WO2022255583A1 - 호모해링토닌을 유효성분으로 함유하는 근육질환 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

호모해링토닌을 유효성분으로 함유하는 근육질환 예방 또는 치료용 조성물 Download PDF

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WO2022255583A1
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homoharringtonine
muscle
preventing
group
active ingredient
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PCT/KR2022/000910
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박소영
정한별
차혜나
김재룡
김억천
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영남대학교 산학협력단
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Definitions

  • the present invention relates to a composition for preventing or treating muscle diseases containing homoharringtonine as an active ingredient.
  • Aging of skeletal muscle is presented as an important cause of not only metabolic diseases such as diabetes, but also physical disorders such as fractures and falls, and is known to be an important cause of lowering the quality of life in the elderly. Recently, it has been reported that the aging of skeletal muscle is related to the aging of other tissues and the lifespan of the living body. have.
  • An object of the present invention is to provide a composition containing homoharringtonine as an active ingredient as a pharmaceutical composition and health food for preventing or treating sarcopenia by inhibiting the decrease in the amount and strength of skeletal muscle.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating muscle diseases containing homoharringtonine as an active ingredient.
  • the present invention provides a health food for preventing or improving muscle diseases containing homoharringtonine as an active ingredient.
  • a composition containing harringtonine as an active ingredient may be provided as a pharmaceutical composition and health food for preventing or treating muscle diseases caused by muscle or muscle strength reduction.
  • Figure 1 is a result of confirming the body weight, food intake and gastrocnemius weight in high-fat diet-induced obese animals
  • Figure 1A is a normal diet group (Ch) and high-fat diet intake phosphate buffered saline administration group (HF-PBS; high-fat diet intake control group ), the result of confirming the weight change over time in the high-fat diet homoharringtonine administration group (HF-HHT; high-fat diet intake drug group)
  • Figures 1B and 1C confirm the cumulative food intake and weight of the gastrocnemius, respectively
  • the gastrocnemius weight was corrected as body weight (expressed as % of body weight).
  • Body weight increased significantly in the high-fat diet group compared to the normal diet group.
  • Figure 2 is the result of confirming the weight, food intake, muscle strength measurement and muscle weight of aged mice
  • Figure 2A is the result of confirming the change in body weight during the administration of homoharringtonin in 18-month-old aged mice
  • Figure 2B shows the cumulative food intake
  • Figure 2C is a result of measuring muscle strength through an upside-down hanging experiment after 14 weeks of administration of homoharringtonine
  • Figure 2D is a result of measuring the weight of the gastrocnemius muscle after sacrifice of mice
  • Figure 2E is a result of homoharringtonine administration 6 This is the result of confirming the change in body weight after 6 months
  • FIG. 2F is the result of confirming the grip strength 6 months after administration of homoharringtonine.
  • Figure 3 is a result of confirming the weight, food intake, weight of the gastrocnemius and tibialis anterior muscle in the lower extremity fixed muscular atrophy animal model
  • Figure 3A is the result of confirming the weight change in the lower extremity fixed muscular atrophy animal model
  • Figure 3B shows the cumulative intake 3C is a result of confirming the weight change of the gastrocnemius muscle
  • FIG. 3D is a result of confirming the weight change of the tibialis anterior muscle.
  • the weight of the fixed left leg was significantly lower than that of the right leg in the control group, but there was no significant decrease in the weight of the skeletal muscle due to fixation in the experimental group administered with homoharringtonine.
  • skeletal muscle weight decreased by fixation in the phosphate-buffered saline-treated group, but there was no difference in the homoharringtonine-injected group.
  • Homoharringtonine is a single component of natural product isolated from Cephalotaxus hainanensis and is used as a treatment for chronic myeloid leukemia.
  • the inventors of the present invention completed the present invention by confirming the effect of homoharringtonine on improving the amount and strength of skeletal muscle in obese and aging mice and animal models of lower limb immobilized muscular atrophy.
  • the present invention can provide a pharmaceutical composition for preventing or treating muscle diseases containing homoharringtonine as an active ingredient.
  • the muscle disease is sarcopenia, muscular atrophy, myasthenia, muscular dystrophy, myotonia, hypotonia, muscular weakness, muscular dystrophy ( muscular dystrophy), amyotrophic lateral sclerosis, and inflammatory myopathy.
  • the pharmaceutical composition may contain 0.01 to 10 parts by weight of homoharringtonine based on 100 parts by weight of the total pharmaceutical composition.
  • the homoharringtonine may inhibit muscle loss and increase muscle strength without changing body weight.
  • the pharmaceutical composition for preventing or treating muscle diseases containing homoharringtonine as an active ingredient is injected, granules, powders, tablets, pills, capsules, suppositories, gels, or suspensions according to conventional methods. Any one formulation selected from the group consisting of agents, emulsions, drops, and liquids may be used.
  • the pharmaceutical composition is a suitable carrier, excipient, disintegrant, sweetener, coating agent, swelling agent, lubricant, flavoring agent, antioxidant, buffer, bacteriostatic agent, diluent commonly used in the manufacture of pharmaceutical compositions , It may further include one or more additives selected from the group consisting of dispersants, surfactants, binders, and lubricants.
  • carriers, excipients and diluents are lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, gum acacia, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, cellulose, methyl cellulose, microcrystalline Cellulose, polyvinyl pyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate, and mineral oil may be used, and solid dosage forms for oral administration include tablets, pills, powders, granules, and capsules.
  • solid preparations may be prepared by mixing at least one or more excipients, for example, starch, calcium carbonate, sucrose or lactose, gelatin, etc., with the composition.
  • excipients for example, starch, calcium carbonate, sucrose or lactose, gelatin, etc.
  • lubricants such as magnesium stearate and talc may also be used.
  • Liquid preparations for oral administration include suspensions, solutions for oral use, emulsions, syrups, and the like, and various excipients such as wetting agents, sweeteners, aromatics, and preservatives may be included in addition to commonly used simple diluents such as water and liquid paraffin.
  • Preparations for parenteral administration include sterilized aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, emulsions, freeze-dried preparations, suppositories, and the like.
  • Propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, and injectable esters such as ethyl oleate may be used as non-aqueous solvents and suspending agents.
  • As a base material of the suppository witepsol, macrogol, tween 61, cacao butter, laurin paper, glycerogeratin and the like may be used.
  • the pharmaceutical composition is administered in a conventional manner through intravenous, intraarterial, intraperitoneal, intramuscular, intrasternal, transdermal, intranasal, inhalational, topical, rectal, oral, intraocular or intradermal routes.
  • the preferred dosage of homoharringtonine may vary depending on the condition and body weight of the subject, the type and severity of the disease, the type of drug, the route and duration of administration, and may be appropriately selected by a person skilled in the art. According to one embodiment of the present invention, but not limited thereto, the daily dosage may be 0.01 to 200 mg/kg, specifically 0.1 to 200 mg/kg, and more specifically 0.1 to 100 mg/kg. Administration may be administered once a day or divided into several administrations, and the scope of the present invention is not limited thereby.
  • the 'subject' may be a mammal including a human, but is not limited to these examples.
  • the present invention can provide a health food for preventing or improving muscle diseases containing homoharringtonine as an active ingredient.
  • the muscle disease is sarcopenia, muscular atrophy, myasthenia, muscular dystrophy, myotonia, hypotonia, muscular weakness, muscular dystrophy ( muscular dystrophy), amyotrophic lateral sclerosis, and inflammatory myopathy.
  • the health food may be used together with other foods or food additives in addition to the homoharringtonine, and may be appropriately used according to a conventional method.
  • the mixing amount of the active ingredient may be appropriately determined depending on the purpose of use thereof, for example, prevention, health or therapeutic treatment.
  • the effective dose of the compound contained in the health food may be used according to the effective dose of the therapeutic agent, but may be less than the above range in the case of long-term intake for the purpose of health and hygiene or health control. Since there is no problem in terms of safety, it is certain that the components can be used in an amount greater than the above range.
  • mice were placed on the wire net for hanging one by one, and the wire was turned over at the same time as the start, and seconds were measured until all four legs fell off.
  • a wire mesh with a size of 43 ⁇ 34 cm was used, and the spacing of each wire was 1.2 cm.
  • the height of the wire mesh was maintained at 1.2 m from the floor, and a litter was placed on the floor to minimize impact after a fall.
  • the grip strength of each mouse was measured using a grip strength meter (Bioseb, Vitrolles, France). The value was set to 0 for each measurement to detect an appropriate value, and the maximum grip strength value was measured at least three times by having the mouse hold the meter with both forelimbs and pulling the tail with the mouse positioned so that the body and the ground were level.
  • the high-fat diet-induced obesity animal model divided 8-week-old C57BL/6 male mice into a normal diet intake group and a high-fat diet intake group. , R&D systems, Minneapolis, MN, USA), and the normal diet group consumed a chow diet (Envigo, Indianapolis, IN, USA).
  • the mice were reared in an environment controlled by a room temperature of 22 ⁇ 2 °C and a 12-hour light/dark cycle until the end of the experiment, and their body weight and food intake were manually measured at weekly intervals.
  • mice were randomly divided into a control group and an experimental group after 6 weeks of ingestion of the high-fat diet, and phosphate-buffered saline was administered to the control group and homoharringtonine was intraperitoneally administered to the experimental group.
  • Homoharringtonine was dissolved at 10 mM in dimethyl sulfoxide in 10 mg of TOCRIS, UK, and 0.545 ⁇ g/g body weight per animal was intraperitoneally administered three times a week for 8 weeks.
  • the same dose of phosphate buffered saline was administered intraperitoneally to the normal group.
  • the body weight increased significantly after 3 weeks of intake in the high-fat diet intake group compared to the normal diet intake group.
  • Administration of homoharringtonine was started 6 weeks after ingestion of the high-fat diet.
  • the experimental group to which homoharringtonine was administered showed a significantly lower weight gain from 2 weeks after the injection of the drug, but the intake of the high-fat diet There was no significant difference between the control group and the experimental group.
  • the gastrocnemius weight of the lower extremity was significantly lower in the high-fat diet intake group than in the normal diet intake group, but significantly higher in the high-fat diet intake experimental group than in the high-fat diet intake control group.
  • mice After adapting to the breeding environment for one week, aging mice were randomly divided into control and experimental groups, and phosphate-buffered saline was administered to the control group and homoharringtonine (0.545 ⁇ g/g body weight) to the experimental group intraperitoneally three times a week for more than 4 months. did
  • the body weight of aged mice tended to decrease after 7 weeks of administration in the experimental group administered with homoharringtonine, but there was no statistically significant difference compared to the control group administered with phosphate buffered saline. Cumulative food intake was also not significantly different between the two groups.
  • the lower extremity immobilization animal model is an animal model that induces muscular atrophy by reducing the weight load, and Caron et al. (A novel hindlimb immoilization procedure for studying skeletal muscle atrophy and recovery in mouse. J Appl Physiol. 2009 Jun;106(6): 2049-59.) using a skin stapler (Manipler ® AZ, Utsunomiya, Tochigi, Japan). The unfixed right side was used as a control.
  • Phosphate-buffered saline was administered intraperitoneally to the control group and homoharringtonine (0.545 ⁇ g/g body weight) to the experimental group three times a week from 1 week before immobilization to 3 weeks during the immobilization period for a total of 4 weeks.

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Abstract

본 발명은 호모해링토닌을 유효성분으로 함유하는 근육질환 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 비만, 노화 또는 하지고정으로 근감소와 근위축이 유도된 동물모델에 호모해링토닌을 투여한 실험군에서 골격근 감소가 억제되고 근력이 개선되는 효과를 나타내는 것으로 확인됨에 따라, 상기 호모해링토닌을 유효성분으로 함유하는 조성물은 근육 또는 근력 감소에 따른 근육질환을 예방하거나 치료하기 위한 약학조성물 및 건강식품으로 제공될 수 있다.

Description

호모해링토닌을 유효성분으로 함유하는 근육질환 예방 또는 치료용 조성물
본 발명은 호모해링토닌을 유효성분으로 함유하는 근육질환 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
전세계적으로 노인 인구는 지속적으로 증가하고 있으며 2050년에는 유럽과 북아메리카의 65세 노인인구는 25%에 이르고, 전세계적으로 20억명에 이를 것이라고 예측되고 있다. EWGSOP에 따르면 60-70세 노인의 5-13%가 근감소증이며, 80세 이상 노인에서는 50%가 근감소증에 이환되었다고 보고하였다. 한국은 세계에서 가장 빠르게 노화가 진행되는 나라이며, 2019년도 주민등록통계에 따르면 65세 이상 노인인구는 800만명을 넘어섰다. 국내의 근감소증 유병률은 70세에서 84세 사이 남자는 21.3%, 여자는 13.8%인 것으로 조사되었으며 (한국노인노쇠코호트연구단), 국내의 노인 인구 증가에 따라 근감소증에 이환된 환자의 수도 증가할 것으로 예상된다.
골격근의 노화는 당뇨병과 같은 대사질환뿐만 아니라 골절, 낙상 등의 신체장애의 중요한 원인으로 제시되고 노인에서 삶의 질을 저하시키는 중요한 원인으로 알려져 있다. 최근 골격근의 노화는 다른 조직의 노화 및 생체의 수명과도 연관이 있다는 보고가 있으며, 이는 골격근 유래 마이오카인이나 miRNA가 골격근뿐만 아니라 혈액을 경유하여 다른 조직의 기능에 영향을 미치기 때문인 것으로 보고되고 있다.
미국에서는 2016년도에 근감소증이 진단코드를 부여받았고 곧이어 세계보건기구는 제11차 국제질병분류에 포함시켰다. 근감소증은 2021년에 국내에서도 한국표준질병사인분류 8차 개정안에 진단코드로 포함될 예정이며, 이에 따라 현재 많은 제약회사들이 마이오카인을 타겟으로 노화제어 약물을 개발하고 임상시험 중에 있으나 아직 치료약은 없으며 현재 식이요법과 운동이 가장 좋은 치료법으로 인식되고 있다.
본 발명은 호모해링토닌을 유효성분으로 함유하는 조성물을 제공하여 골격근의 양과 근력 감소를 저해시킴으로써 근감소증을 예방하거나 치료하기 위한 약학조성물 및 건강식품으로 제공하고자 한다.
본 발명은 호모해링토닌을 유효성분으로 함유하는 근육질환 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 호모해링토닌을 유효성분으로 함유하는 근육질환 예방 또는 개선용 건강식품을 제공한다.
본 발명에 따르면, 비만, 노화 또는 하지고정으로 근감소와 근위축이 유도된 동물모델에 호모해링토닌을 투여한 실험군에서 골격근 감소가 억제되고 근력이 개선되는 효과를 나타내는 것으로 확인됨에 따라, 상기 호모해링토닌을 유효성분으로 함유하는 조성물은 근육 또는 근력 감소에 따른 근육질환을 예방하거나 치료하기 위한 약학조성물 및 건강식품으로 제공될 수 있다.
도 1은 고지방식이유도 비만 동물에서 체중과 식이섭취량 그리고 비복근의 무게를 확인한 결과로, 도 1A는 정상식이군(Ch)과 고지방식이 섭취 인산완충식염수 투여군(HF-PBS; 고지방식이 섭취 대조군), 고지방식이 호모해링토닌 투여군(HF-HHT; 고지방식이 섭취 약물군)에서 시간에 따른 체중변화를 확인한 결과이며, 도 1B와 도 1C는 각각 누적 식이 섭취량과 비복근(gastrocnemius)의 무게를 확인한 결과로, 비복근의 무게는 체중으로 교정하였다(체중의 %로 나타냄). 고지방식이를 섭취한 군에서 정상식이 섭취군에 비하여 체중이 유의하게 증가하였다. 고지방식이군내에서는 호모해링토닌을 투여한 군에서 인산완충식염수를 투여한 군에 비하여 체중이 유의하게 감소하였다. 하지만 누적 식이 섭취량은 유의한 차이가 없었다. 비복근의 무게는 정상식이 섭취군에 비하여 고지방식이 섭취군에서 유의하게 낮았으나 고지방식이 인산완충식염수군에 비하여 고지방식이 호모해링토닌군에서 유의하게 높았다.
도 2는 노화생쥐의 체중과 식이섭취량, 근력측정 및 근육무게를 확인한 결과로, 도 2A는 18 개월된 노화생쥐에서 호모해링토닌 투여기간 동안 체중 변화를 확인한 결과이며, 도 2B는 누적 식이 섭취량를 나타낸 그래프이며, 도 2C는 호모해링토닌을 14주 투여 후 거꾸로 매달리기 실험을 통해 근력을 측정한 결과이며, 도 2D는 생쥐의 희생 후 비복근의 무게를 측정한 결과이며, 도 2E는 호모해링토닌 투여 6개월 후 체중 변화를 확인한 결과이며, 도 2F는 호모해링토닌 투여 6개월 후 악력을 확인한 결과이다. 노화생쥐에서 호모해링토닌 투여는 인산완충식염수 투여와 비교하여 체중과 누적 식이 섭취량의 유의한 차이는 없었다. 거꾸로 매달린 시간은 호모해링토닌 투여군에서 유의하게 높았으며 비복근의 무게도 호모해링토닌 투여군에서 유의하게 높았다. 호모해링토닌 투여 6개월 후 체중과 악력 변화를 확인한 결과, 체중은 유의한 차이가 없었으나 악력은 호모해링토닌을 투여한 실험군에서 유의하게 높았다.
도 3은 하지고정 근위축 동물모델에서 체중과 식이섭취량, 비복근 및 전경골근의 무게를 확인한 결과로, 도 3A는 하지고정 근위축 동물모델에서 체중 변화를 확인한 결과이며, 도 3B는 누적 섭취량을 나타낸 그래프이며, 도 3C는 비복근 무게 변화를 확인한 결과이며, 도 3D는 전경골근의 무게 변화를 확인한 결과이다. 인산완충식염수를 투여한 대조군과 호모해링토닌을 투여한 실험군 사이 체중과 누적 식이 섭취량은 차이가 없었다. 비복근은 대조군에서는 오른쪽 다리 무게에 비하여 고정한 왼쪽 다리의 무게가 유의하게 낮았으나 호모해링토닌을 투여한 실험군에서는 고정에 의한 골격근 무게의 유의한 감소가 없었다. 전경골근도 인산완충식염수 투여군에서는 고정에 의해 골격근 무게가 감소하였으나 호모해링토닌 주입군에서는 차이가 없었다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
호모해링토닌은 개비자나무속 (Cephalotaxus hainanensis)에서 분리된 천연물 단일성분으로 만성골수성백혈병 (chronic myeloid leukemia) 치료제로 사용되고 있으며, 진핵세포에서 80S 리보솜과 결합하여 사슬 연장을 저해함으로써 단백질 생성을 억제한다고 알려져 있으나 아직까지 근감소증에 미치는 영향에 대해서는 보고된 바 없다. 본 발명의 발명자들은 호모해링토닌이 비만과 노화 생쥐 및 하지 고정 근위축 동물모델에서 골격근의 양과 근력을 개선시키는 효과를 확인함에 따라, 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 호모해링토닌을 유효성분으로 함유하는 근육질환 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공할 수 있다.
상기 근육질환은 근감소증(sarcopenia), 근위축증(muscular atrophy), 근무력증(myasthenia), 근이영양증(muscular dystrophy), 근육긴장증(myotonia), 근긴장 저하(hypotonia), 근력 약화(muscular weakness), 근육퇴행위축(muscular dystrophy), 근위축성 측삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis) 및 염증성 근육병(inflammatory myopathy)으로 이루어진 군에서 하나 이상 선택되는 것일 수 있다.
상기 약학조성물은 약학조성물 총 100 중량부에 대하여, 호모해링토닌 0.01 내지 10 중량부를 포함하는 것일 수 있다.
상기 호모해링토닌은 체중 변화 없이 근육 감소를 저해하고 근력을 증가시키는 것일 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 상기 호모해링토닌을 유효성분으로 함유하는 근육질환 예방 또는 치료용 약학조성물은 통상적인 방법에 따라 주사제, 과립제, 산제, 정제, 환제, 캡슐제, 좌제, 겔, 현탁제, 유제, 점적제 또는 액제로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 제형을 사용할 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에서, 상기 약학조성물은 약학조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제, 붕해제, 감미제, 피복제, 팽창제, 활택제, 향미제, 항산화제, 완충액, 정균제, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
구체적으로 담체, 부형제 및 희석제는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 사용할 수 있으며, 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제할 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용할 수 있다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 있으며 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기재로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면 상기 약학 조성물은 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 흉골내, 경피, 비측내, 흡입, 국소, 직장, 경구, 안구내 또는 피내 경로를 통해 통상적인 방식으로 대상체로 투여할 수 있다.
상기 호모해링토닌의 바람직한 투여량은 대상체의 상태 및 체중, 질환의 종류 및 정도, 약물 형태, 투여경로 및 기간에 따라 달라질 수 있으며 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 본 발명의 일실시예에 따르면 이에 제한되는 것은 아니지만 1일 투여량이 0.01 내지 200 mg/kg, 구체적으로는 0.1 내지 200 mg/kg, 보다 구체적으로는 0.1 내지 100 mg/kg 일 수 있다. 투여는 하루에 한 번 투여할 수도 있고 수회로 나누어 투여할 수도 있으며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 '대상체'는 인간을 포함하는 포유동물일 수 있으나, 이들 예에 한정되는 것은 아니다.
본 발명은 호모해링토닌을 유효성분으로 함유하는 근육질환 예방 또는 개선용 건강식품을 제공할 수 있다.
상기 근육질환은 근감소증(sarcopenia), 근위축증(muscular atrophy), 근무력증(myasthenia), 근이영양증(muscular dystrophy), 근육긴장증(myotonia), 근긴장 저하(hypotonia), 근력 약화(muscular weakness), 근육퇴행위축(muscular dystrophy), 근위축성 측삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis) 및 염증성 근육병(inflammatory myopathy)으로 이루어진 군에서 하나 이상 선택되는 것일 수 있다.
상기 건강식품은 상기 호모해링토닌 이외에 다른 식품 또는 식품 첨가물과 함께 사용되고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합양은 그의 사용 목적 예를 들어 예방, 건강 또는 치료적 처치에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
상기 건강식품에 함유된 화합물의 유효용량은 상기 치료제의 유효용량에 준해서 사용할 수 있으나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 유효성분은 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있음은 확실하다.
상기 건강식품의 종류에는 특별한 제한이 없고, 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제등을 들 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<실험예>
하기의 실험예들은 본 발명에 따른 각각의 실시예에 공통적으로 적용되는 실험예를 제공하기 위한 것이다.
1) 거꾸로 매달리기 (inverted cling test)
생쥐를 한 마리씩 매달리기용 철망에 올리고 시작과 동시에 철망을 뒤집어 네 발이 모두 떨어질 때까지 초를 측정하였다. 매달리기용 판은 43×34 cm 크기의 철망을 사용하였으며 각 철사의 간격은 1.2 cm이다. 철망의 높이를 바닥에서 1.2 m로 유지하였고 바닥에는 깔짚을 배치하여 추락 후 충격을 최소화하였다.
2) 악력 (grip strength) 확인
Grip strength meter (Bioseb, Vitrolles, France)를 이용하여 각 생쥐의 악력을 측정하였다. 적절한 값을 감지할 수 있도록 각 측정마다 값을 0으로 설정하였으며 두 앞다리로 미터기를 잡게 하고 몸과 지면이 수평이 되도록 생쥐를 위치시켜 꼬리를 당김으로써 최대 악력값을 최소 3 번 측정하였다.
< 실시예 1> 고지방식이 유도 비만 동물에서 호모해링토닌 투여에 따른 생체 변화 확인
고지방식이 유도 비만 동물모델은 8 주된 C57BL/6 수컷 생쥐를 정상식이 섭취군과 고지방식이 섭취군으로 나누고, 고지방식이 섭취군은 총 칼로리의 60.3%가 지방인 식이를 (#TD.06414, R&D systems, Minneapolis, MN, USA), 정상식이 섭취군은 chow diet (Envigo, Indianapolis, IN, USA)를 섭취시켰다. 생쥐는 실험 종료 시까지 22 ± 2℃의 실내온도와 12 시간의 명암주기를 조절한 환경에서 사육되었으며 1주 간격으로 체중과 식이 섭취량을 수동으로 측정하였다.
도 1과 같이 고지방식이 섭취 6 주 후에 생쥐를 무작위로 대조군과 실험군으로 나누고 대조군에는 인산완충식염수를 실험군에는 호모해링토닌을 복강으로 투여하였다. 호모해링토닌은 영국 TOCRIS사의 제품 10 mg을 다이메틸설폭사이드에 10 mM로 용해시켜 마리 당 0.545 μg/g body weight를 8 주 동안 주 3 회씩 복강으로 투여하였다. 정상군에도 같은 용량의 인산완충식염수를 복강으로 투여하였다.
상기와 같은 과정으로 호모해링토닌 투여 후 고지방식이유도 비만 동물에서 체중과 식이섭취량 그리고 비복근의 무게를 확인하였다.
그 결과, 도 1과 같이 정상식이 섭취군에 비하여 고지방식이 섭취군에서 섭취 3주 후부터 체중이 유의하게 증가하였다. 고지방식이 섭취 6 주 후에 호모해링토닌을 투여하기 시작하였으며 인산완충식염수를 투여한 대조군과 비교하여 호모해링토닌을 투여한 실험군에서 약물 주입 2 주 후부터 체중증가량이 유의하게 낮았으나, 고지방식이 섭취량은 대조군과 실험군 사이에 유의한 차이는 없었다.
또한, 하지의 비복근 무게는 정상식이 섭취군에 비하여 고지방식이 섭취군에서 유의하게 낮았으나 고지방식이 섭취 대조군에 비하여 고지방식이 섭취 실험군에서 유의하게 높은 것을 확인할 수 있었다.
<실시예 2> 노화생쥐 모델에서 호모해링토닌 투여에 따른 생체 변화 확인
18 개월된 C57BL/6를 구입하여 고지방식이 유도 동물모델과 같은 사육환경에서 사육하였으며 실험기간 동안 chow diet를 섭취시켰다.
노화 생쥐를 1 주일간 사육환경에 적응시킨 후 대조군과 실험군으로 무작위로 나누고, 대조군에는 인산완충식염수를 실험군에는 호모해링토닌 (0.545 μg/g body weight)을 1 주일에 세 번 복강으로 4 개월 이상 투여하였다.
그 결과, 도 2와 같이 노화생쥐의 체중은 호모해링토닌을 투여한 실험군에서 투여 7 주 이후에 감소하는 경향이었으나 인산완충식염수를 투여한 대조군과 비교하여 통계적으로 유의한 차이는 없었다. 누적 식이 섭취량도 두 군 사이에 유의한 차이는 없었다.
한편, 생쥐의 근력을 측정하기 위한 거꾸로 매달리기 실험을 수행한 결과, 도 2C와 같이 매달린 시간이 실험군에서 유의하게 높았다. 또한, 도 2D와 같이 하지 비복근의 무게는 대조군과 비교하여 호모해링토닌을 투여한 실험군에서 유의하게 높았으며, 도 2F와 같이 또 다른 실험그룹에서 6 개월간의 호모해링토닌 주입 후 체중은 유의한 차이가 없었으나 악력은 유의하게 향상된 것을 확인할 수 있었다.
< 실시예 3> 하지고정 군위축동물모델에서 호모해링토닌 투여에 따른 생체 변화 확인
8주된 C57BL/6 수컷 생쥐를 사육환경에 1 주간 적응시킨 후 호모해링토닌을 1 주간 처리하고 왼쪽 하지를 스테플러를 이용하여 고정시켜 3 주간 유지하였다. 하지고정 근위축 동물모델은 체중 부하를 감소시켜 근위축을 유도하는 동물모델이며 Caron 등 (A novel hindlimb immoilization procedure for studying skeletal muscle atrophy and recovery in mouse. J Appl Physiol. 2009 Jun;106(6):2049-59.)의 방법에 따라 skin stapler (Manipler® AZ, Utsunomiya, Tochigi, Japan)를 이용하여 유도하였다. 고정하지 않은 오른쪽은 대조군으로 사용하였다.
고정 1 주일 전부터 고정기간 3 주 동안 총 4 주간, 대조군에는 인산완충식염수를, 실험군에 호모해링토닌 (0.545 μg/g body weight)을 1 주일에 세 번 복강으로 투여하였다.
그 결과, 도 3A 및 도 3B와 같이 체중과 식이 섭취량은 대조군과 호모해링토닌 투여 실험군 사이에 통계적으로 유의한 차이는 없었다.
도 3C 및 도 3D를 참고하면, 대조군에서는 고정하지 않은 오른쪽에 비해 고정한 왼쪽 골격근 무게가 유의하게 낮았다. 그러나 약물 주입군에서는 비복근과 전경골근 두 근육 모두에서 고정한 다리와 고정하지 않은 다리 사이에 통계적으로 유의한 차이가 없었다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (6)

  1. 호모해링토닌을 유효성분으로 함유하는 근육질환 예방 또는 치료용 약학조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 근육질환은 근감소증(sarcopenia), 근위축증(muscular atrophy), 근무력증(myasthenia), 근이영양증(muscular dystrophy), 근육긴장증(myotonia), 근긴장 저하(hypotonia), 근력 약화(muscular weakness), 근육퇴행위축(muscular dystrophy), 근위축성 측삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis) 및 염증성 근육병(inflammatory myopathy)으로 이루어진 군에서 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 근육질환 예방 또는 치료용 약학조성물.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 약학조성물은 약학조성물 총 100 중량부에 대하여, 호모해링토닌 0.01 내지 10 중량부를 포함하는 것을 특징으로 하는 근육질환 예방 또는 치료용 약학조성물.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 호모해링토닌은 체중 변화 없이 근육 감소를 저해하고 근력을 증가시키는 것을 특징으로 하는 근육질환 예방 또는 치료용 약학조성물.
  5. 호모해링토닌을 유효성분으로 함유하는 근육질환 예방 또는 개선용 건강식품.
  6. 청구항 5에 있어서, 상기 근육질환은 근감소증(sarcopenia), 근위축증(muscular atrophy), 근무력증(myasthenia), 근이영양증(muscular dystrophy), 근육긴장증(myotonia), 근긴장 저하(hypotonia), 근력 약화(muscular weakness), 근육퇴행위축(muscular dystrophy), 근위축성 측삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis) 및 염증성 근육병(inflammatory myopathy)으로 이루어진 군에서 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 근육질환 예방 또는 개선용 건강식품.
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