CN118027006A - 一种2,4-二氨基嘧啶衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机药物成分技术领域，具体公开了一种2,4‑二氨基嘧啶衍生物及其制备方法与应用。本发明先将5‑溴‑2,4‑二氯嘧啶、3‑甲基‑1H‑吲唑‑5‑胺、碳酸钠和乙醇混合，进行反应得到中间体；然后将中间体与4‑((3R，5S)‑3,5‑二甲基哌嗪‑1‑基)苯胺、三氟乙酸和仲丁醇混合，反应得到2,4‑二氨基嘧啶衍生物。本发明公开的化合物含有吲唑结构和亲水基团，吲唑结构能增强抗炎效果，亲水基团可以提高生物利用度，本发明通过抑制NF‑kB p65入核，抑制NF‑kB信号通路，阻断促炎细胞因子IL‑6、TNF‑α的分泌，降低炎症反应，为肺炎治疗提供一种更安全有效的治疗手段。
Description
技术领域
本发明涉及有机药物成分技术领域，尤其涉及一种2,4-二氨基嘧啶衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
肺炎是一种严重的呼吸系统感染性疾病，包括由细菌、病毒或其他微生物引起的肺炎和吸入性肺炎、过敏性肺炎、物理化学因素等非感染病因引起的肺炎，严重时可危及患者生命。在各类致病因素中，细菌和病毒为最常见病因。肺炎的临床表现为咳嗽、咳痰、发热或体温不升、精神差、烦躁、腹泻或呕吐，更甚者惊厥、意识障碍或大汗、肢冷。也可累及消化、循环及中枢神经等系统，严重者甚至危及生命。目前临床上肺炎的治疗方法主要包括机械通气、抗生素、糖皮质激素、免疫抑制剂等药物治疗，以及中医中药的治疗。机械通气可以改善肺泡通透性和通气，但是容易造成二次肺损伤、引起继发性炎症反应；抗生素具有很好的杀菌效果，但其极容易导致耐药性；糖皮质激素和免疫抑制剂是通过抑制免疫系统来减轻炎症反应的，因此可能会导致免疫系统的失衡，另外免疫抑制剂对于细菌性肺炎的治疗效果很弱。此外，长期使用糖皮质激素和免疫抑制剂可能导致一系列副作用，包括骨密度减低、免疫系统抑制导致的感染、代谢紊乱等。
因此，如何提供一种能够通过抑制NF-kB p65入核，抑制NF-kB信号通路，阻断促炎细胞因子IL-6、TNF-α的分泌，降低炎症反应的方案是本领域亟待解决的难题。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种2,4-二氨基嘧啶衍生物及其制备方法与应用，以解决现有治疗肺炎的方法存在二次损伤隐患、治疗效果差的问题。
为了达到上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种2,4-二氨基嘧啶衍生物，所述2,4-二氨基嘧啶衍生物的结构如下：
本发明的另一目的是提供一种2,4-二氨基嘧啶衍生物的制备方法，包括如下步骤：
1)将5-溴-2,4-二氯嘧啶、3-甲基-1H-吲唑-5-胺、碳酸钠和乙醇混合，进行反应得到N-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吲唑-5-胺；
2)将N-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吲唑-5-胺、4-((3R，5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯胺、三氟乙酸和仲丁醇混合，反应得到2,4-二氨基嘧啶衍生物。
优选的，所述步骤1)中的5-溴-2,4-二氯嘧啶、3-甲基-1H-吲唑-5-胺、碳酸钠和乙醇的摩尔体积比为2.2mmol：2.2mmol：6.6mmol：10mL。
优选的，所述步骤1)中反应的时间为12h。
优选的，所述步骤2)中的N-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吲唑-5-胺、4-(3R，5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯胺、三氟乙酸和仲丁醇的摩尔体积比为0.59mmol：0.71mmol：1.77mmol：10mL。
优选的，所述步骤2)中反应的时间为5h，反应的温度为100℃。
本发明的再一目的是提供一种由上述制备方法制备得到的2,4-二氨基嘧啶衍生物在制备抗肺炎药物中的应用。
经由上述的技术方案可知，与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明提供了一种新颖的治疗肺炎的药物，即一种2,4-二氨基嘧啶衍生物，通过抑制NF-kB p65入核，抑制NF-kB信号通路，阻断促炎细胞因子IL-6、TNF-α的分泌，进而降低炎症反应；
本发明公开的2,4-二氨基嘧啶衍生物含有吲唑结构和亲水性基团，吲唑结构自身就具备一定的抗炎效果，所以该吲唑基团的引入能增强化合物的整体抗炎效果；亲水性的基团的引入能够增强化合物的水溶性，进一步提高化合物的生物利用度，所述化合物能够缓解肺部炎症反应、改善肺部组织结构、从而提高肺炎的治疗效果，减轻患者的痛苦；本发明为医学领域的肺炎治疗提供一种更安全、有效的治疗手段。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。
图1为实施例1制备的2,4-二氨基嘧啶衍生物的核磁氢谱图；
图2为小鼠肺组织的病理切片；
图3为总肺损伤指数对比图；
图4为小鼠肺泡灌洗液中的促炎细胞因子(TNF-α和IL-6)浓度检测结果，其中，图4中的a为TNF-α浓度检测结果，图4中的b为IL-6浓度检测结果；
图5为实施例1制备的2,4-二氨基嘧啶衍生物的生物安全性评估。
具体实施方式
本发明提供了一种2,4-二氨基嘧啶衍生物，所述2,4-二氨基嘧啶衍生物的结构如下：
本发明还提供了一种2,4-二氨基嘧啶衍生物的制备方法，包括如下步骤：
1)将5-溴-2,4-二氯嘧啶、3-甲基-1H-吲唑-5-胺、碳酸钠和乙醇混合，进行反应得到N-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吲唑-5-胺；
2)将N-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吲唑-5-胺、4-((3R，5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯胺、三氟乙酸和仲丁醇混合，反应得到2,4-二氨基嘧啶衍生物。
在本发明中，所述N-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吲唑-5-胺的结构式为所述4-((3R，5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯胺的结构式为
在本发明中，所述步骤1)中的5-溴-2,4-二氯嘧啶、3-甲基-1H-吲唑-5-胺、碳酸钠和乙醇的摩尔体积比为2.2mmol：2.2mmol：6.6mmol：10mL。
在本发明中，所述步骤1)中反应的时间为12h。
在本发明中，所述步骤2)中的N-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吲唑-5-胺、4-(3R，5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯胺、三氟乙酸和仲丁醇的摩尔体积比为0.59mmol：0.71mmol：1.77mmol：10mL。
在本发明中，所述步骤2)中反应的时间为5h；反应的温度为100℃。
在本发明中，所述反应方程式优选为：
本发明的再一目的是提供一种由上述制备方法制备得到的2,4-二氨基嘧啶衍生物在制备抗肺炎药物中的应用。
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
将2.2mmol的5-溴-2,4-二氯嘧啶，2.2mmol的3-甲基-1H-吲唑-5-胺溶于10ml无水乙醇中，加入无水碳酸钠6.6mmol，室温反应12h。反应结束后加水淬灭，静置，有沉淀析出，过滤，取滤液浓缩后用乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，浓缩有机相得到粗品，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得到淡黄色固体(N-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吲唑-5-胺)，摩尔产率为67％。
称取0.59mmol的N-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吲唑-5-胺和0.71mmol的4-(3R，5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯胺溶于10ml仲丁醇，加入1.77mmol的三氟乙酸，在100℃下反应5h。反应结束后加水淬灭，减压浓缩体系，用乙酸乙酯溶解，加入饱和碳酸氢钠溶液中和至中性。随后用乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液萃取，用无水硫酸镁干燥有机层，浓缩有机相，加入少量甲醇，静置，有固体析出，过滤，固体用甲醇洗涤三遍后干燥，得到白色粉末状产物(2,4-二氨基嘧啶衍生物)，摩尔产率为30％。
本实施例得到的2,4-二氨基嘧啶衍生物的结构为2,4-二氨基嘧啶衍生物的核磁氢谱图如图1所示，核磁氢谱数据为1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.62(s,1H),8.97(s,1H),8.58(s,1H),8.11(s,1H),7.80(s,1H),7.44(s,2H),7.31(d,J＝8.7Hz,2H),6.51(d,J＝7.6Hz,2H),3.27(d,J＝10.1Hz,4H),2.88-2.75(m,2H),2.42(s,3H),1.00(d,J＝6.3Hz,6H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ158.73,157.87,157.56,146.42,141.47,139.14,132.79,131.21,125.36,122.57,120.62,115.98,115.81,110.14,92.02,56.53,50.57,19.92,12.32.ESI-MS m/z:508.1(M+H)+。
实验例1
小鼠的造模及给药处理方式如下：
选取体重为25g左右的雄性C57BL/6小鼠30只，随机均分为3组，每组10只，分别为对照组、LPS造模组(造模组)和给药处理组(治疗组)。对照组气管滴注100μL的生理盐水、LPS造模组和给药处理组分别滴注100μL含LPS(LPS浓度为5mg/ml)的生理盐水。造模6小时前，给药治疗组通过灌胃的方式对每只小鼠给予实施例1制备的剂量为5mg/kg的2,4-二氨基嘧啶衍生物。造模24小时后，猝死小鼠，取小鼠的肺部组织用于后续检测。
肺组织的病理切片结果
摘取小鼠右肺中叶，立即放入10％甲醛溶液(组织体积：甲醛体积＝1：10)固定72小时，取出固定好的组织，对其进行常规的脱水处理，然后用石蜡进行包埋，最后切成4μm含组织的石蜡切片用于苏木精-伊红染色(H&E)实验(该实验也为病理学的常规操作)最后用光学显微镜观察拍照进行图像采集分析。如图2所示，对照组小鼠肺泡内视野干净，未见充血、渗出物等，肺泡、肺泡间隔形态完整。造模组小鼠肺在造模1天后即出现大量炎性细胞浸润，肺泡塌陷，肺泡结构被破坏，肺泡壁出现透明膜，肺泡壁增厚等。2,4-二氨基嘧啶衍生物给药治疗组小鼠肺泡内视野相较于绿脓杆菌造模组小鼠洁净度显著增加，肺泡及肺泡间隔形态相对完整，表明2,4-二氨基嘧啶衍生物对于LPS诱导的肺炎具有积极的治疗效果。
肺总损伤指数
按照以下标准对肺组织的损伤情况进行评分：①采用四项指标进行评分：1、肺内出血；2、肺毛细血管有无充血；3、肺间质中是否存在中性粒细胞；4、形成透明膜(肺泡壁增厚)。由经验丰富的病理学家采用双盲法，为每个切片随机选择4个高倍视野(200×)，取4次评分的分值；肺损伤评分标准为：0分，正常；1分，极轻微损伤(<25％的视野面积)；2分，轻度损伤(25％-50％的视野面积)；3分，中度损伤(50％-75％的视野面积)；4分，严重损伤(>75％的视野面积)
肺损伤的程度用肺组织病理评分标示，如图3所示，造模1天后，LPS造模组与对照组有显著性的差异(***p<0.001)，说明造模成功。2,4-二氨基嘧啶衍生物给药治疗组小鼠肺损伤程度远低于LPS造模组，且两者之间著有统计学意义的差距(##p<0.01)。
将小鼠右肺支气管进行结扎，用留置针的针套，套在2ml注射器的针头上，避免针尖刺破气管，从气管进入到做支气管，使针头距离肺门大概0.2-0.3cm，在针头中部进行结扎，然后用3ml注射器的针管抽取2ml 4℃预冷的无菌生理盐水，缓慢注入肺脏，停留30秒后回抽，该过程重复3次。获取的肺泡灌洗液(BALF)在4℃，3000rpm离心10min，取上清液通过ELISA试剂盒检测其中的炎症因子(TNF-α和IL-6)含量。ELISA试剂盒购买自sigma公司，其操作步骤根据试剂盒配套的操作指南进行。
如图4所示，对照组小鼠肺泡灌洗液中的促炎因子含量(TNF-α和IL-6)几乎为0。LPS造模组小鼠肺在造模24小时后即出现大量炎性细胞浸润。2,4-二氨基嘧啶衍生物给药治疗，能有效降低肺泡灌洗液中促炎细胞因子的含量，表明其能有效缓解LPS感染造成的肺部炎症反应，表明其具有优异的缓解炎症的活性。
实验例2
选取体重为25g的ICR20只，随机分为2组，分别为对照组和给药组。通过灌胃的方式，对照组一次性灌胃1ml生理盐水，给药组一次性灌胃50mg/kg的实施例1制备的2,4-二氨基嘧啶衍生物(药物悬浊与1ml生理盐水中)。在给药后1周的期间内随时观察小鼠的状态(主要看是否由出现小鼠死亡)。一周后猝死小鼠，获取小鼠重要的器官(肺、肝、肾和脾)。如图5所示，本发明制备的2,4-二氨基嘧啶衍生物对小鼠的重要器官无任何毒副作用，表明其具有优异的生物安全性。
本说明书中各个实施例采用递进的方式描述，每个实施例重点说明的都是与其他实施例的不同之处，各个实施例之间相同相似部分互相参见即可。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (7)
1.一种2,4-二氨基嘧啶衍生物，其特征在于，所述2,4-二氨基嘧啶衍生物的结构如下：
2.权利要求1所述的一种2,4-二氨基嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)将5-溴-2,4-二氯嘧啶、3-甲基-1H-吲唑-5-胺、碳酸钠和乙醇混合，进行反应得到N-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吲唑-5-胺；
2)将N-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吲唑-5-胺、4-((3R，5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯胺、三氟乙酸和仲丁醇混合，反应得到2,4-二氨基嘧啶衍生物。
3.根据权利要求2所述的一种2,4-二氨基嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中的5-溴-2,4-二氯嘧啶、3-甲基-1H-吲唑-5-胺、碳酸钠和乙醇的摩尔体积比为2.2mmol：2.2mmol：6.6mmol：10mL。
4.根据权利要求3所述的一种2,4-二氨基嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中反应的时间为12h。
5.根据权利要求2～4任一项所述的一种2,4-二氨基嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中的N-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吲唑-5-胺、4-(3R，5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯胺、三氟乙酸和仲丁醇的摩尔体积比为0.59mmol：0.71mmol：1.77mmol：10mL。
6.根据权利要求5所述的一种2,4-二氨基嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中反应的时间为5h，反应的温度为100℃。
7.权利要求2～6任一项所述制备方法制备得到的2,4-二氨基嘧啶衍生物在制备抗肺炎药物中的应用。
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