CN117466757A - 一种多取代α-芳基三氟乙醇类衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学合成领域，公开了一种多取代α‑芳基三氟乙醇类衍生物的合成方法。反应以三氟乙醇即作为偶联试剂又作为反应溶剂，在2,2,6,6‑四甲基哌啶氧化物(TEMPO)的作用下，与N‑甲基芳胺类化合物发生交叉脱氢偶联反应，高效地制备多取代α‑芳基三氟乙醇类衍生物。与现有方法相比，本发明的反应条件简单，只需要加入TEMPO作为氧化剂即可，无需加入其他金属催化剂和添加剂。并且反应过程不需要无水无氧条件，操作简便，反应产率较高，反应底物适用性较广。同时本发明的制备方法只有氢气作为副产物，具有较高的原子经济性。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种多取代α-芳基三氟乙醇类衍生物的合成方法。
背景技术
氟原子具有电负性大、原子半径小和键能大等特点。在化合物中引入氟原子可以明显改变化合物的物理和化学性质，例如可以改善化合物的生物利用度、代谢稳定性以及细胞膜通透性。因此，含氟化合物在药物化学、农业和材料学中都发挥着重要作用。α-芳基三氟乙醇类衍生物是含氟化合物中一个重要的分支，在药物化学等方面有着重要应用。例如，临床上使用的酪氨酸磷酸酶抑制剂(Tyrosinephosphatase inhibitor)、受体拮抗剂(Antagonismreceptor)和特罗司他马尿酸盐(Telotristat etiprate)都含有α-芳基三氟乙醇基本骨架结构。酪氨酸磷酸酶抑制剂已经开发为数种抗肿瘤药物。
鉴于α-芳基三氟乙醇骨架分子在生物医药的重要性，近年来很多化学家致力于研究制备这类骨架分子的合成策略。例如，卿凤翎课题组报道了利用过渡金属镍结合光催化实现邻苯二甲酰亚胺三氟乙醇与芳基溴化物的脱氢偶联反应来构建这类骨架化合物(Org.Lett.2022,24,9332)。但是由于使用了过渡金属镍以及光催化，限制了该方法在实际生产中的应用。除此之外，Upendra Sharma等人也报道了光催化N-三氟乙氧基邻苯二甲酰亚胺和异喹啉的脱氢偶联反应也能够制备α-芳基三氟乙醇类化合物(J.Org.Chem.2023,88,2314)。然而这种方法使用的技术复杂，反应条件苛刻，需要过渡金属铱金属作为催化剂，以及加入多种添加剂，并且该反应的原子经济性较差。因此发展一种高效、简便、绿色地制备多取代α-芳基三氟乙醇类衍生物的合成方法具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于克服现有α-芳基三氟乙醇类衍生物的合成方法的缺点与不足，提供一种以简单易得的原料出发，无需任何添加剂和配体，经由高原子经济性和高产率制备多取代α-芳基三氟乙醇类衍生物的合成方法。
本发明提供了一种以N-甲基苯胺类化合物与三氟乙醇为原料，以2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)作为催化剂，合成多取代α-芳基三氟乙醇类衍生物的简便实用的方法。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
在氧化剂的作用下，N-甲基苯胺类化合物与三氟乙醇发生分子间的交叉脱氢偶联反应，待反应结束后，通过分离纯化得到多取代α-芳基三氟乙醇类衍生物；
其中，所述的N-甲基苯胺类化合物的结构式如式(I)所示，所述的三氟乙醇的结构式如式(II)所示，所述的多取代α-芳基三氟乙醇类衍生物的结构式如式(III)所示。
式中，所述的R1为氢、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、苯基、苄基、羟乙基等所取代；所述的R2可为连在苯环上邻位或间位位置的氢、C2～C5的烷基、C2～C5的烷氧基、三氟甲基、酯基或卤素等。
优选地，所述的反应条件是80～130℃下反应36小时。
更优选地，所述的反应条件是130℃下反应36小时。
优选地，所述的氧化剂为2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物、过硫酸钾、碘苯二乙酸、叔丁基过氧化氢中至少一种。
更优选地，所述的氧化剂为2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物。
优选地，所述的氧化剂的用量为式(I)所示的N-甲基苯胺类化合物摩尔量的2～5倍。
更优选地，所述的氧化剂的用量为式(I)所示的N-甲基苯胺类化合物摩尔量的4倍。
优选地，反应溶剂为乙腈、1,2-二氯乙烷、三氟乙醇或六氟异丙醇中的一种；作为进一步的优选，反应溶剂为三氟乙醇。
上述制备方法中三氟乙醇即作为含氟偶联试剂又作为反应溶剂。
上述制备方法的优选反应式如下所示：
本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：
(1)本发明提供一种以廉价简单的原料出发，以廉价的TEMPO替代昂贵的金属作为氧化剂，无需任何添加剂，经由高原子经济性和高产率制备多取代α-芳基三氟乙醇类衍生物的合成方法，克服了现有α-芳基三氟乙醇类衍生物的合成方法的缺点与不足。总而言之，本发明的合成方法具有高效、简便、绿色特点。
(2)本发明制备条件以三氟乙醇即作为含氟偶联试剂又作为反应溶剂，节省反应用料成本，具有绿色化学的特点。
(3)本发明制备条件温和，不需要无水无氧条件，操作简便，反应产率较高，且具有较好的底物适用性。
(4)本发明制备方法只有氢气作为副产物，具有较高的原子经济性。
(5)本发明制备方法在实验室已完成放大实验，效果较好，可以满足生物医药等领域的大规模的应用和开发。
附图说明
图1是本发明实施例1的化合物1的氢谱图。
图2是本发明实施例1的化合物1的碳谱图。
图3是本发明实施例2的化合物2的氢谱图。
图4是本发明实施例2的化合物2的碳谱图。
图5是本发明实施例3的化合物3的氢谱图。
图6是本发明实施例3的化合物3的碳谱图。
图7是本发明实施例4的化合物4的氢谱图。
图8是本发明实施例4的化合物4的碳谱图。
具体实施方式
为了使本发明所述内容更加便于理解，下面结合具体实施方式及附图对本发明做进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
制备结构式如下的多取代α-芳基三氟乙醇化合物1：
在反应管中，依次加入N-甲基苯胺(0.2mmol)、TEMPO(4equiv.)和三氟乙醇(1ml)，该混合液在130℃下搅拌反应36h，停止反应，冷却至室温，浓缩得到粗产物，再通过柱层析分离纯化得到棕色液体化合物1，结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.18(d,J＝8.3Hz,2H),6.54(d,J＝8.6Hz,2H),6.49(s,1H),4.89(q,J＝7.6Hz,1H),2.67(s,3H)；其氢谱图见附图1。
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实施例2
制备结构式如下的多取代α-芳基三氟乙醇化合物2：
在反应管中，依次加入1，2，3，4-四氢喹啉(0.2mmol)、TEMPO(4equiv.)和三氟乙醇(1ml)，该混合液在130℃下搅拌反应36h，停止反应，冷却至室温，浓缩得到粗产物，再通过柱层析分离纯化得到黄色液体化合物2，结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.02(s,2H),6.44(d,J＝8.8Hz,1H),4.81(q,J＝6.9Hz,1H),3.85(s,1H),3.34–3.25(m,2H),2.76(t,J＝6.4Hz,2H),1.97–1.87(m,2H)；其氢谱图见附图3。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ145.82,128.84,126.23,124.69(d,C-F,1JC-F＝280Hz),122.36,121.53,114.11,72.95(q,C-F,2JC-F＝32Hz),41.92,27.02,21.86；其碳谱图见附图4。
实施例3
制备结构式如下的多取代α-芳基三氟乙醇化合物3：
在反应管中，依次加入N-甲基-邻甲氧基苯胺(0.2mmol)、TEMPO(4equiv.)和三氟乙醇(1ml)，该混合液在130℃下搅拌反应36h，停止反应，冷却至室温，浓缩得到粗产物，再通过柱层析分离纯化得到黄色液体化合物3，结构表征数据如下：
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13C NMR(101MHz,CDCl3)δ146.85,140.23,124.60(q,C-F,1JC-F＝280.5Hz),122.05,121.07,108.75,107.94,73.02(q,C-F,2JC-F＝31.5Hz),55.50,30.26；其碳谱图见附图6。
实施例4
制备结构式如下的多取代α-芳基三氟乙醇化合物4：
在反应管中，依次加入2-((苯基)氨基甲基)-2-(4-异丁基苯基)丙酸乙酯(0.2mmol)、TEMPO(4equiv.)和三氟乙醇(1ml)，该混合液在130℃下搅拌反应36h，停止反应，冷却至室温，浓缩得到粗产物，再通过柱层析分离纯化得到无色液体化合物4，结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.30(d,J＝8.5Hz,2H),7.15(d,J＝8.2Hz,2H),7.09(d,J＝8.2Hz,2H),6.67(d,J＝8.8Hz,2H),4.91(q,J＝5.5Hz,1H),4.24(t,J＝5.8Hz,2H),3.62(q,J＝7.2Hz,1H),3.55(t,J＝5.8Hz,2H),2.83(s,3H),2.46(d,J＝7.2Hz,2H),1.86(dq,J＝13.5,6.8Hz,1H),1.44(d,J＝7.2Hz,3H),0.91(d,J＝6.6Hz,6H)；其氢谱图见附图7。
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ174.75,149.62,140.62,137.49,129.34,128.53,127.15,124.57(d,C-F,1JC-F＝281Hz),121.58,111.74,72.64(q,C-F,2JC-F＝32Hz),61.85,50.74,45.08,44.98,38.49,30.17,22.34,18.27；其碳谱图见附图8。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (4)
1.一种多取代α-芳基三氟乙醇类衍生物的合成方法，其特征在于，所述的合成方法包括以下步骤：在氧化剂存在的情况下，N-甲基芳胺类化合物与三氟乙醇发生脱氢偶联反应，待反应结束后，通过分离纯化得到多取代α-芳基三氟乙醇类衍生物；其中，所述的N-甲基芳胺类化合物的结构式如式(I)所示；所述的三氟乙醇的结构式如式(II)所示；所述的多取代α-芳基三氟乙醇类衍生物结构式如式(III)所示：
其中所述的R1为氢、C1～C4的烷基、异丙基、苯基、苄基或羟乙基基团；所述的R2可为连在苯环上邻位或间位位置的氢、C2～C5的烷基、C2～C5的烷氧基、三氟甲基、酯基或卤素。
2.根据权利要求1所述的多取代α-芳基三氟乙醇类衍生物的合成方法，其特征在于：所述的氧化剂为2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物、过硫酸钾、碘苯二乙酸、叔丁基过氧化氢中至少一种。
3.根据权利要求1所述的多取代α-芳基三氟乙醇类衍生物的合成方法，其特征在于：所述反应的条件为80～130℃下，反应36小时。
4.根据权利要求1所述的多取代α-芳基三氟乙醇类衍生物的合成方法，其特征在于：所述氧化剂的用量为N-甲基芳胺类化合物摩尔量的2～5倍。
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