CN117412754A - 用于预防或治疗肌肉疾病的包含高三尖杉酯碱作为活性成分的组合物 - Google Patents
用于预防或治疗肌肉疾病的包含高三尖杉酯碱作为活性成分的组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及用于预防或治疗肌肉疾病的组合物，其中，所述组合物包含高三尖杉酯碱作为活性成分。更具体地说，发现向由肥胖、衰老或肢下端固定诱导肌肉减少和肌萎缩的动物模型施用高三尖杉酯碱的实验组中表现出对骨骼肌减少的阻抑和肌肉力量的改善，因此包含高三尖杉酯碱作为活性成分的组合物可以作为用于预防或治疗由肌肉或肌肉力量减少引起的肌肉疾病的药物组合物或保健食品提供。
Description
技术领域
本公开涉及用于预防或治疗肌肉疾病的组合物，所述组合物包含高三尖杉酯碱(homoharringtonine)作为活性成分。
背景技术
全球范围老年人数量持续增长，并且预计到2050年，65岁以上的人数在欧洲和北美将达到25％，而在全球范围将达到20亿。根据EWGSOP，5％-13％的60岁-70岁的人患有肌肉减少症(sarcopenia)，且50％的超过80岁的人受肌肉减少症的影响。韩国是世界上老龄化最快的国家，并且根据2019年居民登记统计，超过65岁的人数超过800万。在韩国，70岁至84岁之间肌肉减少症的患病率为男性21.3％，以及女性13.8％(韩国虚弱和衰老的队列研究(Korean Frailty and Aging Cohort Study))，并且随着韩国老年人口的增加，预期受肌肉减少症影响的患者数会增加。
已经提出，骨骼肌老化是肢体障碍(如骨折和跌倒)和代谢性疾病(包括糖尿病)的主要原因，也已知是使老年人生活质量恶化的重要原因。最近，据报道，骨骼肌的老化与其它组织的老化和活体的寿命有关，而这是因为骨骼肌来源的肌肉因子(myokine)或miRNA不仅影响骨骼肌，还通过血液影响其它组织的功能。
在美国，肌肉减少症于2016年被给予诊断编码，并且不久后，世界卫生组织(WorldHealth Organization)将其纳入第11次国际疾病分类(International Classificationof Diseases)。虽然肌肉减少症在韩国于2021年作为诊断编码纳入《韩国疾病和死因标准分类(Korean Standard Classification of Disease and Cause of Death)》的第8次修订版，并且许多制药公司因此目前正在开发和进行通过靶向肌肉因子来控制老化的药物的临床试验，但目前还没有治疗方法，并认识到饮食和锻炼是迄今为止最好的治疗方法。
发明内容
技术目标
本公开的目的是提供包含高三尖杉酯碱作为活性成分的组合物，以通过抑制骨骼肌体积和肌肉力量的减少而作为用于预防或治疗肌肉减少症的药物组合物和保健食品提供。
技术方案
本公开提供用于预防或治疗肌肉疾病的药物组合物，所述药物组合物包含高三尖杉酯碱作为活性成分。
此外，本公开提供用于预防或改善肌肉疾病的保健食品，所述保健食品包含高三尖杉酯碱作为活性成分。
有益效果
根据本公开，在实验中发现，对因肥胖、衰老或下肢固定而具有肌萎缩和肌肉损失的动物施用高三尖杉酯碱会减弱骨骼肌质量的减少并改善肌肉力量，使得包含高三尖杉酯碱作为活性成分的组合物可以作为用于预防或治疗归因于肌肉质量或肌肉力量减少的肌肉疾病的药物组合物和保健食品提供。
附图说明
图1是高脂肪饮食诱导的肥胖动物中体重、饮食摄入量和腓肠肌重量的结果，其中，图1A示出正常饮食组(Ch)、高脂肪饮食饲喂的磷酸盐缓冲盐水施用组(HF-PBS；高脂肪饮食饲喂对照组)和高脂肪饮食伴高三尖杉酯碱施用组(HF-HHT；高脂肪饮食饲喂药物组)中体重随时间变化的结果，以及图1B和图1C分别是饮食摄入的累计量和腓肠肌重量的结果，其中腓肠肌重量通过体重进行校正(以体重的％表示)。与以正常饮食饲喂的小鼠相比，以高脂肪饮食饲喂的小鼠的体重显著增加。在高脂肪饮食组中，与磷酸盐缓冲盐水施用组相比，高三尖杉酯碱施用组中体重显著减少。然而，饮食摄入的累计量没有显著差异。高脂肪饮食饲喂组中腓肠肌重量显著低于正常饮食饲喂组。然而，在伴高三尖杉酯碱的高脂肪饮食组中的腓肠肌重量显著高于在伴磷酸盐缓冲盐水的高脂肪饮食组中的腓肠肌重量。
图2是老年小鼠的体重、饮食摄入量、肌肉力量和肌肉重量的结果，其中，图2A是在18月龄的小鼠中施用高三尖杉酯碱的期间体重变化的结果，图2B是示出饮食摄入的累计量的图，图2C是在施用高三尖杉酯碱14周后通过倒置吊挂实验得到的肌肉力量的结果，图2D是处死小鼠后得到的腓肠肌重量的结果，图2E是在高三尖杉酯碱的施用后6个月的体重的结果，并且图2F是在高三尖杉酯碱的施用后6个月的握力的结果。在老年小鼠中，与磷酸盐缓冲盐水的施用相比，高三尖杉酯碱的施用在体重和饮食摄入累计量方面没有显示出显著差异。高三尖杉酯碱施用组中倒置吊挂的持续时间显著更高，并且高三尖杉酯碱施用组中腓肠肌重量也显著更高。作为施用高三尖杉酯碱的6个月的结果，体重没有显著差异，但施用高三尖杉酯碱的实验组中握力显著更高。
图3是具有下肢固定诱导的肌萎缩的动物模型中体重、饮食摄入量以及腓肠肌重量和胫骨肌重量的结果，其中，图3A是具有下肢固定诱导的肌萎缩的动物模型中体重变化的结果，图3B是示出饮食摄入累计量的图，图3C是腓肠肌重量变化的结果，并且图3D是胫骨肌重量变化的结果。施用磷酸盐缓冲盐水的对照组和施用高三尖杉酯碱的实验组之间的体重和饮食摄入累计量没有差异。对于腓肠肌，对照组中固定的左腿的重量显著低于未固定的右腿的重量，而在施用高三尖杉酯碱的实验组中，通过固定没有显著减轻肌肉重量。磷酸盐缓冲盐水施用组中胫骨肌也显示出通过固定引起的重量减轻，但在高三尖杉酯碱施用组中没有差异。
具体实施方式
在下文中，将更详细地描述本公开内容。
高三尖杉酯碱是从海南粗榧(Cephalotaxus hainanensis)中分离的天然单组分，被用作慢性粒细胞白血病的治疗剂，并且已知通过结合真核细胞中的80S核糖体以抑制链延伸来阻抑蛋白质产生，但尚未报道其对肌肉减少症的作用。本发明人发现了高三尖杉酯碱在肥胖和老年小鼠以及具有由下肢固定诱导的肌萎缩的动物模型中增加骨骼肌体积和肌肉力量的作用，完成了本公开。
本公开可以提供用于预防或治疗肌肉疾病的药物组合物，所述药物组合物包含高三尖杉酯碱作为活性成分。
肌肉疾病可以是选自于由以下所组成的组中的一种或多种：肌肉减少症、肌萎缩、肌无力、肌营养不良、肌强直、肌张力低下、肌力衰弱、肌肉退行性萎缩、肌萎缩侧索硬化症和炎症性肌病。
相对于总计100重量份的药物组合物，所述药物组合物可以包含0.01重量份至10重量份的高三尖杉酯碱。
高三尖杉酯碱可以在不改变体重的情况下抑制肌肉损失并增加肌肉力量。
在本公开的一个示例性实施方式中，在包含高三尖杉酯碱作为活性成分的用于预防或治疗肌肉疾病的药物组合物中，可以使用选自于由根据常规方法的注射剂、颗粒剂、散剂、片剂、丸剂、胶囊剂、栓剂、凝胶剂、混悬剂、乳剂、滴剂或液体剂所组成的组中的任一种剂型。
在本公开的另一个示例性实施方式中，药物组合物可以进一步包含一种或多种添加剂，所述添加剂选自于由通常用于制备药物组合物的合适的载体、赋形剂、崩解剂、甜味剂、包衣剂、溶胀剂、润滑剂、调味剂、抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、稀释剂、分散剂、表面活性剂、粘合剂和润滑剂组成的组。
具体地，可以将乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、海藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟苯甲酯、羟苯丙酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油用作载体、赋形剂和稀释剂，用于口服施用的固体制剂可包括片剂、丸剂、散剂、颗粒剂和胶囊剂，其中这种固体制剂可以通过在组合物中混合至少一种或多种赋形剂来制备，所述赋形剂例如淀粉、碳酸钙、蔗糖或乳糖以及明胶。除了简单的赋形剂之外，还可以使用润滑剂，例如硬脂酸镁和滑石。口服使用的液体制剂包括混悬剂、溶液剂、乳剂和糖浆剂，并且除了常用的简单稀释剂(例如水和液体石蜡)之外，还可以包含各种赋形剂，例如润湿剂、甜味剂、香料和防腐剂。用于肠胃外施用的制剂包括无菌水性溶液、非水性溶液、混悬剂、乳剂、冻干制剂和栓剂。可以将丙二醇、聚乙二醇、植物油(如橄榄油)和可注射的酯(如油酸乙酯)用作非水性溶剂和悬浮剂。可以将Witepsol、聚乙二醇(macrogol)、Tween 61、可可脂、月桂酸甘油酯(laurinfat)和甘油明胶用作栓剂的基质。
根据本公开的示例性实施方式，可通过静脉内、动脉内、腹膜内、肌肉内、胸骨内、经皮、鼻内、吸入、局部、直肠、口服、眼内或皮内途径，以常规方式向受试者施用药物组合物。
高三尖杉酯碱的优选剂量可根据受试者的状况和体重、疾病类型和程度、药物形式、以及施用途径和持续时间而变化，并可由本领域技术人员适当选择。根据本公开的示例性实施方式，尽管不限于此，但日剂量可以是0.01mg/kg至200mg/kg，具体地为0.1mg/kg至200mg/kg，更具体地为0.1mg/kg至100mg/kg。施用可以每天进行一次或以多个分开的剂量进行，从而不限制本公开的范围。
在本公开的示例性实施方式中，本文中使用的术语“受试者”可指包括人类在内的哺乳动物，但不限于所述实例。
本公开可以提供用于预防或改善肌肉疾病的保健食品，所述保健食品包含高三尖杉酯碱作为活性成分。
肌肉疾病可以是选自于由以下所组成的组中的一种或多种：肌肉减少症、肌萎缩、肌无力、肌营养不良、肌强直、肌张力低下、肌力衰弱、肌肉退行性萎缩、肌萎缩侧索硬化症和炎症性肌病。
保健食品可与高三尖杉酯碱以外的其它食品或食品添加剂一起使用，并可根据常规方法适当使用。活性成分的混合量可以根据其使用目的(例如预防、保健或治疗性处理)而适当确定。
保健食品中所含的化合物的有效剂量可根据治疗剂的有效剂量使用，但出于健康和卫生或健康控制而长期摄入的情况下，其可小于或等于上述范围，并且可以肯定的是，活性成分可以以超出上述范围的量使用，因为在安全性方面没有问题。
保健食品的类型没有特别限制，实例可以包括肉类、香肠、面包、巧克力、糖果、零食、甜食、披萨、拉面、其它面条、口香糖、乳制品(包括冰淇淋)、各种汤、饮料、茶、饮品、酒精饮料和维生素复合物。
发明实施方式
在下文中，将对示例性实施方式进行详细描述，以帮助理解本公开。然而，以下示例性实施方式对本公开内容仅是说明性的，并且本公开的范围不限于以下实施例。提供本公开的实施例是为了向本领域技术人员更完整地解释本公开。
<实验实施例>
以下实验实施例旨在提供通常应用于根据本公开的各示例性实施方式的实验实施例。
1)倒置吊挂实验
将小鼠逐只放置在吊挂金属丝网格上，并将金属丝网格翻转以测量从开始到全部四只脚掉下的时间。使用尺寸为43cm×34cm的金属丝网格作为吊挂板，且各金属丝的间距为1.2cm。金属丝网格的高度保持在距底部1.2m，并在底部放置垫草，以使坠落后的影响最小化。
2)握力试验
使用握力计(Bioseb，Vitrolles，法国)测量每只小鼠的握力。为了检测恰当的值，每次测量都将值设置为0，通过将小鼠放置于身体与地面平行的同时用双前腿抓住握力计的状态，然后将尾巴拉出，量握力的最大值至少三次测。
<实施例1>对在高脂肪饮食诱导的肥胖动物中施用高三尖杉酯碱引起的生物学变化的测量
在高脂肪饮食诱导的肥胖动物模型中，将8周龄C57BL/6雄性小鼠分为正常饮食喂食组和高脂肪饮食喂食组，其中，高脂肪饮食饲喂组用总热量中含60.3％脂肪的饮食进行饲喂(#TD.06414，R&D systems，Minneapolis，MN，美国)，正常饮食饲喂组用饲料饮食(chowdiet)进行饲喂(Envigo，Indianapolis，IN，美国)。将小鼠饲养在室温为22±2℃，以及受控的12小时的光照和黑暗期的环境下直到实验结束，并每隔1周人工测量体重和饮食摄入量。
如图1所示，在用高脂肪饮食饲喂6周后，将小鼠随机分为对照组和实验组，向对照组腹膜内施用磷酸盐缓冲盐水，向实验组腹膜内施用高三尖杉酯碱。将10mg的高三尖杉酯碱(来自英国TOCRIS的产品)溶于10mM二甲基亚砜中，并向每只小鼠腹膜内施用0.545μg/g体重，每周3次，持续8周。正常组也腹膜内施用相同剂量的磷酸盐缓冲盐水。
以与上述过程相同的过程施用高三尖杉酯碱后，在高脂肪饮食诱导的肥胖小鼠中检查体重、饮食摄入量和腓肠肌重量。
结果，如图1所示，与正常饮食饲喂组相比，摄入后3周，在高脂肪饮食饲喂组中体重显著增加。高脂肪饮食摄入后6周开始施用高三尖杉酯碱，在注射药物后2周，施用高三尖杉酯碱的实验组的体重增加显著低于施用磷酸盐缓冲盐水的对照组，而对照组和实验组之间的高脂肪饮食摄入量没有观察到显著差异。
此外，发现高脂肪饮食饲喂组的肢下端腓肠肌重量显著低于正常饮食饲喂组。然而，在高脂肪饮食饲喂的小鼠中，施用高三尖杉酯碱的实验组的腓肠肌重量显著高于施用磷酸盐缓冲盐水的组。
<实施例2>对在老年小鼠模型中通过使用高三尖杉酯碱引起的生物学变化的测量
购买18月龄的C57BL/6，并将其维持在与上述高脂肪饮食诱导的动物模型相同的饲养环境中，并在实验期间用普通饲料饮食饲喂。
在使老年小鼠适应饲养环境1周后，将其随机分为对照组和实验组，并每周3次向对照组腹膜内施用磷酸盐缓冲盐水，向实验组腹膜内施用高三尖杉酯碱(0.545μg/g体重)，持续多于4个月。
结果，如图2所示，在施用高三尖杉酯碱的实验组中，老年小鼠的体重在施用后7周趋于下降，与施用磷酸盐缓冲盐水的对照组相比没有统计学显著差异。两组之间的饮食摄入累计量也没有显著差异。
另一方面，如图2C所示，作为测量小鼠肌肉力量的倒置吊挂实验的结果，实验组中的吊挂时间显著更高。此外，如图2D所示，发现在施用高三尖杉酯碱的实验组中，肢下端腓肠肌的重量显著高于对照组，并且在如图2F所示的另一个实验组中，在注射高三尖杉酯碱6个月后，体重没有显著差异，但是握力显著增加。
<实施例3>对在具有下肢固定诱导的肌萎缩的动物模型中通过施用高三尖杉酯碱引起的生物变化的测量
使8周龄C57BL/6雄性小鼠适应饲养环境1周，然后用高三尖杉酯碱处理1周，并用缝合器(stapler)固定左下肢并维持3周。具有下肢固定诱导的肌萎缩的动物模型是通过减轻体重负荷来诱导肌萎缩的动物模型，根据Caron等(A novel hindlimb immobilizationprocedure for studying skeletal muscular atrophy and recovery in mouse.J ApplPhysiol.2009Jun；106(6):2049-59.)的方法，使用皮肤缝合器(Manipler AZ，Utsunomiya，Tochigi，日本)实施诱导。未固定的右侧用作对照组。
从固定前1周到固定3周共4周，每周三次腹膜内向对照组施用磷酸盐缓冲盐水，向实验组施用高三尖杉酯碱(0.545μg/g体重)。
结果，如图3A和图3B所示，对照组和施用高三尖杉酯碱的实验组之间的体重和饮食摄入量没有统计学显著的差异。
参考图3C和图3D，对照组中固定的左侧骨骼肌的重量显著低于未固定的右侧。然而，在药物注射组中，腓肠肌和胫骨肌两者在固定的腿和未固定的腿之间都没有统计学显著的差异。
尽管以上已对本公开的具体部分进行了详细描述，但是对于本领域技术人员来说清楚的是，这些具体描述仅仅是优选的示例性实施方式，而本公开的范围并不限于此。因此，本公开的实质范围将由所附的权利要求及其等同物限定。
Claims (6)
1.一种用于预防或治疗肌肉疾病的药物组合物，所述药物组合物包含高三尖杉酯碱作为活性成分。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述肌肉疾病是选自于由以下所组成的组中的一种或多种：肌肉减少症、肌萎缩、肌无力、肌营养不良、肌强直、肌张力低下、肌力衰弱、肌肉退行性萎缩、肌萎缩侧索硬化症和炎症性肌病。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述药物组合物包含相对于总计100重量份的药物组合物而言0.01重量份至10重量份的高三尖杉酯碱。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述高三尖杉酯碱在不改变体重的情况下抑制肌肉损失并增加肌肉力量。
5.一种用于预防或改善肌肉疾病的保健食品，所述保健食品包含高三尖杉酯碱作为活性成分。
6.如权利要求5所述的保健食品，其中，所述肌肉疾病是选自于由以下所组成的组中的一种或多种：肌肉减少症、肌萎缩、肌无力、肌营养不良、肌强直、肌张力低下、肌力衰弱、肌肉退行性萎缩、肌萎缩侧索硬化症和炎症性肌病。
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