是重要的。具有本方式的组成的化妆料迅速被摄取至皮肤，但是特别是能够迅速地透过角质层，可以由角质层迅速地送达至下层的表皮(也称为角质层下表皮)，和真皮内。进一步，能够在角质层下表皮和真皮内，持续皮肤状态改善成分的作用得以良好地发挥的时间而得以保留。
此外，在医药领域等所使用的以往的溶剂中，虽然发挥优异的皮肤渗透性，但是有时也发生对于皮肤的破坏。与此相对，本方式中，由溶剂带来的对于皮肤的破坏没有发生或几乎没有发生，因此能够在一定程度的宽的面积进行涂布，能够遍及皮肤的宽的范围，发挥皮肤改善成分的功能。
＜成分(a)烷基甜菜碱系两性表面活性剂＞
成分(a)为与后述的成分(b)组合，作为皮肤状态改善成分的渗透促进剂起作用的溶剂。成分(a)为具有表面活性作用的甜菜碱系化合物中，烷基甜菜碱型的成分。更具体而言，成分(a)可以为以下所示的化合物，
[化1]
〔式中，R3为碳原子数10～18的烷基，R4和R5各自独立地为碳原子数1～3的烷基〕。
这样，成分(a)优选具有碳原子数为10以上18以下的疏水基，更优选具有碳原子数10以上18以下的直链的烷基。通过具有上述那样的疏水基，从而将化妆料涂布于皮肤时，化妆料易于融合于皮肤，由此，化妆料和皮肤状态改善成分的经皮吸收性，特别是皮肤渗透性提高。此外，作为上述疏水基的具体例，可举出胆甾烯基、油基、异硬脂基、硬脂基、异棕榈基、肉豆蔻基、月桂基、癸基、壬醇基、辛酸基、己酰基、α-亚麻基、硬脂基、二十碳五烯基、和二十二碳六烯基等。
作为成分(a)烷基甜菜碱系两性表面活性剂的具体例，可举出月桂基甜菜碱(月桂基二甲基氨基乙酸甜菜碱)、肉豆蔻基甜菜碱、鲸蜡基甜菜碱、硬脂基甜菜碱、辛酸基甜菜碱、壬醇甜菜碱、异硬脂基甜菜碱、油基甜菜碱等。其中，考虑对于角质层的作用，优选为月桂基甜菜碱、辛酸基甜菜碱。
成分(a)可以在本方式的皮肤渗透用化妆料中，作为盐的形态来添加并含有。上述盐可以为碱金属盐或碱土金属盐，优选为钠盐。
成分(a)相对于本方式的皮肤渗透用化妆料的总量的含量优选为0.001质量％以上10质量％以下，更优选为0.1质量％以上1质量％以下。通过使成分(a)的含量为上述范围，从而能够与后述成分(b)组合而提高皮肤状态改善成分的溶解性，此外能够获得对于敏感的皮肤影响少的化妆料。
＜成分(b)多元醇等＞
成分(b)为与上述成分(a)组合，作为皮肤状态改善成分的渗透促进剂起作用的成分。成分(b)可以为多元醇、脲、或脲衍生物、或它们的组合。成分(b)通过与成分(a)的并用，作为皮肤状态改善成分的溶剂起作用的同时，观察到角质层流化作用，发挥良好的渗透促进作用。此外，具有对于皮肤的刺激(例如作为疼痛感、发痒、发疹、红疹等症状得以认识，根据使用者的不同不快的影响)也少或没有这样的优点，能够对于敏感的皮肤进行使用。
在成分(b)为多元醇的情况下，可以为2价以上10价以下的脂肪族醇，优选为3价以上6价以下的链状或环状的脂肪族醇。成分(b)优选为糖醇。此外，多元醇的碳原子数优选为3以上8以下。
在成分(b)为多元醇的情况下，作为其具体例，可举出丙二醇、1,3-丁二醇、戊二醇、亚戊基二醇、己二醇、己二醇(2-甲基-2,4-戊二醇)、异戊二烯二醇(3-甲基-1,3-丁二醇)、甘油(丙三醇)、二甘油(双甘油)、赤藓醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、聚乙二醇等。这些多元醇能够单独使用或组合使用2种以上。上述之中，为了与成分(a)形成氢键以能够形成稳定的结构，与成分(a)的亲和性高或与成分(a)的混合性高等，优选为木糖醇。
在成分(b)为脲衍生物的情况下，作为其具体例，可举出2-羟基乙基脲(Hydrovanece(注册商标)等)、精氨酸盐酸盐(盐酸精氨酸)等精氨酸的盐等。这些脲衍生物能够单独使用或组合使用2种以上。上述脲衍生物中，由于与成分(a)形成氢键以能够形成稳定的结构，此外与成分(a)的亲和性高或与成分(a)的混合性高等，优选为2-羟基乙基脲(N-羟基乙基脲)。
成分(b)相对于本方式的皮肤渗透用化妆料的总量的含量优选为0.01质量％以上10质量％以下，更优选为0.1质量％以上1质量％以下。通过使成分(b)的含量为0.01质量％以上，从而能够与上述成分(a)一起适当地降低角质层的阻挡功能的作用的同时，溶解皮肤状态改善成分，提高皮肤状态改善成分的经皮吸收性。此外，通过使成分(a)的含量为10质量％以下，从而多元醇的量过度地变大，能够防止降低化妆料的使用性。
＜成分(a)和成分(b)的组合＞
上述成分(a)与上述成分(b)可以为混合的情况下，通过分子间相互作用，所得的混合物的熔点大幅降低的物质。例如，可以两者在常温下都为固体，可以为进行混合，从而在常温下可以变为液体或不定形的状态(非晶质)的物质。本方式中的成分(a)和成分(b)能够通过组合从而形成络合物，构成被称为深共晶溶剂(Deep Eutectic Solvent；DES)或离子液体(Ion Liquid；IL)的物质。有时通过将这样多个成分进行混合而得的、具有与混合前的成分的熔点相比低的熔点的液体溶剂称为复合溶剂。
本方式中，通过使用组合有成分(a)和成分(b)的络合物(复合溶剂)，从而在化妆料涂布后，能够将化妆料中的皮肤状态改善成分(后述的成分(c))迅速地摄取至皮肤内。认为这是因为，通过成分(a)和成分(b)的组合，从而能够使作为皮肤的最表层的角质层一定程度地改性，降低阻挡功能。此外，通过成分(a)和成分(b)的组合，从而能够增加被溶解的皮肤状态改善成分在皮肤内的滞留时间。
此外，成分(a)和成分(b)能够使皮肤状态改善成分以适当的浓度进行溶解。皮肤状态改善成分存在难以溶解于化妆料领域通常使用的溶剂的成分，通过使用本方式中的成分(a)和成分(b)的组合，从而能够以适当的浓度含有皮肤状态改善成分，获得能够高效地发挥皮肤状态改善功能的化妆料。进一步，上述成分(a)和成分(b)的组合的稳定性，特别是热稳定性也高，能够长期维持化妆料的作用。此外，成分(a)和成分(b)的组合对于皮肤的刺激也少。此外，所得的皮肤渗透用化妆料的pH维持于作为化妆料的适当的范围，即4以上10以下，优选为5以上9以下的范围。由此，本方式的化妆料也适于对于pH敏感的使用者。
成分(b)的摩尔量(mb)相对于成分(a)的摩尔量(ma)的比的值(mb/ma)优选为0.3以上10以下，更优选为0.5以上5以下。通过使上述比的值为上述范围，从而成分(a)和成分(b)可以良好地混合，制成稳定的复合溶剂。
另外，优选为组合作为成分(a)的月桂基甜菜碱和作为成分(b)的木糖醇；组合作为成分(a)的月桂基甜菜碱和作为成分(b)的甘油；组合作为成分(a)的月桂基甜菜碱和作为成分(b)的赤藓醇；或组合作为成分(a)的月桂基甜菜碱和作为成分(b)的2-羟基乙基脲。
成分(a)和成分(b)的合计量相对于化妆料总量，优选为0.001质量％以上30质量％以下，更优选为0.01质量％以上3质量％以下。
在调制本方式的皮肤渗透用化妆料时，优选预先混合成分(a)和成分(b)，在该混合液中添加作为成分(c)的皮肤状态改善成分以使其溶解。由此，能够使成分(c)良好地溶解于复合溶剂，此外能够稳定地维持溶解状态。
＜成分(c)皮肤状态改善成分＞
作为成分(c)的皮肤状态改善成分如果为改善皮肤某种状态的成分，则没有特别限定，可以为具有美白、抗老化、抗氧化、皱纹改善、色斑降低、纹理提高、弹性提高、光泽提高、水分量提高、色相提高、黑色素降低、血液循环状态提高、保湿和细胞活化的1种以上的作用的成分。这些之中，主要适合使用具有美白作用的成分。此外，成分(c)优选为亲水性或水溶性的有机化合物。
作为成分(c)，适合使用氨基酸或其衍生物，或者作为水溶性维生素被分类的物质等。作为成分(c)的具体例，可举出烟酰胺(烟酰胺)、凝血酸、4-甲氧基水杨酸、甘氨酰甘氨酸、羟基乙基咪唑烷酮(1-(2-羟基乙基)咪唑并赖氨酸-2-酮等)、透明质酸、胶原和下述通式(2)所示的嘧啶基吡唑化合物、例如，2-(3,5-二甲基吡唑-1-基)-4,6-二甲基嘧啶、2-(3,5-二甲基吡唑-1-基)-4,5,6-三甲基嘧啶、5-乙基-2-(4-乙基-3,5-二甲基吡唑-1-基)-4,6-二甲基嘧啶)和它们的盐酸盐。这些之中，适合使用烟酰胺(烟酰胺)或者4-甲氧基水杨酸。烟酰胺为发挥美白、抗老化、皱纹改善等作用的成分。上述成分可以以盐的形态，优选为药学上容许的盐的形态，例如钠盐、或钾盐的形态得以配合。此外，上述成分能够单独使用或组合使用2种以上。
[化2]
(式中，R1、R3、R4和R6各自独立地为碳原子数1～3的烷基，R2和R5各自独立地为氢原子或碳原子数1～3的烷基。)
本方式的化妆料中的成分(c)的含量相对于化妆料的总量，优选为0.00001质量％以上30质量％以下，更优选为0.01质量％以上10质量％以下。
此外，成分(c)的含量(wc)相对于成分(a)的含量(wa)和成分(b)的含量(wb)的合计的比的值(wc/(wa+wb))以质量或重量基础计，优选为0.00001以上10,000以下，更优选为0.1以上1,000以下。通过以上述比的值配合各成分，从而成分(c)能够良好地溶解于溶剂中，此外成分(c)的作用良好地发挥。此外，通过成分(a)和成分(b)的组合，促进成分(c)的渗透，经皮吸收性提高。在该情况下，不仅成分(c)易于摄取至皮肤内，而且在皮肤内的滞留性也提高。
＜成分(d)水＞
水可以为离子交换水、精制水、水道水等。本方式的化妆料中的水的含量取决于获得的化妆料的性状，相对于化妆料的总量，优选为1质量％以上100质量％以下，更优选为10质量％以上90质量％以下。
＜其它成分＞
本方式的皮肤渗透用化妆料可以在不阻碍本方式的效果的范围内，含有上述成分(a)～成分(d)以外的其它成分。其它成分可以为例如(d)水以外的水性成分。更具体而言，可以为水溶性醇、水相增稠剂、保湿剂、螯合剂、防腐剂、中和剂、色素等。
上述水溶性醇可以为低级醇，可举出例如乙醇、丙醇、异丙醇、异丁基醇、叔丁基醇等。
另外，作为保湿剂，还能够使用多元醇，作为保湿剂使用的多元醇能够在调制时，与水和/或水性成分一起添加。此外，保湿剂优选将上述成分(c)的皮肤状态改善成分溶解于包含上述成分(a)和成分(b)的溶剂之后，进行添加。
进一步，作为其它成分，可举出油性成分、水溶性聚合物、成分(a)以外的表面活性剂、无机粉末、聚合物粉末等。油性成分可以为烃油、酯油、高级脂肪酸、高级醇、硅油、液体油脂、固体油脂、蜡、香料、油相增稠剂等。
作为成分(a)以外的表面活性剂，可以为阳离子性表面活性剂、阴离子性表面活性剂、非离子性表面活性剂、成分(a)以外的两性表面活性剂等。
此外，水溶性聚合物可以为丙烯酸系聚合物，更具体而言，包含丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸烷基酯、甲基丙烯酸烷基酯、丙烯酰胺、和甲基丙烯酰胺的1个以上来源的单体单元的聚合物、或它们的盐等。例如，可以为羧基烯类聚合物(卡波姆)等。
＜皮肤渗透用化妆料的制造方法＞
本发明的一方式可以为皮肤渗透用化妆料的制造方法，包括：将(a)烷基甜菜碱系两性表面活性剂、(b)选自由多元醇、脲、脲衍生物所组成的组中的1种以上以及(c)皮肤状态改善成分进行混合之后，添加(d)水的方法。在该情况下，优选为将成分(a)和成分(b)进行混合以调制络合物(复合溶剂)之后，在所得的络合物(复合溶剂)中溶解成分(c)。本方式的皮肤渗透用化妆料能够在常温(15℃～25℃)下制造。此外，本方式的皮肤渗透用化妆料能够加热(50℃～90℃)来制造。
此外，本发明的一方式可以为通过将(a)烷基甜菜碱系两性表面活性剂、(b)选自由多元醇、脲和脲衍生物所组成的组中的1种以上以及(c)皮肤状态改善成分进行混合之后，添加(d)水从而获得的皮肤渗透用化妆料。进一步，优选为通过将成分(a)和成分(b)进行混合以调制络合物(复合溶剂)之后，在所得的络合物(复合溶剂)中溶解成分(c)之后，添加(d)水而得的化妆料。
实施例
[1]使用了人工膜的经皮吸收试验(使用了多元醇的例子)
＜试样的调制＞
(例1-1)
将月桂基二甲基氨基乙酸甜菜碱(日油株式会社制“Nissan Anon BL-SF”，35％水分散体)与木糖醇的混合液，以及作为活性成分(皮肤状态改善成分)的烟酰胺(烟酰胺)混合而得的液体利用离子交换水进行稀释，制成例1-1的试样。上述调制以使在试样中，月桂基二甲基氨基乙酸甜菜碱的浓度为5mM，木糖醇的浓度为15mM，烟酰胺的浓度为5质量％的方式来进行。
(例1-2)
将月桂基二甲基氨基乙酸甜菜碱(日油株式会社制“Nissan Anon BL-SF”，35％水分散体)与作为活性成分的烟酰胺混合而得的液体利用离子交换水进行稀释，制成例1-2的试样。上述调制以使在试样中，月桂基二甲基氨基乙酸甜菜碱的浓度为5mM，烟酰胺的浓度为5质量％的方式来进行。
(例1-3)
将木糖醇与作为活性成分的烟酰胺混合而得的液体利用离子交换水进行稀释，制成例1-3的试样。上述调制以使在试样中，木糖醇的浓度为15mM，烟酰胺的浓度为5质量％的方式来进行。
＜评价＞
(累积透过量)
在静置型Franz扩散池(Biocom Systems公司制“立式PERMCELL”，膜有效面积1.77cm2：，受体容量：9.6mL)中，将人工皮肤(由Merck KGaA获得的Strat-M(注册商标))以使角质层侧成为供给侧的方式进行安装，从供给侧无限用量地应用1.0mL试样。受体填充磷酸缓冲生理盐水(PBS)，温水循环部的温度维持于35.5℃。每隔1小时取样受体液，将烟酰胺的量通过Nano Space LC(株式会社大阪soda)而测定，求出累积透过量(mg/cm2)。
(通量)
将通过Microsoft(注册商标)Excel Solver的Pseudo-Newtonian法而得的累积透过量Q以时间t进行微分而求出透过人工皮肤的活性成分的通量J(mg/cm2/h)。
图1和表1显示关于例1-1～例1-3的累积透过量和透过通量的结果。
[表1]
*:p<0.05,**:p<0.01vs例1-3
p<0.01vs例1-2
图1所示那样，含有烷基甜菜碱系两性表面活性剂和多元醇的两成分的试样(例1-1)中，活性成分的累积透过量与不含有上述两成分的试样(例1-2和例1-3)相比高。此外，表1所示那样，例1-1中，皮肤中的活性成分的扩散系数也比例1-2和例1-3高，活性成分的通量也比例1-2和例1-3高。由此，可知通过并用烷基甜菜碱系两性表面活性剂和多元醇，从而活性成分易于摄取至皮肤，经皮吸收性提高了。
[2]使用了人工膜的经皮吸收试验(使用了脲衍生物的例子)
(例2-1)
在将月桂基二甲基氨基乙酸甜菜碱(日油株式会社制“Nissan Anon BL-SF”35％水分散体)和羟乙基脲(羟基乙基脲)混合而得的液体中，添加作为活性成分的烟酰胺(烟酰胺)，利用乙醇和离子交换水进行稀释，制成例2-1的试样。上述调制以使在试样中，月桂基二甲基氨基乙酸甜菜碱的浓度为5mM，羟乙基脲的浓度为15mM，乙醇的浓度为10质量％，烟酰胺的浓度为5质量％的方式来进行。
(例2-2)
在月桂基二甲基氨基乙酸甜菜碱(日油株式会社制“Nissan Anon BL-SF”，35％水分散体)中添加烟酰胺，利用乙醇和离子交换水进行稀释，制成例2-2的试样。上述调制以使在试样中，月桂基二甲基氨基乙酸甜菜碱的浓度为5mM，乙醇的浓度为10质量％，烟酰胺的浓度为5质量％的方式来进行。
(例2-3)
将烟酰胺利用乙醇和离子交换水进行溶解，制成例2-3的试样。上述调制以使在试样中，乙醇的浓度为10质量％，烟酰胺的浓度为5质量％的方式来进行。
＜评价(活性成分的送达量)＞
在高通量型扩散单元(池田理化公司制“皮肤透过性试验装置扩散单元阵列系统”，各单元的膜的有效面积：0.785cm2，各受体容量：3mL)中，将人工皮肤(由Merck KGaA获得的Strat-M(注册商标))以使角质层侧成为供给侧的方式进行安装，将各试样向供给侧以10μL/cm2应用。受体填充磷酸缓冲生理盐水(PBS)，加热温度设定为39.5℃。4小时后，取样受体液，将受体液中被送达的烟酰胺的量通过Nano Space LC(株式会社大阪soda)进行测定。此外，取下人工皮肤，在水/甲醇1：1混合液体中浸渍过夜之后，将该混合液体中的烟酰胺的量通过Nano Space LC(株式会社大阪soda)进行测定，设为人工皮肤中被送达的烟酰胺的量。将结果显示于图2。图2中将受体液中和人工皮肤中的烟酰胺的各量以相对于被涂布的试样中的烟酰胺的量的比例(质量％)的方式表示。
图2所示那样可知，在包含烷基甜菜碱系两性表面活性剂和多元醇这两者的试样(例2-1)中，与包含烷基甜菜碱系两性表面活性剂但是不含多元醇的试样(例2-2)，以及烷基甜菜碱系两性表面活性剂和多元醇都不含的试样(例2-3)相比，人工皮肤中的活性成分的浓度增大，活性成分的皮肤内滞留性提高。
[3]人皮肤中的经皮吸收试验
(例3-1)
在将月桂基二甲基氨基乙酸甜菜碱(日油株式会社制“Nissan Anon BL-SF”35％水分散体)与木糖醇混合而得的液体中，添加作为活性成分的烟酰胺(烟酰胺)，利用离子交换水进行稀释，制成例3-1的试样。上述调制以使在试样中，月桂基二甲基氨基乙酸甜菜碱的浓度为5mM，木糖醇的浓度为15mM的方式(以使月桂基二甲基氨基乙酸甜菜碱和木糖醇的合计浓度成为25mM的方式)，烟酰胺的浓度为5质量％的方式来进行。
(例3-2)
在将月桂基二甲基氨基乙酸甜菜碱(日油株式会社制“Nissan Anon BL-SF”，35％水分散体)与木糖醇混合而得的液体中，添加作为活性成分的烟酰胺(烟酰胺)，利用离子交换水进行稀释，制成例3-2的试样。上述调制以使在试样中，月桂基二甲基氨基乙酸甜菜碱的浓度为5mM，木糖醇的浓度为15mM的方式(以使月桂基二甲基氨基乙酸甜菜碱和木糖醇的合计浓度成为12mM的方式)，烟酰胺的浓度为5质量％的方式来进行。
(例3-3)
将作为活性成分的烟酰胺(烟酰胺)利用离子交换水进行稀释，制成例3-3的试样。该调制以使在试样中，烟酰胺的浓度为5质量％的方式来进行。
＜评价＞
将各试样在被检者的前臂的内侧以2μL/cm2进行涂布。放置3小时之后，使用D-Squame(注册商标)Discs(PROMOTOOL株式会社)回收15张被涂布的区域的角质层，浸渍于水/甲醇1：1混合液体，提取角质层中的成分。通过高效液相色谱(大阪soda公司制“NanoSpace LC”)定量烟酰胺。算出角质层带15张中的量，求出渗透至角质层中的烟酰胺的量(相对于被涂布的试样中的烟酰胺的量的比例(质量％)的蛋白质每1mg的值)。将结果显示于图3。
图3所示那样可知，即使在人皮肤的情况下，在包含烷基甜菜碱系两性表面活性剂和多元醇的试样(例3-1和例3-2)中，烟酰胺对于皮肤的渗透量提高。此外，烷基甜菜碱系两性表面活性剂和多元醇的合计浓度大的试样(例3-1)比合计浓度小的试样(例3-2)，烟酰胺对于皮肤的渗透量大。
[4]使用了化妆料处方的试验(人工膜)
(例4-1和例4-4)
表2所示那样，按照常规方法调制例4-1和例4-2的化妆水。例4-2的调制为混合渗透促进成分，调制之后，添加、混合其它残留的成分。
[表2]
表3所示那样，按照常规方法调制例4-3和例4-4的凝胶膏。例4-4的调制为混合多个渗透促进成分，调制之后，添加、混合其它残留的成分。
[表3]
＜评价(人工膜中的活性成分的送达量)＞
在静置型Franz扩散池(Biocom Systems公司制“立式PERMCELL”，膜有效面积：1.77cm2，受体容量：9.6mL)中，将人工皮肤(由Merck KGaA获得的Strat-M(注册商标))以使角质层侧成为供给侧的方式进行安装，从供给侧将试样以10μL/cm2(例4-1、例4-2)或者5mg/cm2(例4-3、例4-4)应用。受体填充磷酸缓冲生理盐水(PBS)，温水循环部的温度维持于35.5℃。每隔1小时取样受体液，将烟酰胺的量通过Nano Space LC(株式会社大阪soda)进行测定，求出累积透过量(μg/cm2)等。将结果显示于图4～图7。
图4～图7所示那样可知，即使在处方中配合的情况下，在含有烷基甜菜碱系两性表面活性剂和多元醇的试样(例4-2和例4-4)中，与任一者都不含有的试样(例4-1和例4-3)相比，烟酰胺对于皮肤的渗透量提高。
＜评价(膜内的活性成分的分布)＞
在高通量型扩散单元(池田理化公司制“皮肤透过性试验装置扩散单元阵列系统”，各单元的膜的有效面积：0.785cm2，各受体容量：3mL)中，将人皮肤(由美国AnalyticalBiological Services Inc.，介由株式会社KAC来获得)以使角质层侧成为供给侧的方式进行安装，将各试样对于供给侧，在例4-1和例4-2中应用10μL/cm2，在例4-3和例4-4中应用5mg/cm2。受体室填充磷酸缓冲生理盐水(PBS)3mL，加热温度设定为39.5℃。4小时后，将人皮肤分割为角质层、角质层以外的表皮和真皮，浸渍于水/甲醇1：1混合液体，提取各自部分中的烟酰胺，将其量通过Nano Space LC(株式会社大阪soda)进行测定。将结果显示于图8和图9。另外，图8和图9中，渗透至皮肤的各部位的烟酰胺的量以相对于被应用的试样中的烟酰胺的量的比例(质量％)的方式表示。
图8所示那样可知，在作为渗透促进成分并用烷基甜菜碱系两性表面活性剂和多元醇的处方(例4-2)中，与烷基甜菜碱系两性表面活性剂和多元醇没有并用的处方(例4-1)相比，角质层、角质层下表皮和真皮的任一者中的活性成分的存在量增加了。特别是，角质层和角质层下表皮中的活性成分的存在量增加了。此外，图9所示那样，在作为渗透促进成分含有烷基甜菜碱系两性表面活性剂和多元醇的两成分的处方(例4-3)中，与不含有两成分的处方(例4-4)相比，特别是角质层下表皮中的活性成分的存在量增加了。由此，通过本方式可知，不仅活性成分易于在皮肤中移动，而且易于在皮肤中滞留(皮肤滞留性提高)。
[4A]使用了化妆料处方的试验(人皮肤)
表3A所示那样，调制例4A-1和例4A-2的化妆水。
[表3A]
＜评价＞
使用SAVON DOR皂(株式会社资生堂制)洗涤被检者的前臂部内侧之后，在室温下驯化15分钟。将各试样在3×3cm2的涂布区域以2μL/cm2使用MICROMAN(Gilson Inc.，WI，USA)进行涂布。放置3小时之后，将皮肤表面用水道水洗涤，进一步，使用D-SquameStandard Sampling Discs(Clinical and Derm公司制)，采集6张～10张涂布区域的皮肤的角质层。角质层剥离使用Pressure Device(Clinical and Derm公司制)在一定的压力下进行。将D-Squame Standard Sampling Discs每1张在水/甲醇＝1/1混合液体1mL中浸渍，进行15分钟超声波处理之后，在37℃的恒温槽中进行提取一昼夜。将溶剂中提取的各活性成分的量通过液相色谱质谱分析计(LCMS)进行分析来测定，求出各活性成分的角质层渗透率(％)。将结果显示于图10和图11。另外，关于4-甲氧基水杨酸钾，以溶剂中电离的4-甲氧基水杨酸(4-MS)的量相对于应用的试样中的4-甲氧基水杨酸钾(4-MSK)的量的比例的方式(质量％)表示。
图10和图11所示那样可知，含有烷基甜菜碱系两性表面活性剂和多元醇这样的预定的渗透促进成分的试样(例4A-2)中，相对于不含有该渗透促进成分的试样(例4A-1)，对于4-甲氧基水杨酸钾和凝血酸的任一者，对于皮肤的渗透量都增加了。
[5]使用了不同的成分(b)的实验
(例5-1)
将在月桂基二甲基氨基乙酸甜菜碱(日油株式会社制“Nissan Anon BL-SF”，35％水分散体)中，添加作为活性成分的4-甲氧基水杨酸钾而得的液体利用离子交换水进行稀释，制成例5-1的试样。该调制以使在试样中，月桂基二甲基氨基乙酸甜菜碱的浓度为5mM，4-甲氧基水杨酸钾的浓度为1质量％的方式来进行。
(例5-2)
将月桂基二甲基氨基乙酸甜菜碱(日油株式会社制“Nissan Anon BL-SF”，35％水分散体)与木糖醇进行混合以获得混合液，将在该混合液中，添加作为活性成分的烟酰胺(烟酰胺)而得的液体利用离子交换水进行稀释，制成例5-2的试样。该调制以使在试样中，月桂基二甲基氨基乙酸甜菜碱的浓度为5mM，木糖醇的浓度为20mM，4-甲氧基水杨酸钾的浓度为1质量％的方式来进行。
(例5-3～例5-10)
将木糖醇变更为表4所示的成分(b)，与例5-2同样地操作调制试样。调制为在利用离子交换水进行稀释后的试样中，以使月桂基二甲基氨基乙酸甜菜碱的浓度为5mM，成分(b)的浓度为15mM，4-甲氧基水杨酸钾的浓度为1质量％的方式分别进行。
＜评价＞
(累积透过量)
在静置型Franz扩散池(Biocom Systems公司制“立式PERMCELL”，膜有效面积1.77cm2：，受体容量：9.6mL)中，将人工皮肤(由Merck KGaA获得的Strat-M(注册商标))以使角质层侧成为供给侧的方式进行安装，从供给侧无限用量地应用试样。受体填充磷酸缓冲生理盐水(PBS)，温水循环部的温度维持于35.5℃。2小时后，取样受体液，将4-甲氧基水杨酸钾的量通过Nano Space LC(株式会社大阪soda)进行测定，求出累积透过量(mg/cm2)。此外，求出将例5-1的累积透过量设为“1”的情况下的相对值。将结果显示于表4和图12。
(通量)
通过求出累积透过量与时间的近似直线的倾斜度来测定透过人工皮肤的烟酰胺的透过通量(mg/cm2/h)。此外，求出将例5-1的透过通量设为“1”的情况下的相对值。将结果显示于表4和图13。
[表4]
表4以及图12和图13所示那样可知，包含组合有烷基甜菜碱系两性表面活性剂和成分(b)的溶剂的试样(例5-2～例5-10)与仅仅包含烷基甜菜碱系两性表面活性剂作为溶剂的试样(例5-1)相比，累积透过量和通量都高，经皮吸收性高。其中可知，使用了作为成分(b)的甘油的试样(例5-4)的累积透过量和通量都高，经皮吸收性优异。
以上，基于具体的实施方式和实施例说明本发明，这些实施方式和实施例不过是作为例子进行提示，本发明不受上述实施方式和实施例的限定。在本发明内容的范围内，能够各种变更、修正、置换、删除、附加和组合等。
本申请主张基于2021年7月21日申请的日本专利申请2021-120923号的优先权，将其全部内容援用至此。
Claims (8)
1.一种皮肤渗透用化妆料，其含有以下成分(a)～(d)：
(a)烷基甜菜碱系两性表面活性剂，
(b)选自由多元醇、脲和脲衍生物所组成的组中的1种以上，
(c)皮肤状态改善成分，以及
(d)水。
2.根据权利要求1所述的皮肤渗透用化妆料，
所述成分(a)具有碳原子数为10以上18以下的疏水基。
3.根据权利要求2所述的皮肤渗透用化妆料，
所述成分(a)的所述疏水基为选自由胆甾烯基、油基、异硬脂基、硬脂基、异棕榈基、肉豆蔻基、月桂基、癸酸基、壬醇基、辛酸基、己酰基、α-亚麻基、硬脂基、二十碳五烯基和二十二碳六烯基所组成的组中的1种以上。
4.根据权利要求1或2所述的皮肤渗透用化妆料，
所述成分(b)为选自由甘油、赤藓醇、木糖醇、山梨糖醇、1,3-丁二醇、丙二醇、戊二醇、亚戊基二醇、己二醇、丙三醇、麦芽糖醇、脲、2-羟基乙基脲和盐酸精氨酸所组成的组中的1种以上。
5.根据权利要求1或2所述的皮肤渗透用化妆料，
所述成分(c)为选自由烟酰胺、凝血酸、4-甲氧基水杨酸、甘氨酰甘氨酸、羟基乙基咪唑烷酮、透明质酸、胶原以及下述通式(2)所示的嘧啶基吡唑化合物所组成的组中的1种以上或它们的盐，
[化1]
式中，R1、R3、R4和R6各自独立地为碳原子数1～3的烷基，R2和R5各自独立地为氢原子或碳原子数1～3的烷基。
6.根据权利要求1或2所述的皮肤渗透用化妆料，
所述成分(b)的摩尔量相对于所述成分(a)的摩尔量的比的值为0.3以上10以下。
7.根据权利要求1或2所述的皮肤渗透用化妆料，
所述成分(a)与所述成分(b)形成络合物。
8.根据权利要求1或2所述的皮肤渗透用化妆料，
所述成分(a)的含量和所述成分(b)的含量的合计相对于所述皮肤渗透用化妆料的总量为0.001质量％以上1质量％以下。
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