CN112159446A - 一种基于吉西他滨结构的前体药物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,涉及一种基于吉西他滨结构的前体药物及其制备方法和应用。
背景技术
前体药物,是指药物经过化学结构修饰后得到的在体外无活性或活性很弱,在体内经酶或非酶的转化释放出活性药物而发挥药效的一类化合物。前体药物经过改善母体药物的理化性质和药动力学特性,克服各种药物的缺陷,如脂溶性差、口服吸收差、膜渗透低。前体药物本身没有生物活性或活性很低,经过体内代谢后变为有活性的物质,这一过程的目的在于增加药物的生物利用度,增加药物稳定性,加强靶向性,降低药物的毒性和副作用,促使药物长效化。随着现在医药学的不断发展,前体药物设计在新药研究中越来越受到人们的重视,它在现有药物的基础上进行结构修饰,相对风险性较小,投资少,见效快,非常适合我国药品研发的实际。
吉西他滨(Gemcitabine,GEM)是Eli Lily公司设计发明的,是目前临床中使用的最广泛的抗肿瘤药物之一。具体而言,GEM通过抗代谢作用来发挥抗肿瘤效应,主要作用于DNA合成期,广泛用于治疗各种实体肿瘤,如胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌或非小细胞肺癌等。然而由于肝脏和血液中存在的脱氧胞苷脱氨酶会使吉西他滨脱去4’-氨基而失活,导致吉西他滨给药后半衰期较短,需要持续的静脉给药来维持体内的药物浓度以控制其对细胞的毒性作用,而这就不可避免地带来了一系列毒副作用,极大地危害了患者的健康。同时吉西他滨自身极性较大,渗透能力较差,必须通过特定的核酸转运体才能进入肿瘤细胞。同大多数抗肿瘤药物一样,在吉西他滨临床使用过程中,随着化疗进程的推进,多种肿瘤对吉西他滨出现了耐药现象,肿瘤细胞低表达核酸转运体是耐药产生的主要原因之一。
针对上述GEM在临床上治疗肿瘤过程中存在的缺陷,已有研究人员设计出相应的吉西他滨前体药物,尤其是在吉西他滨氨基上修饰的氨基甲酸酯类前体药物也有报道,然而此类药物在体内代谢出原药较慢,无法及时、有效地发挥治疗作用。
发明内容
为了克服现有技术的不足,本发明的目的之一在于提供一种基于吉西他滨结构的前体药物,该前体药物对肿瘤生长有较好的抑制活性。
本发明的目的之二在于提供该前体药物的制备方法。
本发明的目的之三在于提供该前体药物在制备抗肿瘤的药物中应用。
本发明的目的之四在于提供一种包含基于吉西他滨结构的前体药物的药物组合物。
本发明的目的之一采用如下技术方案实现:
一种基于吉西他滨结构的前体药物,其结构通式如Ⅰ所示:
其中R1为H或C1-C5的烷基,R2为H或C1-C10的烃基或杂烃基、环烃基、杂环烃基、芳烃基、杂芳烃基。
进一步地,所述的基于吉西他滨结构的前体药物,R1为H或甲基、异丙基,R2为C1-C10的烃基、环烃基。
本发明的目的之二通过如下技术方案实现:
基于吉西他滨结构的前体药物的制备方法,包括以下步骤:
1)吉西他滨与三乙胺溶于DMF中,加入叔丁基二甲基氯甲硅烷搅拌,柱层析得到中间产物A;
2)取步骤1)得到的中间产物A,加入DCM、三乙胺、4-硝基苯基碳酸酯类化合物,室温搅拌反应,柱层析得到产物B;
3)取步骤2)得到的产物B溶于二氯甲烷、甲醇的混合溶液中,加入含氯化氢的乙酸乙酯溶液反应,柱层析得到具有结构通式Ⅰ的最终产物。
本发明的目的之三是提供基于吉西他滨结构的前体药物在制备抗肿瘤活性药物中的应用。
进一步地,所述肿瘤为胰腺癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、结直肠癌、卵巢癌、肝癌、皮肤癌、宫颈癌中任一种。
本发明的目的之四是提供一种包含基于吉西他滨结构的前体药物的药物组合物。
进一步地,该药物组合物包含药学上可接受的载体。
进一步地,该药物组合物为口服制剂。
进一步地,该药物组合物为口服胶囊剂、口服片剂。
相比现有技术,本发明的有益效果在于:
本发明提供了一种基于吉西他滨结构的前体药物,该前体药物对肿瘤具有一定的抑制活性。本发明还提供了基于吉西他滨结构的前体药物的制备方法,通过对吉西他滨结构的N4位连接了可在体内快速断裂、脂溶性氨基甲酸酯类修饰基团,修饰增加前体药物的脂溶性,改善化合物透膜率。本发明还提供了基于吉西他滨结构的前体药物在抗肿瘤的药物中的应用,在一些缺乏核酸转运蛋白的肿瘤中,本发明提供的脂溶性的前体药物能够通过被动扩散及主动转运进入肿瘤,进而抑制肿瘤的生长,克服了肿瘤的耐药性,提高吉西他滨的肿瘤靶向性。本发明还提供了包含基于吉西他滨结构的前体药物的药物组合物,该药物组合物通过口服方式给药,前体药物吸收后,可快速在体内断裂为吉西他滨,从而及时发挥治疗作用,增加了吉西他滨的口服生物利用度;同时改善病人的顺应性,达到与静脉注射吉西他滨相似或更高的抗肿瘤的效果。
附图说明
图1为本发明试验例1基于吉西他滨结构的前体药物对细胞膜转运机制的评价结果:Caco-2(人结肠腺癌)细胞在不同药物干预下对GEM、化合物1、化合物2、化合物3的摄取量对比;
图2为本发明试验例2基于吉西他滨结构的前体药物口服制剂在体内的药代动力学研究结果:其中图2A为SD大鼠经GEM静脉注射、GEM口服组、化合物1口服组、化合物2口服组、化合物3口服组给药后体内药物的时间-浓度曲线;图2B为图2A除静脉注射组外的局部放大图;图2C为GEM口服组、化合物1口服组、化合物2口服组、化合物3口服组的生物利用度对比;
图3为本发明试验例3基于吉西他滨结构的前体药物口服制剂的体内分布研究结果:小鼠经GEM口服组、化合物1口服组、化合物2口服组、化合物3口服组给药后不同脏器中药物蓄积量对比;
图4为本发明试验例4基于吉西他滨结构的前体药物的体内药效学评价结果:荷瘤小鼠经对照组与GEM口服组、化合物1口服组、化合物2口服组、化合物3口服组给药后肿瘤体积对比;
图5为本发明合成路线图。
具体实施方式
下面,结合附图以及具体实施方式,对本发明做进一步描述,需要说明的是,在不相冲突的前提下,以下描述的各实施例之间或各技术特征之间可以任意组合形成新的实施例。
实施例1至3化合物的合成路线图如图5所示,具体合成过程如下。
实施例1
1)取5g吉西他滨和3eq.三乙胺溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中,冰浴下加入2eq.叔丁基二甲基氯硅烷,室温搅拌12h,二氯甲烷:甲醇30:1柱层析得到白色固体中间产物A;
2)取上述中间产物A 0.5g,溶于DCM中,加入2eq.三乙胺、0.48g[[(4-硝基苯氧基)羰基]氧基]-2-乙基丁酸甲酯(1.2eq.),室温搅拌12h,二氯甲烷:甲醇30:1柱层析得到的产物为白色固体中间产物B;
3)将2)步骤得到的中间产物B溶于3mL二氯甲烷和2mL甲醇的混合溶液中,加入50μL含氯化氢的乙酸乙酯溶液,反应5h,二氯甲烷:甲醇30:1柱层析得到的最终产物为黄色固体,产率为35%。结构式见化合物1。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.96(m,1H),δ7.29(s,2H),6.72(m,1H),6.29(d,2H),5.34(m,1H),4.82(d,1H),4.16(d,1H),3.71(s,2H),δ2.13(d,1H),2.04–1.90(m,2H),1.62(m,2H),0.91–0.81(m,6H).
实施例2
实施例2的制备方法和实施例1的区别为:将实施例1步骤2)中的0.48g[[(4-硝基苯氧基)羰基]氧基]-2-乙基丁酸甲酯换作0.49g[[(4-硝基苯氧基)羰基]氧基]-环己甲酸甲酯(1.2eq.),其余与实施例1相同。最终产物的产率为35%。结构式见化合物2。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.92(d,1H),7.29(d,1H),6.91–6.81(m,3H),4.34–4.23(m,2H),3.69(dd,2H),2.29–2.20(m,3H),1.89(m,2H),1.80–1.65(m,3H),1.54–1.46(m,2H),1.42–1.34(m,1H).
实施例3
实施例3的制备方法和实施例1的区别为:将实施例1步骤2)中的0.48g[[(4-硝基苯氧基)羰基]氧基]-2-乙基丁酸甲酯换作0.45g 1-[[(4-硝基苯氧基)羰基]氧基]-2-甲基丙酸乙酯(1.2eq.),其余与实施例1相同。最终产物的产率为40%。结构式见化合物3。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.96(m,1H),6.75(m,1H),6.30(m,1H),6.07(d,1H),5.34(m,1H),4.24(m,1H),3.95(d,1H),3.81(d,1H),3.31(s,2H),2.58(m,1H),1.52(m,3H),1.15(m,6H).
试验例1
基于吉西他滨结构的前体药物对细胞膜转运机制的评价:将Caco-2(人结肠腺癌)细胞以1*105个接种至12孔板中,待细胞长至80%左右,弃去培养基。实验前,细胞分别在含1mg/mL叠氮化钠、100μM维拉帕米和20μg/mL潘生丁的培养基中预孵育1h。其中叠氮化钠(NaN3)为能量抑制剂,维拉帕米(Verapamil)为P糖蛋白抑制剂,潘生丁(Dipyridamole)为核苷酸转运体抑制剂。以37℃培养箱培养的无任何添加的细胞作为对照组,37℃的条件下,细胞转运功能正常,外源性物质可以通过被动扩散或相应转运体介导进入细胞。然后,每孔分别加入含300μM GEM、化合物1、化合物2或化合物3的培养基1mL,孵育1h。每组设置2个复孔。用1mL PBS轻柔清洗细胞三次,用移液枪将PBS吸取干净,再加入200μL PBS混匀。37℃~-80℃反复冻融三次,取10μL细胞液,用BCA蛋白含量测定试剂盒测定细胞蛋白含量,按说明书操作。剩余样品采用高效液相法定量测得细胞内吉西他滨及化合物1至3的浓度。具体操作为加入三倍量的甲醇乙腈(2:1)沉淀蛋白,离心取上清后,吹干,两倍量流动相溶解,流动相a为乙睛:0.1%三氟乙酸水溶液(5:95),流动相b为乙睛:0.1%三氟乙酸水溶液(49:51)。高效液相测定药物含量的参数设置为:色谱柱为Kromasil 100-5 C18柱(4.6×250mm),进样体积为50μL,梯度洗脱,流速为1.0mL/min,检测波长为268nm。
如图1所示:Caco-2(人结肠腺癌)细胞在不同药物干预下对GEM、化合物1、化合物2、化合物3的摄取量对比:与37℃培养基培养的细胞内药物浓度对比,在含能量抑制剂叠氮化钠和核苷酸转运体潘生丁的培养基培养的细胞内化合物1、化合物2、化合物3的浓度对比不明显,上述四种培养基培养的细胞对化合物1、化合物2和化合物3的摄取量没有明显的区别,说明化合物1至3是通过被动转运跨过细胞膜进入细胞;而同样条件下,细胞对吉西他滨的摄取量明显减少,特别是在核苷酸转运体抑制剂潘生丁存在的条件下,细胞对GEM完全没有摄取,表明本发明所涉及的前体药物改变了吉西他滨原形药物的细胞转运机制,且不受核酸转运载体抑制剂的影响,这可减少吉西他滨的耐药发生。此外,细胞对化合物1、化合物2和化合物3的摄取量要远远高于GEM,表明基于吉西他滨结构修饰得到的化合物相比母药GEM,增加了前体药物的脂溶性,改善了化合物的透膜率。
试验例2
基于吉西他滨结构的前体药物口服制剂在体内的药代动力学研究:
2.1含化合物1、2和3胶囊剂的制备
称取化合物1共5g,加入微晶纤维素132g、甘露醇70g、羧甲基淀粉钠90g、硬脂酸镁3g,混合过60目筛三遍,干法制粒,充填胶囊500粒。
称取化合物2共5g,加入微晶纤维素132g、甘露醇70g、羧甲基淀粉钠90g、硬脂酸镁3g,混合过60目筛三遍,干法制粒,充填胶囊500粒。
称取化合物3共5g,加入微晶纤维素132g、甘露醇70g、羧甲基淀粉钠90g、硬脂酸镁3g,混合过60目筛三遍,干法制粒,充填胶囊500粒。
2.2基于吉西他滨结构的前体药物口服制剂在体内的药代动力学实验过程:SD大鼠,雄性,体重200±20g。随机分为五组,分别为GEM静脉注射(i.v.)组、GEM口服组、化合物1口服组、化合物2口服组、化合物3口服组,等摩尔剂量GEM 60mg/kg给药,均于给药后0.083h、0.25h、0.5h、0.75h、2h、4h、6h、8h、12h、24h眼眶取血,全血于4000rpm离心15min,取上层血浆100μL沉淀蛋白后高效液相测得药物含量。
实验结果如图2A所示:SD大鼠经GEM静脉注射、GEM口服组、化合物1口服组、化合物2口服组、化合物3口服组给药后体内药物的时间-浓度曲线:GEM静脉注射(i.v.)组初始浓度最高,2h内浓度快速下降;GEM口服组、化合物1口服组、化合物2口服组、化合物3口服组药物含量在给药后2h内药物浓度增加,药物得到释放,2h后药物浓度开始下降;静脉注射GEM组2h后药物浓度低于GEM口服组,说明口服给药一定程度上比静脉给药后半衰期长,有助于适当减少给药频率,降低毒副作用。图2B为图2A除静脉注射组外的局部放大图。化合物1至化合物3在体内能够快速代谢生成母药吉西他滨,在给药后相同的时间点,口服化合物1、化合物2和化合物3与口服GEM相比,在体内的血药浓度更高,结果表明吉西他滨结构的N4位修饰后得到的前体药物,脂溶性增加,能够快速吸收,并且大大延长了作用时间。GEM口服组、化合物1口服组、化合物2口服组、化合物3口服组的生物利用度对比如图2C所示,口服化合物1、化合物2和化合物3与口服GEM相比生物利用度均有明显提高。
试验例3
基于吉西他滨结构的前体药物口服制剂的体内分布研究:昆明小鼠随机分组(n=3),GEM口服组、化合物1口服组、化合物2口服组和化合物3口服组(等摩尔剂量GEM 60mg/kg给药)。在给药后2h时间点,小鼠眼球取血,处死动物,分别取出肿瘤(Tumor)、心(Heart)、肝(Liver)、脾(Spleen)、肺(Lung)、肾(Kidney)、脑(Brain)、胰腺(Pancreas)7个脏器。脏器组织取出后,用生理盐水清洗除去附着的血液和组织液,置于滤纸上吸干水分,修剪除去附着的粘膜和血管,称重,加入2倍量生理盐水手动或仪器自动匀浆,即得组织匀浆。精密吸取组织匀浆100μL,沉淀蛋白后高效液相法定量测得药物含量。
如图3所示:GEM口服组、化合物1口服组、化合物2口服组、化合物3口服组在小鼠不同脏器中累积量对比:结果表明相比于口服GEM,化合物1、化合物2和化合物3在肿瘤部位累积浓度更高,能够更好的抑制肿瘤的生长,并且减少对其他脏器的损害,有更好的肿瘤靶向性。
试验例4
基于吉西他滨结构的前体药物的体内药效学评价:75%乙醇常规消毒小鼠右腋部,皮下注射0.1mL细胞液(含细胞数为5×106个)。每只接种前,充分摇匀细胞液,在60min内接种完毕。接种后第5天,挑选25只肿瘤大小相近的荷瘤小鼠给药。随机分成四组,每组5只。A:阴性对照组(生理盐水);B:阳性对照组口服组GEM;C:口服组化合物1;D:口服组化合物2;E:口服组化合物3。给药剂量分别为:B组按20mg/kg给药,C组按34mg/kg,D组按35mg/kg,E组按32mg/kg(C组、D组、E组按照为B组等摩尔量给药),A组按B组给药体积量给予等体积生理盐水。第一次给药记作第一天,每三天给药一次,共给药三次,给药结束后处死小鼠对其解剖,取出肿瘤组织。
如图4所示:荷瘤小鼠经对照组与GEM口服组、化合物1口服组、化合物2口服组、化合物3口服组给药后肿瘤体积对比:结果表明,给药B组至E组取出实验小鼠的肿瘤体积均有不同程度的减小,口服化合物1、口服化合物2和口服化合物3给药后肿瘤体积明显小于口服GEM组,其中口服化合物2抑瘤率远高于口服GEM组,说明口服基于吉西他滨结构的前体药物能够更有效地抑制肿瘤的生长。
上述实施方式仅为本发明的优选实施方式,不能以此来限定本发明保护的范围,本领域的技术人员在本发明的基础上所做的任何非实质性的变化及替换均属于本发明所要求保护的范围。
Claims (9)
2.如权利要求1所述的基于吉西他滨结构的前体药物,其特征在于,R1为H或甲基、异丙基,R2为C1-C10的烃基、环烃基。
4.如权利要求1所述的基于吉西他滨结构的前体药物在制备抗肿瘤活性药物中的应用。
5.如权利要求4所述的基于吉西他滨结构的前体药物的应用,其特征在于,所述肿瘤为胰腺癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、结直肠癌、卵巢癌、肝癌、皮肤癌、宫颈癌中任一种。
6.一种药物组合物,其特征在于,该药物组合物包含权利要求1所述的基于吉西他滨结构的前体药物。
7.如权利要求6所述的药物组合物,其特征在于,该药物组合物包含药学上可接受的载体。
8.如权利要求6所述的药物组合物,其特征在于,该药物组合物为口服制剂。
9.如权利要求8所述的药物组合物,其特征在于,该药物组合物为口服胶囊剂、口服片剂。
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Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004041203A2 (en) * | 2002-11-04 | 2004-05-21 | Xenoport, Inc. | Gemcitabine prodrugs, pharmaceutical compositions and uses thereof |
US20070270374A1 (en) * | 2006-05-22 | 2007-11-22 | Gallop Mark A | 2'-C-Methyl-Ribofuranosyl Cytidine Prodrugs, Pharmaceutical Compositions and Uses Thereof |
CN101252839A (zh) * | 2005-08-12 | 2008-08-27 | 默克公司 | 新的2′-c-甲基和4′-c-甲基核苷衍生物 |
-
2020
- 2020-10-29 CN CN202011182258.XA patent/CN112159446A/zh active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004041203A2 (en) * | 2002-11-04 | 2004-05-21 | Xenoport, Inc. | Gemcitabine prodrugs, pharmaceutical compositions and uses thereof |
CN101252839A (zh) * | 2005-08-12 | 2008-08-27 | 默克公司 | 新的2′-c-甲基和4′-c-甲基核苷衍生物 |
US20070270374A1 (en) * | 2006-05-22 | 2007-11-22 | Gallop Mark A | 2'-C-Methyl-Ribofuranosyl Cytidine Prodrugs, Pharmaceutical Compositions and Uses Thereof |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
FERNANDO FERREIRA,等: "Lewis acid deprotection of silyl-protected oligonucleotides and base-sensitive oligonucleotide analogues", 《TETRAHEDRON LETTERS》 * |
陈战国: "《综合化学实验教程》", 31 August 2017, 陕西师范大学出版总社 * |
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20210101 |
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