CN117486893A - anti-pso B及其在制备预防和/或治疗银屑病的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了anti‑pso B及其在制备预防和/或治疗银屑病的药物中的应用。本发明将anti‑pso B用于咪喹莫特乳膏诱导的银屑病模型，发现其与现有药物东莨菪碱相比，对银屑病具有更为显著的治疗作用，且anti‑pso B可方便制备成各种剂型，方便临床上针对不同患者、不同疾病类型与状态选择相适应的给药方式，为银屑病患者带来了福音。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域。更具体地，涉及anti-pso B及其在制备预防和/或治疗银屑病的药物中的应用。
背景技术
银屑病（psoriasis），俗称“牛皮癣”，是一种以表皮增生与炎症细胞过度浸润为特征的免疫介导的炎症性皮肤病，最常见的银屑病包括红皮病型银屑病、点滴状银屑病、脓疱型银屑病、斑块状银屑病等。银屑病的发生与多种复杂因素有关，主要是遗传因素和环境因素等，如真皮损伤、表皮损伤、外科伤口、细菌感染、生理应激、吸烟，甚至过于强烈的阳光等都是引发银屑病的因素。大多数银屑病患者在遭受皮肤病痛折磨的同时，还患有慢性并发症，如关节炎、糖尿病、代谢综合征、心血管疾病、抑郁症，甚至癌症等，严重影响了患者的身心健康，同时也造成了巨大的社会经济负担。
目前常用于治疗银屑病的药物，如东莨菪碱等，对银屑病的治疗效果有限。因此，亟需寻找一种能显著提升治疗效果的药物，对银屑病患者而言至关重要。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，旨在提供一种用于预防和/或治疗银屑病的anti-pso B，治疗效果相比现有药物东莨菪碱有显著的提升，能更显著地减轻患者的痛苦，进而提升患者的生活质量，对于银屑病患者而言是一种福音。
本发明的第一目的是提供一种用于预防和/或治疗银屑病的anti-pso B。
本发明的第二目的是提供上述anti-pso B或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗银屑病的药物中的应用。
本发明的第三目的是提供一种预防和/或治疗银屑病的药物。
本发明的第四目的是提供上述anti-pso B的制备方法。
本发明上述目的通过以下技术方案实现：
本发明提供了一种用于预防和/或治疗银屑病的anti-pso B，化学结构如下式所示：
。
本发明将anti-pso B（[(1R, 2R, 4S, 5S)-9-methyl-3-oxa-9-azatricyclo[3.3.1.02,4]nonan-7-yl]2-phenylacetate）用于咪喹莫特乳膏诱导的银屑病模型（该模型可用于验证红皮病型银屑病、点滴状银屑病、脓疱型银屑病、斑块状银屑病等多种银屑病的疗效），发现anti-pso B对银屑病的治疗作用相比现有药物东莨菪碱有显著的提升，且可方便制备成各种剂型，方便临床上针对不同患者、不同疾病类型与状态选择相适应的给药方式，为红皮病型银屑病、点滴状银屑病、脓疱型银屑病、斑块状银屑病等多种银屑病的患者带来了福音。因此，所述anti-pso B或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗银屑病的药物中的应用，以及以其为主要活性成分的预防和/或治疗银屑病的药物均应在本发明的保护范围之内。
优选地，所述银屑病包括红皮病型银屑病、点滴状银屑病、脓疱型银屑病或斑块状银屑病中的一种或多种。
此外，本发明还提供了anti-pso B的制备方法，具体是由苯乙酸与东莨菪醇反应得到。
优选地，所述苯乙酸与东莨菪醇的质量比为1～2：1～2。
优选地，所述反应为酯化反应。
优选地，所述反应在DCC-DMAP的催化体系下进行。
进一步优选地，所述DCC-DMAP中，DCC与DMAP的质量比为2～2.5：1～2。
优选地，所述反应为在20～30 ℃下反应0.8～1.2 h。
优选地，所述反应在有机溶剂的环境中进行，如DCM。
优选地，所述反应在惰性气体氛围下进行。
优选地，所述反应后，还进行后处理，如依次进行ACN稀释、过滤、浓缩、纯化。
进一步优选地，所述ACN与苯乙酸的用量比为40～60 mL：1～2 g。
进一步优选地，所述浓缩的压力为0.4～0.5 Mpa。
进一步优选地，所述浓缩的终点为浓缩至相对密度0.81～0.83。
进一步优选地，所述纯化为高效液相色谱纯化（HPLC），其条件为：色谱柱：Phenomenex Iuna C18 250×50 mm×15 μm，流动相A（0.05%甲酸）-B（乙腈），梯度条件：21%→51% B，0→11 min。
本发明具有以下有益效果：
本发明将anti-pso B用于咪喹莫特乳膏诱导的银屑病模型（该模型可用于验证红皮病型银屑病、点滴状银屑病、脓疱型银屑病、斑块状银屑病等多种银屑病的疗效），发现anti-pso B对银屑病的治疗作用相比现有药物东莨菪碱有显著的提升，且可方便制备成各种剂型，方便临床上针对不同患者、不同疾病类型与状态选择相适应的给药方式，为红皮病型银屑病、点滴状银屑病、脓疱型银屑病、斑块状银屑病等多种银屑病的患者带来了福音。
附图说明
图1为anti-pso B的质谱图。
图2为模型组、空白组、地塞米松组、anti-pso B组、东莨菪碱组小鼠皮损程度的评分结果。
图3为模型组、空白组、地塞米松组、anti-pso B组、东莨菪碱组小鼠皮损部分的照片。
具体实施方式
下面结合说明书附图及具体实施例对本发明作出进一步地详细阐述，所述实施例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。
实施例1 anti-pso B的制备
将1.45 g的苯乙酸、1.50 g的东莨菪醇、2.09 g的1,3-二环己基碳二亚胺（DCC）、1.42 g的4-二甲氨基吡啶（DMAP）溶解于20 mL的DCM中，用N2脱气和吹扫3次后，在N2环境中、25 ℃的温度下搅拌1 h（此时LC-MS确定苯乙酸被完全消耗），再用50 mL乙腈稀释反应产物后，过滤所得滤液于0.4 Mpa下浓缩至相对密度0.82后，进行高效液相色谱纯化（条件：色谱柱：Phenomenex Iuna C18 250×50 mm×15 μm，流动相A（0.05%甲酸）-B（乙腈），梯度条件：21%→51% B，0→11 min），即得到所述anti-pso B（1.10 g白色固体）。
反应方程式如下：
。
实施例2 anti-pso B的制备
将1 g的苯乙酸、1 g的东莨菪醇、2 g的1,3-二环己基碳二亚胺（DCC）、1 g的4-二甲氨基吡啶（DMAP）溶解于20 mL的DCM中，用N2脱气和吹扫3次后，在N2环境中、20 ℃的温度下搅拌1.2 h（此时LC-MS确定苯乙酸被完全消耗），再用40 mL乙腈稀释反应产物后，过滤所得滤液于0.4 Mpa下浓缩至相对密度0.81后，进行高效液相色谱纯化（条件为：色谱柱：Phenomenex Iuna C18 250×50 mm×15 μm，流动相A（0.05%甲酸）-B（乙腈），梯度条件：21%→51% B，0→11 min），即得到所述anti-pso B（白色固体）。
实施例3 anti-pso B的制备
将2 g的苯乙酸、2 g的东莨菪醇、2.5 g的1,3-二环己基碳二亚胺（DCC）、2 g的4-二甲氨基吡啶（DMAP）溶解于50 mL的DCM中，用N2脱气和吹扫3次后，在N2环境中、30 ℃的温度下搅拌0.8 h（此时LC-MS确定苯乙酸被完全消耗），再用60 mL乙腈稀释反应产物后，过滤所得滤液于0.5 Mpa下浓缩至相对密度0.83后，进行高效液相色谱纯化（条件为：色谱柱：Phenomenex Iuna C18 250×50 mm×15 μm，流动相A（0.05%甲酸）-B（乙腈），梯度条件：21%→51% B，0→11 min），即得到所述anti-pso B（白色固体）。
实验例1 anti-pso B的结构鉴定
将实施例1所得anti-pso B（1 mg）溶于甲醇（甲醇体积为anti-pso B体积的10倍）中，过滤，滤液在10 mL量瓶中定容，经0.22 μm微孔滤膜过滤后，续滤液即为供试品溶液，再进行色谱-质谱联用分析。其中，色谱条件为：Hypersil BDS C18柱（4.6 mm×250 mm，5 μm）；流动相甲醇-水（40：60，v/v；还加入醋酸钠使其在水中的终浓度为0.02 mol/L，加入三乙胺使其在水中的终浓度为0.02%（v/v），并用醋酸调pH至6.0），流速1.0 mL/min，检测波长215 nm，柱温室温（25 ℃），进样量10 μL。
得到的质谱图如图1所示，根据图1可知，实施例1所得anti-pso B的化学结构如下式所示：
。
此外，本发明还采用该实验例的方法对实施例2～3所得anti-pso B进行了结构鉴定，确认实施例2～3所得anti-pso B的化学结构与实施例1所得anti-pso B一致。
实验例2 anti-pso B可有效预防和/或治疗银屑病
一、实验分组
随机选取50只SPF级雄性BALB/c小鼠（体质量20±2 g，6～8周龄），并将小鼠背部2cm×3 cm的区域划定为测试区域，脱去测试区域的毛发后，将小鼠随机平分为5组，每组10只，即模型组、空白组、地塞米松组、anti-pso B组、东莨菪碱组，进行为期7天的下述处理：
（1）模型组：每天早上于小鼠的测试区域内涂抹1次咪喹莫特乳膏，每次涂抹量为62.5 mg，并在涂抹1小时后，向小鼠灌胃1次2.5 mg/kg的生理盐水。连续涂抹和灌胃7天。
（2）空白组：每天早上于小鼠的测试区域内涂抹1次凡土林，每次涂抹量为62.5mg，并在涂抹1小时后，向小鼠灌胃1次2.5 mg/kg的生理盐水。连续涂抹和灌胃7天。
（3）地塞米松组：每天早上于小鼠的测试区域内涂抹1次咪喹莫特乳膏，每次涂抹量为62.5 mg，并在涂抹1小时后，向小鼠灌胃1次5 mg/kg的地塞米松。连续涂抹和灌胃7天。
（4）anti-pso B组：每天早上于小鼠的测试区域内涂抹1次咪喹莫特乳膏，每次涂抹量为62.5 mg，并在涂抹1小时后，向小鼠灌胃1次2.5 mg/kg的实施例1所得anti-pso B。连续涂抹和灌胃7天。
（5）东莨菪碱组：每天早上于小鼠的测试区域内涂抹涂抹1次咪喹莫特乳膏，每次涂抹量为62.5 mg，并在涂抹1小时后，向小鼠灌胃1次2.5 mg/kg的东莨菪碱。连续涂抹和灌胃7天。
二、实验指标
每天对模型组、空白组、地塞米松组、anti-pso B组、东莨菪碱组小鼠的皮损程度分别进行评分，评分标准见表1，结果取平均值，其中，皮损程度的得分为红斑、鳞屑、浸润增厚的得分之和。此外，还于第7天处理后，观察模型组、空白组、地塞米松组、anti-pso B组、东莨菪碱组小鼠的精神状态，并随机选取1只小鼠，对其皮损部分进行拍照，观察皮损情况。
表1 小鼠皮损程度的评分标准
三、统计学方法
采用SPSS22.0统计学软件处理数据。计量资料以均数±标准差（X±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，方差齐性，组间两两比较采用LSD-t检验；方差不齐，采用Dunnett’t检验。P<0.05表示差异有统计学意义。
四、实验结果
结果见图2～3所示，其中，图2为模型组、空白组、地塞米松组、anti-pso B组、东莨菪碱组小鼠皮损程度的评分结果，图3为模型组、空白组、地塞米松组、anti-pso B组、东莨菪碱组小鼠皮损部分的照片。
从图2～3可以看到，经过7天的干预处理，模型组与东莨菪碱组的小鼠处于高度皮损的状态；空白组小鼠的皮损无明显变化，处于正常水平；而anti-pso B组与地塞米松组可显著降低咪喹莫特诱导的银屑病样皮损程度。此外，东莨菪碱组小鼠在干预结束后均出现了过于兴奋的副作用，模型组、空白组、地塞米松组、anti-pso B组均未发现副作用。表明anti-pso B可显著缓解红皮病型银屑病、点滴状银屑病、脓疱型银屑病与斑块状银屑病的皮损症状，进而有效治疗银屑病，且不存在毒副作用。
综上，本发明将anti-pso B用于咪喹莫特乳膏诱导的银屑病模型（该模型可用于验证红皮病型银屑病、点滴状银屑病、脓疱型银屑病、斑块状银屑病等多种银屑病的疗效），发现anti-pso B对银屑病的治疗作用相比现有药物东莨菪碱有显著的提升，且可方便制备成各种剂型，方便临床上针对不同患者、不同疾病类型与状态选择相适应的给药方式，为红皮病型银屑病、点滴状银屑病、脓疱型银屑病、斑块状银屑病等多种银屑病的患者带来了福音。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，对于本领域的普通技术人员来说，在上述说明及思路的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。
Claims (10)
1. 一种用于预防和/或治疗银屑病的anti-pso B，其特征在于，化学结构如下式所示：
。
2. 权利要求1所述anti-pso B或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗银屑病的药物中的应用。
3.根据权利要求2所述应用，其特征在于，所述银屑病包括红皮病型银屑病、点滴状银屑病、脓疱型银屑病或斑块状银屑病中的一种或多种。
4. 一种预防和/或治疗银屑病的药物，其特征在于，以权利要求1所述anti-pso B或其药学上可接受的盐为主要活性成分。
5. 权利要求1所述anti-pso B的制备方法，其特征在于，由苯乙酸与东莨菪醇反应得到。
6.根据权利要求5所述制备方法，其特征在于，所述苯乙酸与东莨菪醇的质量比为1～2：1～2。
7.根据权利要求5所述制备方法，其特征在于，所述反应为酯化反应。
8.根据权利要求5所述制备方法，其特征在于，所述反应在DCC-DMAP的催化体系下进行。
9.根据权利要求8所述制备方法，其特征在于，所述DCC-DMAP中，DCC与DMAP的质量比为2～2.5：1～2。
10. 根据权利要求5所述制备方法，其特征在于，所述反应为在20～30 ℃下反应0.8～1.2 h。
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