CN101292983B - [1’-(7”-氯-喹啉-4”-基)哌嗪-4’-基]-3-丙酸在制备抗疟疾药物中的应用 - Google Patents

[1’-(7”-氯-喹啉-4”-基)哌嗪-4’-基]-3-丙酸在制备抗疟疾药物中的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN101292983B
CN101292983B CN2008100288672A CN200810028867A CN101292983B CN 101292983 B CN101292983 B CN 101292983B CN 2008100288672 A CN2008100288672 A CN 2008100288672A CN 200810028867 A CN200810028867 A CN 200810028867A CN 101292983 B CN101292983 B CN 101292983B
Authority
CN
China
Prior art keywords
quinoline
piperazine
chloro
propanoic acid
mol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN2008100288672A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101292983A (zh
Inventor
宓穗卿
刘昌辉
陈沛泉
黄小桃
王宁生
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guangzhou University of Chinese Medicine
Original Assignee
Guangzhou University of Chinese Medicine
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guangzhou University of Chinese Medicine filed Critical Guangzhou University of Chinese Medicine
Priority to CN2008100288672A priority Critical patent/CN101292983B/zh
Publication of CN101292983A publication Critical patent/CN101292983A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101292983B publication Critical patent/CN101292983B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及[1’-(7”-氯-喹啉-4”-基)哌嗪-4’-基]-3-丙酸在制药中的用途。[1’-(7”-氯-喹啉-4”-基)哌嗪-4’-基]-3-丙酸是磷酸哌喹的一种人体代谢产物，具有抑制疟原虫生长及其裂殖体分裂的作用，能有效治疗疟疾，可用于制备抗疟疾的药物。

Description

[1’-(7”-氯-喹啉-4”-基)哌嗪-4’-基]-3-丙酸在制备抗疟疾药物中的应用
技术领域
本发明涉及有机化学领域，具体涉及一种含喹啉环的化合物。
背景技术
喹啉(quinoline)是一种吡啶与苯并联的化合物，分子式为C9H7N，主要用于制备染料或作为医药中间体，其衍生物种类繁多，其中哌喹(Piperaquine)及其磷酸盐、氯喹(chlorquine)、奎宁(quinine)、甲氟喹(mefloquine)和伯氨喹(primaquine)是抗疟疾的常用药。
哌喹及其磷酸盐是目前较好的一种抗疟疾的药物，对于抗氯喹性恶性疟疾有根治作用，但作用缓慢。《Piperaquine bioanalysis，drug metabolism and pharmacokinetics》一文对哌喹在人体的药效动力学和药物代谢作了较深入的研究，发现哌喹在被人体吸收利用后有5种主要的代谢产物，其中一种为[1’-(7”-氯-喹啉-4”-基)哌嗪-4’-基]-3-丙酸，其结构如式I所示，但该文没有对此化合物的化学性质、生物活性和用途作进一步的研究，仅根据分子结构也难以推断其生物活性和用途。
Figure G2008100288672D00011
发明内容
本发明的目的是提供[1’-(7”-氯-喹啉-4”-基)哌嗪-4’-基]-3-丙酸在制药中的用途。
实现上述目的方案具体是，[1’-(7”-氯-喹啉-4”-基)哌嗪-4’-基]-3-丙酸在制备抗疟疾的药物中的用途。
本发明人发现磷酸哌喹的人体代谢产物之一[1’-(7”-氯-喹啉-4”-基)哌嗪-4’-基]-3-丙酸具有显著的抗疟原虫作用，对疟原虫的生长及其裂殖体的分裂具有抑制作用，能有效治疗疟疾，可用于制备抗疟疾的药物。
体现本发明用途的药物是由[1’-(7”-氯-喹啉-4”-基)哌嗪-4’-基]-3-丙酸和药学上可接受的辅料组成。所述的药物可以是口服剂，也可以是注射剂，其中所述口服剂中[1’-(7”-氯-喹啉-4”-基)哌嗪-4’-基]-3-丙酸的重量百分比含量为15％～35％，所述注射剂中1’-(7”-氯-喹啉-4”-基)哌嗪-4’-基]-3-丙酸的重量百分比含量为0.1％～0.5％。
本发明所述的药物，抗疟疾的有效剂量按服用者的体重计算，口服给药时，[1’-(7”-氯-喹啉-4”-基)哌嗪-4’-基]-3-丙酸的每天用量为13.2mg/kg～26.4mg/kg；注射剂给药时，[1’-(7”-氯-喹啉-4”-基)哌嗪-4’-基]-3-丙酸的每天用量为6.6mg/kg～13.2mg/kg。
下面将通过体外实验和动物实验来进一步说明本发明的技术效果。
一、体外实验
1、实验材料
疟原虫：FCC-1/HN株，引自广东省寄生虫病防治研究所。
磷酸哌喹：购自上海中西药业有限公司提供，含量为99.4％。
磷酸氯喹：购自上海中西药业有限公司提供，含量为99.4％。
[1’-(7”-氯-喹啉-4”-基)哌嗪-4’-基]-3-丙酸：实施例1方法制备。
2、实验方法和分组：
(1)磷酸哌喹处理组(PQP组)：磷酸哌喹用二甲基亚砜配置成以下浓度的溶液：5000μmol/L、1000μmol/L、100μmol/L、50μmol/L、10μmol/L、5μmol/L、1μmol/L、0.5μmol/L、0.1μmol/L、0.05μmol/L，分别用以上浓度的磷酸哌喹溶液20μL处理疟原虫。
(2)磷酸氯喹处理组(CQP组)：磷酸氯喹用二甲基亚砜配置成以下浓度的溶液：5000μmol/L、1000μmol/L、100μmol/L、50μmol/L、10μmol/L、5μmol/L、1μmol/L、0.5μmol/L、0.1μmol/L、0.05μmol/L，分别用以上浓度的磷酸氯喹溶液20μL处理疟原虫。
(3)[1’-(7”-氯-喹啉-4”-基)哌嗪-4’-基]-3-丙酸处理组(M2组)：用二甲基亚砜配置成以下浓度的溶液：5000μmol/L、1000μmol/L、100μmol/L、50μmol/L、10μmol/L、5μmol/L、1μmol/L、0.5μmol/L、0.1μmol/L、0.05μmol/L，分别用以上浓度的本发明化合物溶液20μL处理疟原虫。
(4)空白对照组(H2O组)：用与上面药物等量的水处理疟原虫。
(5)溶剂对照组(1％DMSO组)：用与上面药物等量的1％DMSO处理疟原虫。
3、实验结果
结果如表1所示，(7”-氯-喹啉-4”-基)哌嗪-4’-基]-3-丙酸对疟原虫的裂殖体的发育具有明显的抑制作用，其效果与磷酸哌喹相当。
表1[1’-(”氯-喹啉-4”-基)哌嗪-4’-基]-3-丙酸对疟原虫裂殖体发育的影响
Figure G2008100288672D00031
注：“-”代表是片中疟原虫的裂殖体的发育受到抑制；“+”代表是片中存在疟原虫的裂殖体或裂殖体发育分裂。
二、动物实验
(一)[1’-(7”-氯-喹啉-4”-基)哌嗪-4’-基]-3-丙酸注射用药的药效学实验
1、实验材料
[1’-(7”-氯-喹啉-4”-基)哌嗪-4’-基]-3-丙酸粉针：按实施例2方法制备，用注射用水(0.9％NaCl)配成所需浓度，其剂量按[1’-(7”-氯-喹啉-4”-基)哌嗪-4’-基]-3-丙酸计算。
动物：昆明系小鼠，体重(20±2)g；
恶性疟原虫：FCC-1/HN，引自广东省寄生虫病防治研究所；
磷酸哌喹：PQP，购自上海中西药业有限公司。
2、恶性疟原虫抑制试验
昆小鼠随机分为4组，10只/组：[1’-(7”-氯-喹啉-4”-基)哌嗪-4’-基]-3-丙酸低剂量组(M2低剂量组)，[1’-(7”-氯-喹啉-4”-基)哌嗪-4’-基]-3-丙酸中剂量组(M2中剂量组)，[1’-(7”-氯-喹啉-4”-基)哌嗪-4’-基]-3-丙酸高剂量组(M2高剂量组)，阳性药对照组(PQP组)。每鼠分别腹腔注射(ip)FCC-1/HN的含虫血(红细胞5×106个)，感染次日后按上述分组腹腔注射(ip)给药。注射时间分别为0h(首次注射时间记为0h)，6h，24h，32h。低、中、高剂量分别为30mg/kg，60mg/kg，120mg/kg。阳性对照药为磷酸哌喹，感染次日后ip给药，剂量为100mg/kg(用0.3％羧甲基纤维素钠配成悬液)。末次给药的次日从小鼠尾部取血，制片染色镜检并计数，得出平均抑制率。
表2[1’-(7”-氯-喹啉-4”-基)哌嗪-4’-基]-3-丙酸注射剂对恶性疟原虫的抑制率
  组别   n   抑制率(％)
  M2低剂量组30mg/kg   10   88.2
  M2中剂量组60mg/kg   10   97.8
  M2高剂量组120mg/kg   10   99.4
  组别   n   抑制率(％)
  PQP组100mg/kg   10   95.2
结果如表2所示，[1’-(7”-氯-喹啉-4”-基)哌嗪-4’-基]-3-丙酸注射剂中剂量和高剂量组的恶性疟原虫抑制率分别为97.8％和99.4％，比阳性对照药PQP的抑制率(95.2％)高，显示[1’-(7”-氯-喹啉-4”-基)哌嗪-4’-基]-3-丙酸注射剂对恶性疟原虫具有显著的抑制作用。
3、单剂量静脉推注给药的药物动力学：
雄性SD大鼠，单剂量尾静脉推注给药[1’-(7”-氯-喹啉-4”-基)哌嗪-4’-基]-3-丙酸，给药剂量为1mg×kg-1，所述化合物体内药物动力学过程可用二房室模型来描述：所述化合物在体内迅速分布和消除，其体内的吸收和消除半衰期分别为5.055±1.648min和68.23±16.02min，曲线下峰面积为48786.4±8155.9min×ng×mL-1，体内分布容积为174.09±46.69mL×kg-1。
(二)[1’-(7”-氯-喹啉-4”-基)哌嗪-4’-基]-3-丙酸口服用药的药效学实验
1.实验材料
[1’-(7”-氯-喹啉-4”-基)哌嗪-4’-基]-3-丙酸：按实施例1的方法制备，用水配成所需不同浓度的悬液，药物剂量按[1’-(7”-氯-喹啉-4”-基)哌嗪-4’-基]-3-丙酸计算；
昆明系小鼠：体重(20±2)g；
恶性疟原虫：FCC-1/HN，引自广东省寄生虫病防治研究所；
磷酸哌喹：PQP，购自上海中西药业有限公司。
2.恶性疟原虫抑制试验
小鼠随机分为4组(10只/组)：M2低剂量组，M2中剂量组，M2高剂量组，阳性药对照组(PQP组)。每鼠分别腹腔注射(ip)FCC-1/HN的含虫血(红细胞5×106个)，感染次日后灌胃(ig)给药。给药时间分别为0h(首次给药时间记为0h)，6h，24h，32h。低、中、高剂量分别为60mg/kg，120mg/kg，240mg/kg。阳性对照药为磷酸哌喹，剂量为160mg/kg。末次给药的次日从小鼠尾部取血，制片染色镜检并计数，得出平均抑制率。
表2[1’-(7”-氯-喹啉-4”-基)哌嗪-4’-基]-3-丙酸口服给药对恶性疟原虫的抑制率
  组别   n   抑制率(％)
  M2低剂量组60mg/kg   10   86.5
  M2中剂量组120mg/kg   10   96.2
  M2高剂量组240mg/kg   10   98.3
  组别   n   抑制率(％)
  PQP组160mg/kg   10   94.0
[1’-(7”-氯-喹啉-4”-基)哌嗪-4’-基]-3-丙酸口服给药中剂量和高剂量灌胃给药的恶性疟原虫抑制率分别为96.2％和98.3％，比阳性对照药PQP的抑制率(94.0％)高。显示[1’-(7”-氯-喹啉-4”-基)哌嗪-4’-基]-3-丙酸口服用药对恶性疟原虫具有显著的抑制作用。
(三)血浆蛋白结合率及其组织分布、排泄
[1’-(7”-氯-喹啉-4”-基)哌嗪-4’-基]-3-丙酸的血浆蛋白结合率适中，为45％，表明它与脂质具有较低的亲和率，血浆中有55％的所述化合物以游离形式存在，其组织分布以胃的药物浓度最高，其次为血浆、肾脏和肠，而在胰腺和睾丸几乎检测不到所述化合物。在药后72h，所述化合物的排泄途径主要是通过尿液和粪便，其相应的排泄量为给药总量的13％，而在药后24的胆汁排泄中，几乎没有发现原形药物。
附图说明
图1是例1方法所得化合物的UV谱图。
图2是例1方法所得化合物的MS谱图。
图3是例1方法所得化合物的1H-NMR谱图。
图4是例1方法所得化合物的1H-NMR谱图的局部放大图。
图5是例1方法所得化合物的13C-NMR谱图。
图6是例1方法所得化合物的13C-NMR DEPT 135°谱图。
具体实施方式
例1
一、[1’-(7”-氯-喹啉-4”-基)哌嗪-4’-基]-3-丙酸的制备：
1、实验前一周内未服用任何药物的45名健康受试者，年龄20-30岁，体重45-75kg，按0，6，24和32h连续四次服Artekin药片，每次两片，收集药后5天的尿液，共收尿液集尿液约155L，供分离分析使用。
2.人体尿液样品中代谢产物M1的分离纯化
(1)将所收集的尿液浓缩至4L，然后用3倍体积的体积比为15∶10∶1的二氯甲烷、乙醚和异丙醇混合溶剂萃取，取水层；
(2)将水层浓缩至1500mL，过AB8大孔树脂，先用水洗脱，然后用5％～30％乙醇梯度洗脱，收集、合并10～30％乙醇的洗脱液；
(3)将步骤(2)所得乙醇洗脱液浓缩5ml，过OSD柱，先用水洗脱，然后用5％～50％甲醇梯度洗脱，收集、合并10～30％甲醇的洗脱液；
(4)将步骤(3)所得甲醇洗脱液浓缩3ml，过Sephadex LH-20，然后用30％甲醇洗脱，收集第50-120mL的洗脱液；
(5)将步骤(4)所得洗脱液浓缩至5ml，过C18液相色谱柱，然后用含有0.1％甲酸的10％甲醇洗脱，收集洗脱液；
(6)将步骤(5)所得洗脱液减压干燥，结晶，得所述的化合物58.9mg。
二、上述方法所得化合物的鉴定：
1、UV谱分析：本发明化合物用甲醇-水溶解，然后用PDA-100二极管阵列检测器(DAD)扫描。结果如图1所示，该化合物在240nm、226.2nm、347nm处有紫外吸收，UV图谱上三线归一，表示样品纯度在98％以上。
2、MS谱分析：用美国Thermo质谱仪(型号：MAT95XP，分辨率＞2000)采用电离方法分析：EI源；孔口温度：250℃；进样温度：350℃；气体：氮气；电子攻击源：70eV；扫描范围：m/z 50-600。所得化合物的MS谱如图2所示，从图2可分析确定该化合物的M2分子量为319.1076，分子式为C16H18O2N3Cl。
3、磁核共振分析：美国Bruker 500MHz核磁共振仪，型号：AV500；探头：5mm BBOBB-1H；脉冲：zg30(氢谱)；zgdc30(碳谱)；溶剂：DMSO；采样次数：8；采样数据点：32K；谱宽：10000Hz。
经核磁共振1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)分析，如图3～4所示，分析结果为：δ2.73(2H，t，H-1)，3.29(2H，t，H-2)，3.57(2H，t，H-2’，6’)，3.37(2H，t，H-3’，5’)，8.71(1H，d，J＝5.4Hz，H-2”)，7.16(1H，d，J＝5.4Hz，H-3”)，8.15(1H，d，J＝9.0Hz，H-5”)，7.62(1H，dd，J＝9.0Hz，J＝2.1Hz，H-6”)，8.00(1H，d，J＝2.1Hz，H-8”)。
经核磁共振13C-NMR(MeOD，500MHz)分析，如图5～7所示，δ30.9(C-1)，50.2(C-2)，176.6(C-3)，54.6(C-2’，6’)，52.5(C-3’，5’)，148.1(C-2”)，109.7(C-3”)，145.1(C-4”)，128.9(C-5”)，124.1(C-6”)，139.3(C-7”)，127.8(C-8”)，121.0(C-9”)，160.4(C-10”)。
4、红外吸收光谱分析本发明化合物：3399cm-1显示存在-OH，3103～3002cm-1显示存在Ar-H，2560～2463cm-1显示存在-CH2-CH2-，1698cm-1显示存在-C＝O，1641～1500cm-1显示存在芳环，1156～1038cm-1显示存在芳基-卤素，830～560cm-1显示存在C-Cl。
综合上述鉴定结果，可以确定所得到的化合物为[1’-(7”-氯-喹啉-4”-基)哌嗪-4’-基]-3-丙酸，分子式为C16H18O2N3Cl，分子量为319.1076。
例2注射剂
取例1所得化合物0.3g，加水配成30％(w/w)的药液，用0.45μm的微孔滤膜滤过，装于5mL西林瓶中，进行冷冻干燥：-30℃预冻3hr，真空度达到1232mTorr；第一阶段升温至5℃，维持10hr；第二阶段升温至35℃，维持10hr，即得到所述化合物冻干粉。
该冻干粉加入注射用水(0.9％NaCl)后，能在20秒内溶解。使用时，用注射用水(0.9％NaCl)配置成3mg/mL的注射液。
例3
处方：例1所得化合物40g     甘露醇                     48g
      微晶纤维素   32g     低取代羟丙基纤维素(L-HPC)  8g
      微粉硅胶     0.4g    硬脂酸镁                   0.4g
      共制200片。
制法：取微晶纤维素于80℃干燥4h，依次与L-HPC、甘露醇、例1所得化合物混合均匀后加入硬脂酸镁、微粉硅胶混合，以适当压力直接压片，共制200片，每片含[1’-(7”-氯-喹啉-4”-基)哌嗪-4’-基]-3-丙酸200mg。
例4
处方：例1所得化合物  23g      淀粉                        57g
      微晶纤维素     54.8g    交联羧甲基纤维素钠(CCNa)    4.32g
      微粉硅胶       4.32g    十二烷基硫酸钠              0.72g
      共制400片，每片0.36克。
制法：按处方称取药粉和各种辅料，以5％PVP-60％醇溶液为黏合剂，用流化床制粒，压片即得。共制400片，每片含[1’-(7”-氯-喹啉-4”-基)哌嗪-4’-基]-3-丙酸57.5mg。
例5
处方：例1所得化合物  36g      淀粉                        44g
      微晶纤维素     54.8g    交联羧甲基纤维素钠(CCNa)    4.32g
      微粉硅胶       4.32g    十二烷基硫酸钠              0.72g
      共制400片，每片0.36克。
制法：按处方称取药粉和各种辅料，以5％PVP-60％乙醇溶液为黏合剂，用流化床制粒，压片即得，共制400片，每片含[1’-(7”-氯-喹啉-4”-基)哌嗪-4’-基]-3-丙酸90mg。

Claims (4)

1.[1’-(7”-氯-喹啉-4”-基)哌嗪-4’-基]-3-丙酸在制备抗疟疾药物中的应用。
2.一种抗疟疾药物，该药物由[1’-(7”-氯-喹啉-4”-基)哌嗪-4’-基]-3-丙酸和药学上可接受的辅料组成。
3.如权利要求2所述的药物，其特征在于该药物为口服制剂，其中[1’-(7”-氯-喹啉-4”-基)哌嗪-4’-基]-3-丙酸的重量百分比含量为15％～35％。
4.如权利要求2所述的药物，其特征在于该药物为注射剂，其中1’-(7”-氯-喹啉-4”-基)哌嗪-4’-基]-3-丙酸的重量百分比含量为0.1％～0.5％。
CN2008100288672A 2008-06-17 2008-06-17 [1’-(7”-氯-喹啉-4”-基)哌嗪-4’-基]-3-丙酸在制备抗疟疾药物中的应用 Expired - Fee Related CN101292983B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2008100288672A CN101292983B (zh) 2008-06-17 2008-06-17 [1’-(7”-氯-喹啉-4”-基)哌嗪-4’-基]-3-丙酸在制备抗疟疾药物中的应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2008100288672A CN101292983B (zh) 2008-06-17 2008-06-17 [1’-(7”-氯-喹啉-4”-基)哌嗪-4’-基]-3-丙酸在制备抗疟疾药物中的应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101292983A CN101292983A (zh) 2008-10-29
CN101292983B true CN101292983B (zh) 2010-04-14

Family

ID=40063691

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2008100288672A Expired - Fee Related CN101292983B (zh) 2008-06-17 2008-06-17 [1’-(7”-氯-喹啉-4”-基)哌嗪-4’-基]-3-丙酸在制备抗疟疾药物中的应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN101292983B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2011202542A1 (en) 2010-07-14 2012-02-02 Indian Institute Of Science Benzothiophene carboxamide compounds, composition and applications thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CN101292983A (zh) 2008-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Benakis et al. Pharmacokinetics of artemisinin and artesunate after oral administration in healthy volunteers
JP5294509B2 (ja) シクロアストラゲノールモノグルコシド、その製造方法及び医薬用組成物としての使用
CN100457139C (zh) 一种双黄连注射液的制备方法及其成分检测方法
CN101721400A (zh) 阿魏酸在增加某些药物的药效作用及其用途
CN103054907A (zh) 一种蜂胶总黄酮提取物及其制备方法
CN103893258A (zh) 含有广金钱草总黄酮的口服固体制剂及其应用
CN105566271B (zh) 双黄酮化合物及其制备治疗癌症的药物的用途
CN103360456B (zh) 三萜类化合物及制备和应用
CN101259124A (zh) 蟛蜞菊内酯及其衍生物的药物用途
CN103239467A (zh) 姬松茸多糖及其制备方法
CN101580805A (zh) 布雷菲德菌素a产生菌及发酵法生产布雷菲德菌素a
CN106008543A (zh) 一种新的二萜类化合物及其制备方法
CN101292983B (zh) [1’-(7”-氯-喹啉-4”-基)哌嗪-4’-基]-3-丙酸在制备抗疟疾药物中的应用
CN101375937B (zh) 一种柘木提取物、其制备及应用
CN106674086B (zh) 一种哌啶酮类生物碱化合物及其制备方法和应用
CN109419787B (zh) 一种松香烷型二萜类化合物的用途
CN101375938B (zh) 一种柘木提取物、其制备及应用
CN104383547B (zh) 天山雪莲提取物磷脂复合物、口腔崩解片及其制备方法
CN108623524B (zh) 咪唑二聚体生物碱及其制备方法和应用
CN102093380B (zh) 环淫羊藿素苷元及其制备方法和应用
CN108125995B (zh) 一种银杏叶黄酮提取物及其应用
CN105801541A (zh) 一种阿莫西林的药物组合物及其医药用途
CN101874792B (zh) 间苯三酚口腔崩解片及其制备方法
CN111285909A (zh) 光学活性双环醇葡萄糖苷及其制备方法和防治肝病的应用
CN101289423A (zh) 7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉及其在制备抗疟疾药物中的应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20100414

Termination date: 20170617

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee