KR102356624B1 - 옥시라세탐을 포함하는 근감소증의 예방, 치료 또는 개선용 조성물 - Google Patents

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이경진
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Abstract

본 발명은 옥시라세탐을 유효성분으로 함유하는 근감소증의 예방 또는 치료 또는 개선용 조성물에 관한 것으로 보다 상세하게는 옥시라세탐 또는 이의 염을 유효성분으로 포함함으로써 노화에 의해 발생하는 근감소, 근손실, 근기능 저하 등을 개선시킬 수 있으므로, 근감소증 예방 또는 개선용 식품 조성물, 나아가 건강기능식품 또는 약학 조성물, 사료 조성물, 동물용 약학 조성물로 활용될 수 있다.

Description

옥시라세탐을 포함하는 근감소증의 예방, 치료 또는 개선용 조성물{Composition for preventing, treating or improving Sarcopenia Comprising Oxiracetam}
본 발명은 노화에 의한 근감소증의 예방 또는 치료용 조성물로, 보다 상세하게는 옥시라세탐(Oxiracetam)을 유효성분으로 포함하는 근감소증 예방 또는 치료 또는 개선용 약학 조성물, 식품 조성물에 관한 것이다.
골격근(skeletal muscle)은 활동근과 자세유지근으로 나눌 수 있고, 근육량이 감소하게 되면 근육 섬유의 부피가 감소하는 근육위축이 발생하게 된다.
골격근 위축(skeletal muscle atrophy) 또는 근감소증(Sarcopenia)은 일반적으로 노화가 진행됨에 따라 자연스럽게 발생할 수 있고, 근육의 미사용이나 운동량 부족 등이 원인이 되어 나타나거나 다른 병적 상태(악액질, 패혈증, 기아, 항암치료, 스트레스 호르몬)가 원인이 되어 2차적으로 발생할 수도 있다. 이러한 근위축은 신체활동을 위한 근력이 약화되는 것을 기본으로, 허약감, 활동장애 및 장기간의 기능회복 기간 등의 문제를 발생시키는 악순환 고리가 시작된다. 따라서 세계적으로 고속화되고 있는 노령화를 벗어나 건강하고 인간다운 삶을 추구하기 위해서는 반드시 해결해야할 큰 문제들 중에서 하나이다.
근감소증을 효율적으로 제어하는 방법에 대해 다양한 연구가 수행되고 있다. 예를 들어 근육 질량을 증가는 성장 호르몬(GH)이 개발되었으나, 매우 고가이며, 평균 연령의 단축 등과 같은 바람직하지 않는 몇몇 부작용을 발생시키는 문제가 있었다. 미토콘드리아 안정화 약물 역시 근감소증에 대해서는 효과를 나타내지 못하였다. 또한 환자 또는 병상에 누워있는 환자 등에 있어서는 매우 부적절한 방법으로서, 근육의 재생 및 분화를 유도할 수 있는 근육 감소증 치료 약물 및 기술개발이 주요한 과제의 대상이 되고 있고, 이에 대한 연구가 이루어지고 있으나 아직 미비한 실정이다.
한편, 옥시라세탐은 락탐계열(Ractam family)의 누트로픽(Nootropic)이다. 라세탐(Racetam)은 피롤리돈(Pyrrolidone) 핵을 공유하는 약물로 피라세탐(Piracetam)과 같은 약물 일부는 누트로픽(Nootropic)으로 간주되는데 애니라세탐(Aniracetam), 프라미라세탐(Pramiracetam) 및 페닐피라세탐(Phenylpiracetam)도 이에 속한다. 누트로픽(Nootropic)은 건강한 개인에게 인지 기능, 실행 기능, 기억력 등을 개선하는 약물, 보충제 및 기타를 일컷는 말이다. 라세탐(Racetam)은 일반적으로 아세틸콜린(Acetylcholine), 글루타메이트(Glutamate)를 포함한 중추 신경 전달 물질의 조절이 보고되어있고 글루타메이트 수용체와의 상호작용을 통해 기억력을 향상시키는 것으로 간주된다. 피라세탐(Piracetam)의 유도체로 알려진 옥시라세탐(Oxiracetam)은 여러 연구에 따르면 고용량을 장기간 섭취해도 물질이 안전하며 혈액-뇌 장벽을 쉽게 통과하고 선택적으로 작용할 수 있기 때문에 기억장애, 인지장애, 뇌 혈관 질환 및 다경색치매 치료에 사용되어지고 있다.
이에 본 발명자들은 노령화가 계속되는 사회에서 근감소증에 효과를 나타내는 약학 조성물, 건강기능식품의 수요가 지속적으로 증가할 것으로 판단하여, 근감소증에 효과를 나타낼 수 있는 새로운 약물을 연구한 바, 옥시라세탐이 근감소증에 효과를 나타낼 수 있을 것으로 확인하였다.
특허문헌 1. 대한민국 공개특허공보 제10-2018-0010961호
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 옥시라세탐(Oxiracetam) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근감소증의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 다른 과제는 옥시라세탐(Oxiracetam) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근육 분화 촉진, 근육 재생 또는 근육 강화용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 다른 과제는 옥시라세탐(Oxiracetam) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근감소증의 개선 또는 예방용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 다른 과제는 옥시라세탐(Oxiracetam) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근육 분화 촉진, 근육 재생 또는 근육 강화용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 다른 과제는 옥시라세탐(Oxiracetam) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 운동 능력 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 또 다른 과제는 인간, 또는 인간을 제외한 동물에게 상기 조성물을 투여하는 근감소증의 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 또 다른 과제는 근감소증 치료용 의약, 또는 동물용 의약 제조를 위한 옥시라세탐(Oxiracetam) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 신규 용도를 제공하는 것이다.
본 발명은 상기 과제를 달성하기 위하여, 옥시라세탐(Oxiracetam) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근감소증의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 조성물은 근육량을 증가시키거나, 근육손실을 방지하는 것일 수 있다.
상기 근감소증은 노화에 의한 것일 수 있다.
상기 근감소증은 노인성 근감소증(Sarcopenia), 근위축증(muscular atrophy), 무용성 근위축(disuse atrophy), 척수성 근위축(spinal muscular amyotrophy), 근이영양증(dystrophy), 근경직증, 근유래 두경부질환, 근 노화 유래 시력질환, 근긴장저하(muscular hypotonia), 근력약화, 근육퇴행위축(muscular dystrophy), 근위축성 축삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 척수구근 근위축(sphinobulbar muscular atrophy) 및 중증근무력증 (myasthenia gravis)으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 포함하는 것일 수 있다.
상기 조성물은 경구, 직장, 정맥, 근육, 피하, 경피, 자궁 내 경막 및 뇌혈관 내 주사로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 투여경로로 투여되는 것일 수 있다.
또한 본 발명은 옥시라세탐(Oxiracetam) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근육 분화 촉진, 근육 재생 또는 근육 강화용 약학 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 옥시라세탐(Oxiracetam) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근감소증 개선 또는 예방용 식품 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 옥시라세탐(Oxiracetam) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근육 분화 촉진, 근육 재생 또는 근육 강화용 식품 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 옥시라세탐(Oxiracetam) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 운동 능력 개선용 식품 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 인간, 또는 인간을 제외한 동물에게 상기 조성물을 투여하는 근감소증의 치료방법을 제공한다.
또한 본 발명은 근감소증 치료용 의약, 또는 동물용 의약 제조를 위한 옥시라세탐의 신규 용도를 제공한다.
본 발명의 옥시라세탐 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 조성물은 노화로 인한 근위축 또는 근감소를 예방, 치료 또는 개선시킬 수 있고, 특히 덱사메타손 처리에 의한 근위축 동물모델의 근력, 근육의 직경, 근육량을 현저히 증가시킬 수 있으므로, 근육분화, 근육재생, 근육량 증가를 통해 근력 강화 효과를 나타낼 수 있으며, 근육감소를 억제할 수 있는 바, 근감소 예방 또는 치료용 약학 조성물, 나아가 근육 분화 촉진, 근육 재생 또는 근육 강화용 약학 조성물, 식품 조성물 등으로 활용될 수 있다.
도 1은 무처치군(normal)과 덱사메타손 처치군(Demethasone)의 근력(Grip strength)을 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 2는 무처치군(normal)과 덱사메타손 처치군(Demethasone)의 21일 째 전경골근 크기(T1)를 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 3은 무처치군(normal)과 덱사메타손 처치군(Demethasone)의 21일 째 제지방(Lean)을 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 4는 덱사메타손 처치군(Demethasone)과 옥시라세탐 투여군(Oxiracetam)의 전경골근 크기(T1)를 측정하여 나타낸 사진이다.
도 5는 덱사메타손 처치군(Demethasone)과 옥시라세탐 투여군(Oxiracetam)의 전경골근 크기(T1)를 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 6은 덱사메타손 처치군(Demethasone)과 옥시라세탐 투여군(Oxiracetam)의 장딴지근(Gastrocnemius Muscle, GS)에 대한 제지방 근육량(Lean Mass)을 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 7은 덱사메타손 처치군(Demethasone)과 옥시라세탐 투여군(Oxiracetam)의 전경골근(Tibialis Anteriors, TA)에 대한 제지방 근육량(Lean Mass)을 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 8은 덱사메타손 처치군(Demethasone)과 옥시라세탐 투여군(Oxiracetam)의 근력(Grip Strength)을 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 9는 덱사메타손 처치군(Demethasone)과 옥시라세탐 투여군(Oxiracetam)의 장딴지근(Gastrocnemius Muscle, GS)에 대한 운운동부하시험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 10은 옥시라세탐 처리군(Oxiracetam 10μM) 및 대조군(control)의 ATP 함량 변화 정도를 확인한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 11은 TNF-α 처리군(TNF-α), 옥시라세탐 처리군(Oxiracetam 10μM) 및 대조군(control)을 광학 현미경으로 촬영한 사진이다.
도 12는 TNF-α 처리군(TNF-α), 옥시라세탐 처리군(Oxiracetam 10μM) 및 대조군(control)의 근관세포(Myotube)의 직경을 측정하여 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명의 발명자들은 덱사메타손에 의해 근감소증이 유발된 노화 근감소증 동물모델에서 옥시라세탐(Oxiracetam)을 경구 투여하여, 근육의 크기, 근력 및 근육의 움직임 등을 평가한 결과, 옥시라세탐(Oxiracetam)의 경구 투여에 의한 근감소증 개선 또는 예방 또는 치료 효능을 확인하였다.
본 발명은 옥시라세탐(Oxiracetam)을 유효성분으로 포함하는 근감소증 개선, 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 옥시라세탐(Oxiracetam) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근육 분화 촉진, 근육 재생 또는 근육 강화용 약학 조성물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 옥시라세탐(Oxiracetam) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근감소증 개선, 예방 또는 치료용 동물용 약학 조성물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 인간, 또는 인간을 제외한 동물에게 상기 조성물을 투여하는 근감소증의 치료방법을 제공한다.
또한 본 발명은 자외선에 의한 근감소증 치료용 의약, 또는 동물용 의약 제조를 위한 옥시라세탐(Oxiracetam) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 신규 용도를 제공한다.
본 발명의 옥시라세탐(Oxiracetam)은 Cas No.는 62613-82-5이고, 분자식은 C6H10N2O3, 분자량은 158.155g/mol 이며, 구조는 하기 화학식 1과 같으나, 이에 제한되지 않으며, 옥시라세탐과 동일 또는 유사 활성을 가지는 것으로 당업자에 의해 이해될 수 있는 범위의 이성질체, 수화물 또는 유도체라면 모두 적용 가능하다.
옥시라세탐의 IUPAC 명칭은 (RS)-2-(4-hydroxy-2-oxopyrrolidin-1-yl)acetamide이다. 옥시라세탐은 흰색의 고체이다.
[화학식 1]
Figure 112021076256890-pat00001
상기 옥시라세탐의 수득방법은 특별히 한정되지 않으며, 상기 옥시라세탐은 공지된 제법을 사용하여 화학적으로 합성하거나, 시판되는 것을 사용할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 유효성분으로 옥시라세탐 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하여, 근원세포 또는 근아세포(myoblast)가 근관세포(myotube)로 분화되기 위해 필요한 ATP 활성을 증가시킴으로써 근육 분화를 촉진하고, TNF-α에 의해 위축된 근관세포(myotube)에 대한 방어효과를 가지며, 덱사메타손에 의한 근감소증 유발 동물모델에 대한 근력 향상을 촉진하고, 전경골근의 근소실 억제, 회복을 유도하였으며, 제지방 근육량, 장딴지근 회복을 증가시킴으로써, 근육 재생 또는 근육 강화를 촉진하고 근육위축 또는 근육감소를 저해할 수 있다. 구체적으로 본 발명의 약학 조성물은 근감소증을 예방 또는 치료 또는 개선할 수 있고, 근육 분화 촉진, 근육 재생, 근육 강화 중의 어느 하나 이상의 예방 또는 치료 또는 개선할 수 있다.
본 발명에서 '근'은 심줄, 근육, 건을 포괄적으로 지칭하고, '근 기능'은 근육의 수축에 의해 힘을 발휘하는 능력을 의미하며, 근육이 저항을 이겨내기 위하여 최대한으로 수축력을 발휘할 수 있는 능력인 근력, 근육이 주어진 중량에 얼마나 오랫동안 또는 얼마나 여러 번 수축과 이완을 반복할 수 있는지를 나타내는 능력인 근지구력, 단시간 내에 강한 힘을 발휘하는 능력인 순발력을 포함한다. 이러한 근 기능은 근육량에 비례하고, 근 기능 개선은 근 기능을 더 좋게 향상시키는 것을 의미한다.
본 발명의 약학 조성물은 근육량을 증가시키거나, 근육손실을 방지하는 것일 수 있다.
상기 근감소증은 눈 얼굴 등 몸에 존재하는 모든 근육의 위축성 질환을 포함한 근기능 저하, 근육 감소, 근육 위축, 근육 소모 또는 근육 퇴화로 인해 유발되는 질병의 범위를 포함한다. 구체적으로 상기 근기능 저하, 근육 감소, 근육 위축, 근육 소모 또는 근육 퇴화는 전적 요인, 후천적 요인, 노화 등을 원인으로 발생하며, 바람직하게는 점진적 근육 손실, 특히 골격근 또는 수의근의 위축, 약화, 감소 및 퇴행을 특징으로 하며, 바람직하게는 노화에 의한 것일 수 있다.
상기 근감소증은 노인성 근감소증(Sarcopenia), 근위축증(muscular atrophy), 무용성 근위축(disuse atrophy), 척수성 근위축(spinal muscular amyotrophy), 근이영양증(dystrophy), 근경직증, 근긴장저하(muscular hypotonia), 근력약화, 근육퇴행위축(muscular dystrophy), 근위축성 축삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 척수구근 근위축(sphinobulbar muscular atrophy) 및 중증근무력증 (myasthenia gravis)으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 포함하는 것이 보다 바람직하다.
상기 근육 분화 촉진은 근관 및 근섬유로 분화 유도하거나 또는 배양하는 것으로, 특히 근원세포로부터 근관 및 근섬유로 분화를 유도하는 것을 의미하며, 이는 근육세포에 대한 ATP 활성 증가 및 모든 근섬유의 증가에 의한 근섬유 직경의 증가에 의해 측정될 수 있다. 구체적으로 ATP 검출시약으로 측정한 ATP 활성이 정상대조군에 비해 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% 이상 증가된 것이고, 근관섬유의 직경이 TNF-α에 의해 근위축이 발생한 위축모델에 비해 10%, 20%, 30%, 40% 이상 증가되는 것 또는 정상대조군의 근관섬유의 직경의 60 내지 120%, 70 내지 110%의 범위에 드는 것을 의미한다.
본 발명의 근원세포(myoblast)는 분화되지 않은 상태에 있는 근육 세포이며, 단핵 세포인 위성 세포(satellite cell)가 활성화되면 근원세포로 증식한다. 근원세포의 분화가 진행되면 다른 세포와 융합하여 다핵의 가늘고 긴 근관(myotube)을 형성하여 근섬유(muscle fiber)를 만든다. 근육분화(myogenesis)는 근관을 만들어 내기 위한 근원세포의 모든 융합을 의미하고, 근원세포의 분화 촉진 효과는 골격근, 심근 및 평활근 내에서 유도될 수 있으며, 이에 제한되지 않는다.
상기 근육 재생 및 근육 강화는 이중에너지 X선 흡수 계측법으로 측정한 전경골근의 직경이 덱타메타손에 의해 근감소가 유발된 동물에 비해 1%, 5%, 10%, 15%, 20% 이상 증가된 것이고, 장딴지근(Gastrocnemius Muscle, GS)과 전경골근(Tibialis Anteriors, TA)에 대한 제지방 근육량(Lean Mass)이 2%, 4%, 5%, 7%, 8%, 10% 이상 증가되는 것이며, 또한 덱타메타손에 의해 근감소가 유발된 동물에 비해 악력이 2%, 4%, 5%, 7%, 8%, 10%, 15%, 20% 이상 증가되는 것이며, 운운동부하시험에서 덱타메타손에 의해 근감소가 유발된 동물에 비해 속도가 0.1%, 0.5%, 0.8%, 1% 이상 증가되는 것을 의미한다.
본 발명에서 '예방'은, 상기 근위축증 또는 근감소증의 발병과 증상을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다. 본 발명에서 '치료'란, 상기 근위축증 또는 근감소증으로 인한 증세가 호전되거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다. '개선'은 어떤 증상, 질병 또는 병증 상태를 호전 또는 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미하는 것으로, 일예로 근감소 또는 근손실, 근 기능의 저하 또는 운동수행능력의 저하, 육체적 피로 회복 능력의 저하 등의 증상을 호전시키는 것을 의미한다.
본 발명의 옥시라세탐(Oxiracetam)은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 상기 옥시라세탐을 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 동량의 옥시라세탐 및 물 중의 산 또는 알코올을 가열하고, 이어서 이 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은염(silver salt)은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(silver salt)(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다. 또한, 본 발명의 옥시라세탐은 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 수화물 및 용매화물을 모두 포함한다.
본 발명에 따른 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 옥시라세탐을 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토니트릴 등에 녹이고 과량의 유기산을 가하거나 무기산의 산 수용액을 가한 후 침전시키거나 결정화시켜서 제조할 수 있다. 이어서 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시켜서 부가염을 얻거나 또는 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.
상기 '약학 조성물', '의약', '동물용 약학 조성물' 또는 '동물용 의약'은 유효성분으로 옥시라세탐(Oxiracetam) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 이외에, 약학 조성물 등의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
상기 '담체'는 세포 또는 조직 내로의 화합물의 부가를 용이하게 하는 화합물이다. 상기 '희석제'는 대상 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐만 아니라, 화합물을 용해시키게 되는 물에서 희석되는 화합물이다.
상기 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 메틸히드록시 벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 이온교환수지, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질(예, 사람 혈청 알부민), 완충물질(예, 각종 인산염, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분적인 글리세라이드 혼합물), 물, 염, 전해질(예, 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소캄륨, 염화나트륨 및 아연 염), 교질성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리에틸렌글리콜, 폴리아릴레이트, 왁스, 양모지 및 광물유 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 약학 조성물, 의약, 동물용 약학 조성물 또는 동물용 의약은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 상세하게는, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구 투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 본 발명의 약학 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose), 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는 데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르, 한스 용액(Hank's solution), 링거 용액(Ringer's solution) 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
상기 약학 조성물, 의약, 동물용 약학 조성물 또는 동물용 의약의 투여 경로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 구강, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장이 포함된다. 경구 또는 비경구 투하가 바람직하다. 본 발명에서 사용된 용어 "비경구"는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액낭내, 흉골내, 경막내, 병소내 및 두개골내 주사 또는 주입기술을 포함하며, 직장 투여를 위한 좌제의 형태로도 투여될 수 있다.
경구 또는 비경구 투여를 위한 각종 제형은 당해 기술 분야 공지된 기법 또는 통용되는 기법에 따라 제조할 수 있다. 옥시라세탐(Oxiracetam)은 식염수 또는 완충액에 용해하여 냉동 건조 상태로 보관한 후, 유효량을 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 이에 적합한 형태로 식염수 또는 완충액에 투여 직전에 용액으로 제제화하여 투여할 수도 있다.
주사제의 경우에는 반드시 멸균되어야 하며 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염으로부터 보호되어야 한다. 주사제의 경우 적합한 담체의 예로는 이에 한정되지는 않으나, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이들의 혼합물 및/또는 식물유를 포함하는 용매 또는 분산매질일 수 있다. 보다 바람직하게는, 적합한 담체로는 행크스 용액, 링거 용액, 트리에탄올 아민이 함유된 PBS(phosphate buffered saline) 또는 주사용 멸균수, 10% 에탄올, 40% 프로필렌 글리콜 및 5% 덱스트로즈와 같은 등장 용액 등을 사용할 수 있다. 상기 주사제를 미생물 오염으로부터 보호하기 위해서는 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르빈산, 티메로살 등과 같은 다양한 항균제 및 항진균제를 추가로 포함할 수 있다. 또한, 상기 주사제는 대부분의 경우 당 또는 나트륨 클로라이드와 같은 등장화제를 추가로 포함할 수 있다.
경피 투여제의 경우 연고제, 크림제, 로션제, 겔제, 외용액제, 파스타제, 리니멘트제, 에어롤제 등의 형태가 포함된다. 상기에서 경피 투여는 약학 조성물을 국소적으로 피부에 투여하여 약학 조성물에 함유된 유효한 양의 활성성분이 피부 내로 전달되는 것을 의미한다.
흡입 투여제의 경우, 본 발명에 따라 사용되는 화합물은 적합한 추진제, 예를 들면, 디클로로플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용하여, 가압 팩 또는 연무기로부터 에어로졸 스프레이 형태로 편리하게 전달 할 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 투약 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공하여 결정할 수 있다. 예를 들면, 흡입기 또는 취입기에 사용되는 젤라틴 캡슐 및 카트리지는 화합물, 및 락토즈 또는 전분과 같은 적합한 분말 기제의 분말 혼합물을 함유하도록 제형화할 수 있다. 비경구 투여용 제형은 모든 제약 화학에 일반적으로 공지된 처방서인 문헌(Remington's Pharmaceutical Science, 15th Edition, 1975. Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania 18042, Chapter 87: Blaug, Seymour)에 기재되어 있다
상기 약학 조성물, 의약, 동물용 약학 조성물 또는 동물용 의약의 사용량은 환자 또는 치료대상 동물의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며, 무엇보다도, 치료대상 개체의 상태, 치료 대상 질환의 특정한 카테고리 또는 종류, 투여 경로, 사용되는 치료제의 속성에 의존적일 것이다.
상기 약학 조성물, 의약, 동물용 약학 조성물 또는 동물용 의약은 체내에서 활성성분의 흡수도, 배설속도, 환자 또는 치료대상 동물의 연령 및 체중, 성별 및 상태, 치료할 질병의 중증정도 등에 따라 적절히 선택되나, 일반적으로 1일 0.1 내지 1,000mg/kg, 바람직하게는 1 내지 500mg/kg, 더욱 바람직하게는 5 내지 250mg/kg, 가장 바람직하게는 10 내지 100mg/kg으로 투여하는 것이 바람직하다. 이렇게 제형화 된 단위 투여형 제제는 필요에 따라 일정시간 간격으로 수회 투여할 수 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
상기 약학 조성물, 의약, 동물용 약학 조성물 또는 동물용 의약은 개별적으로 예방제 또는 치료제로서 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다.
상기 약학조성물, 의약, 동물용 약학 조성물 또는 동물용 의약은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 트로키제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구 제형으로 제형화하여 사용될 수 있다. 제형화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다.
경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 상기 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘 카보네이트, 설탕 또는 유당, 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
상기 근감소증의 치료방법은 인간, 또는 인간을 제외한 동물, 특히 포유동물에게 상기 조성물을 투여하는 것으로, 구체적으로 경구 투여일 수 있다. 예를 들어 노화에 의한 근감소증을 가진 치료대상 개체에게 상기 조성물을 경구 투여하는 것이다.
상기 근감소증을 가진 치료대상 개체 여부는, 전술한 근기능 저하, 근육 감소, 근육 위축, 근육 소모 또는 근육 퇴화된 경우 일 수 있고, 바람직하게는 노화에 의해 발생하는 것일 수 있으며, 보다 바람직하게는 노인성 근감소증(Sarcopenia), 근위축증(muscular atrophy), 무용성 근위축(disuse atrophy), 척수성 근위축(spinal muscular amyotrophy), 근이영양증(dystrophy), 근경직증, 근유래 두경부질환, 근 노화 유래 시력질환, 근긴장저하(muscular hypotonia), 근력약화, 근육퇴행위축(muscular dystrophy), 근위축성 축삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 척수구근 근위축(sphinobulbar muscular atrophy) 및 중증근무력증 (myasthenia gravis)으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 질환을 앓고 있는 경우일 수 있다.
상기 치료를 위한 투여량, 투여 방법 및 투여 횟수는 상기 약학 조성물, 의약, 동물용 약학 조성물 또는 동물용 의약의 투여량, 투여 방법 및 투여 횟수를 참고할 수 있다.
본 발명은 옥시라세탐(Oxiracetam) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근감소증 예방 또는 개선용 식품 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 옥시라세탐(Oxiracetam) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근육 분화 촉진, 근육 재생 또는 근육 강화용 식품 조성물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 옥시라세탐(Oxiracetam) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 운동 능력 개선용 식품 조성물에 관한 것이다.
상기 식품 조성물에 있어서, 상기 옥시라세탐(Oxiracetam) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 대한 구체적인 내용은 전술한 바와 같다.
본 발명에서 운동 능력이란 운동수행능력이라고도 하며, 일상생활이나 스포츠에서 볼 수 있는 신체동작으로 외형적으로 달리기, 뛰기, 던지기, 헤엄치기 등으로 구분할 때, 상기 동작을 수행하는 능력을 의미한다. 운동능력 개선은 운동수행능력의 개선 또는 향상을 의미하며, 구체적으로 상기 동작을 빠르게, 강하게, 정확하게, 오랫동안 할 수 있도록 개선 또는 향상 되거나, 상기 운동능력의 저하시 본래의 운동 능력 또는 본래보다 우수한 정도로 회복 되는 것을 의미한다. 상기 운동능력은 근력, 민첩성 및 지구력 등의 인자로 규정될 수 있다.
상기 '식품 조성물'은 유효성분으로 옥시라세탐(Oxiracetam) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 이외에, 식품 제조에 통상적으로 사용되는 식품의 기준 및 규격('식품공전')에 기재된 식품으로 사용가능한 식품 원료, 식품첨가물 공전에 기재된 식품첨가물을 포함한다.
특별히 한정할 필요는 없으나 예를 들어 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소, 조미제 및 향미제를 포함한다. 상기 탄수화물은 단당류, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 이당류, 예를 들어 말토스, 설탕, 유당 등; 올리고당 또는 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 물엿, 사이클로덱스트린 등; 당알코올, 예를 들어 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등을 사용할 수 있다. 상기 향미제는 천연 향미제[타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등]) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 사용할 수 있다.
상기 옥시라세탐(Oxiracetam) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 식품 조성물을 제조하는 경우 옥시라세탐(Oxiracetam) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 근위축 또는 근감소증에 효능을 나타내는 함량이면 특별히 한정할 필요는 없으나, 예를 들어 0.1 내지 99 중량%, 0.5 내지 95 중량%, 1 내지 90 중량%, 2 내지 80 중량%, 3 내지 70 중량%, 4 내지 60 중량%, 5 내지 50 중량%로 포함될 수 있다.
상기 식품 조성물에서 유효성분인 옥시라세탐(Oxiracetam) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 섭취자의 상태, 체중, 질병의 유무나 정도 및 기간에 따라 다르지만, 통상의 기술자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 예들 들어 1일 투여량을 기준으로 1 내지 5,000 mg, 바람직하게는 5 내지 2,000 mg, 더욱 바람직하게는 10 내지 1,000 mg, 더더욱 바람직하게는 20 내지 800 mg, 가장 바람직하게는 50 내지 500 mg일 수 있고, 투여 횟수는 특별히 한정할 필요는 없으나 1일 3회 내지 1주일에 1회의 범위 내에서 통상의 기술자가 조절할 수 있다. 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있다.
상기 식품 조성물은 특별히 한정할 필요는 없으나 예를 들어 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 환제, 엑스제, 젤리 제형, 티백 제형 또는 음료 제형일 수 있다.
또한 일반 식품에 근감소증에 대한 예방 또는 개선 및 근육 분화 촉진, 근육 재생 또는 근육 강화에 대한 기능성을 부여하기 위하여 상기 옥시라세탐(Oxiracetam) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 첨가할 수 있으며, 첨가가 가능한 식품은, 특별히 한정할 필요는 없으나 예를 들어 식품위생법 제7조에 따른 식품의 기준 및 규격('식품공전')에 예시된 과자류, 빵 또는 떡류, 코코아가공품류 또는 초콜릿류, 식육 또는 알가공품, 어육가공품, 두부류 또는 묵류, 면류, 다류, 커피, 음료류, 특수용도식품, 장류, 조미식품, 드레싱류, 김치류, 젓갈류, 절임식품, 조림식품, 주류, 건포류, 기타 식품류 등에 첨가될 수 있다. 또한 축산물위생관리법 제4조에 따른 축산물의 가공기준 및 성분규격('축산물공전')에 예시된 유가공품, 식육가공품 및 포장육, 알가공품에 첨가될 수 있다.
한편 상기 옥시라세탐(Oxiracetam) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 하는 식품 조성물은 단독으로 "근감소증 예방 또는 개선에 도움을 주는 건강기능식품"으로 이용될 수 있고, 또는 "근육 분화 촉진, 근육 재생 또는 근육 강화에 도움을 주는 건강기능식품"으로 이용될 수 있다.
상기 '건강기능식품'은 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 법적 기준에 따라 제조(가공을 포함)한 식품(건강기능식품에 관한 법률 제3조 제1호)을 말한다. 상기 '건강기능식품'은 국가마다 용어나 범위에 차이가 있을 수 있으나, 미국의 '식이 보충제(Dietary Supplement)', 유럽의 '식품 보충제(Food Supplemnet)', 일본의 '보건기능식품' 또는 '특정보건용식품(Food for Special Health Use, FoSHU)', 중국의 '보건식품' 등에 해당할 수 있다.
상기 식품 조성물 또는 건강기능식품은 식품첨가물을 추가로 포함할 수 있으며, 식품첨가물로서의 적합여부는 다른 규정이 없는 한 '식품첨가물공전'의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 따른다.
또한 상기 건강기능식품에는 상기 옥시라세탐(Oxiracetam) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 함께 "근감소증을 예방 또는 개선하는데 도움을 주는 건강기능식품" 또는 "근육 분화 촉진, 근육 재생 또는 근육 강화에 도움을 주는 건강기능식품"에 사용되는 '기능성 원료'로 고시된 원료 또는 개별인정된 원료로서, 헛개나무과병추출분말, 동충하초 발효 추출물, 크레아틴, 오미자추출물 등의 운동수행 능력 개선 또는 근력개선과 관련된 건강기능식품 소재를 복합하여 사용할 수 있다.
본 발명은 옥시라세탐(Oxiracetam) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근감소증 예방 또는 개선용 사료 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 옥시라세탐(Oxiracetam) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근육 분화 촉진, 근육 재생 또는 근육 강화용 사료 조성물에 관한 것이다.
상기 '사료 조성물'은 유효성분으로 옥시라세탐(Oxiracetam) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 이외에, 식품의 기준 및 규격('식품공전')에 기재된 식품으로 사용가능한 식품 원료, 식품첨가물 공전에 기재된 식품첨가물을 사용할 수 있고, 식품으로 사용가능한 식품 원료 또는 식품첨가물이 아니더라도 '사료 등의 기준 및 규격' 별표 1의 단미사료의 범위에 해당하는 원료, 별표 2의 보조사료의 범위에 해당하는 원료를 사용할 수 있다.
상기 '사료 조성물'은 '사료 등의 기준 및 규격'에 따른 보조사료 중 추출제일 수 있고, 상기 보조사료를 포함하는 배합사료일 수 있다.
상기 옥시라세탐(Oxiracetam) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 사료 조성물을 제조하는 경우 옥시라세탐(Oxiracetam) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 근감소증에 효과를 나타내거나 근육 분화 촉진, 근육 재생 또는 근육 강화 효능을 나타내는 함량이면 특별히 한정할 필요는 없으나, 예를 들어 0.1 내지 99 중량%, 0.5 내지 95 중량%, 1 내지 90 중량%, 2 내지 80 중량%, 3 내지 70 중량%, 4 내지 60 중량%, 5 내지 50 중량%로 포함될 수 있다.
상기 사료 조성물에서 유효성분인 옥시라세탐(Oxiracetam) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 섭취 동물의 상태, 체중, 질병의 유무나 정도 및 기간에 따라 다르지만, 통상의 기술자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 예들 들어 1일 투여량을 기준으로 1 내지 5,000mg, 바람직하게는 5 내지 2,000mg, 더욱 바람직하게는 10 내지 1,000 mg, 더더욱 바람직하게는 20 내지 800mg, 가장 바람직하게는 20 내지 500mg일 수 있고, 투여 횟수는 특별히 한정할 필요는 없으나 1일 3회 내지 1주일에 1회의 범위 내에서 통상의 기술자가 조절할 수 있다. 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변경 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속하는 것도 당연한 것이다.
실험예 1. 동물실험
1. 실험동물 및 시료의 준비
본 발명에서 실험군으로 옥시라세탐(Oxiracetam)을 Tokyo Chemical Industry(일본)(제품번호:O0398, CAS RN:62613-82-5, 순도:96%)로부터 구입하여 사용하였다.
실험동물은 7주령 수컷 ICR mouse을 구입하여 사용하였다. 실험동물은 실험 당일까지 일반사료(EEGJ30060:Cargill Agri Purina, Seongnam, Korea)와 물을 충분히 공급하고 온도 23 ± 2℃, 습도 55 ± 10%, 12 시간-12 시간(light-dark cycle)의 환경에서 1주 간 적응시킨 후 실험에 사용하였다.
실험동물 적응기간 후 근위축 모델을 만들기 위하여, 마우스를 군당 10마리씩 무처치군(normal, n=10), 덱사메타손 처치군(Demethasone, n=10), 옥시라세탐 투여군(Oxiracetam, n=10)으로 무작위로 배정하였다. 무처치군을 제외한 군들은 덱사메타손을 10mg/kg을 7일부터 21일까지 14일 동안 복강에 주사하였다. 옥시라세탐 투여군은 덱사메타손 복강투여 7일전부터 옥시라세탐(Oxiracetam)을 30mg/kg/day의 용량으로 1일 1회씩 21일 동안 존데를 이용하여 경구 투여하였다. 같은 기간 동안 무처치군에는 vehicle 포함 아무 약물도 투여하지 않았다.
모든 동물실험 과정은 건국대학교 동물실험 윤리 규정을 준수하고 건국대학교 동물실험윤리위원회의 승인을 받아 수행하였다.
구분 설명
무처치군(normal) 생리식염수 투여(Normal)
옥시라세탐 투여군(Oxiracetam) 옥시라세탐 21일 동안 매일 투여(30mg/kg/day), 덱사메타손 7일째부터 21일까지 14일 동안 투여(10mg/kg/day),
덱사메타손 처치군(Demethasone) 덱사메타손 14일 동안 매일 투여(10mg/kg/day)
2. 제지방(Lean) 변화
각 군에 대한 제지방(Lean)을 측정하여 나타내었다.
3. 근력측정
근력(Grip strength)을 측정하기 위해 grip strength test를 실시하였다. 각 그룹의 동물모델의 꼬리를 잡고 장치의 막대를 두 앞발로 잡을 수 있게 하여 이 상태에서 꼬리를 수평으로 잡아당긴 각 그룹의 동물모델의 앞다리가 더이상 장치의 막대를 잡을 수 없을 때 제시된 최대 힘을 grip strength(g)로 간주하였다. 2일마다 1회 측정하였고 각 마우스에 대해 11회 측정하였다.
4. 전경골근(Tibialis anterior) 직경(T1)
각 군에 대하여 이중에너지 X선 흡수 계측법으로 이차원 이미지를 촬영하고, 이로부터 T1(전경골근, Tibialis anterior)의 직경을 측정하여 비교하였다.
5. 운동부하시험(Treadmill test)
측정 전 2회 각 군의 실험동물을 러닝머신(treadmill) 기계에 적응시킨 뒤(1일차: 경사 10° 5m/min 10분, 10m/min 10분 2일차: 경사 10° 5m/min 5분, 10m/min 15분) 본 실험날 처음속도 10m/min에서 경사 10°로 20분 동안 뛰게 한 후 2분마다 속도를 2m/min씩 올려서 뛰지 않는 상태로 10초 동안 머무를 경우를 종말점으로 잡고 시간을 달린 거리(속도: m/s)로 환산하여 측정하였다.
6. 통계분석
GraphPad Prism(GraphPad Software Inc., San Diego, CA, USA)을 이용하여 통계처리하였다. 각 반복 실험의 결과를 mean±standard errors of mean으로 나타내고, analysis of variance(Tukey's test)를 사용하여 분석하였으며, 통계적인 유의성은 P-value가 0.05 이하인 경우에 인정하였다.
도 1은 무처치군(normal)과 덱사메타손 처치군(Demethasone)의 근력(Grip strength)을 측정하여 나타낸 그래프이고, 도 2는 무처치군(normal)과 덱사메타손 처치군(Demethasone)의 21일 째 전경골근 직경(T1)를 측정하여 나타낸 그래프이며, 도 3은 무처치군(normal)과 덱사메타손 처치군(Demethasone)의 21일 째 제지방(Lean)을 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 1 내지 도 3에 나타난 바와 같이, 덱사메타손 처치군(Demethasone)은 14일간의 덱사메타손을 투여하여 근력이 저하되고, 전경골근의 직경이 유의미하게 감소하였으며, 제지방 근육량(Lean Mass)이 크게 감소하는 것을 확인하였다. 즉 덱사메타손 투여를 통해 노인성 근위축과 유사한 근위축을 유도하는 근감소 모델이 제조되었음을 확인하였다.
도 4는 덱사메타손 처치군(Demethasone)과 옥시라세탐 투여군(Oxiracetam)의 앞정강이 절경골근 직경(T1)를 측정하여 나타낸 사진이고, 도 5는 덱사메타손 처치군(Demethasone)과 옥시라세탐 투여군(Oxiracetam)의 전경골근 직경(T1)를 측정하여 나타낸 그래프이며, 도 6은 덱사메타손 처치군(Demethasone)과 옥시라세탐 투여군(Oxiracetam)의 장딴지근(Gastrocnemius Muscle, GS)에 대한 제지방 근육량(Lean Mass)을 측정하여 나타낸 그래프이며, 도 7은 덱사메타손 처치군(Demethasone)과 옥시라세탐 투여군(Oxiracetam)의 전경골근(Tibialis Anteriors, TA)에 대한 제지방 근육량(Lean Mass)을 측정하여 나타낸 그래프이며, 도 8은 덱사메타손 처치군(Demethasone)과 옥시라세탐 투여군(Oxiracetam)의 근력테스트(Grip Strength) 결과이다.
도 4 내지 도 8은 옥시라세탐(Oxiracetam)의 경구 투여에 따른 골격근 위축 또는 근육감소증의 예방 또는 치료 효과를 확인하고자 한 결과로, 구체적으로 덱사메타손 처치군(Demethasone)과 옥시라세탐 투여군(Oxiracetam)은 전경골근(Tibialis Anteriors, TA) 직경(Diameter), 전경골근(Tibialis Anteriors, TA)의 제지방 근육량(Lean Mass), 장딴지근(Gastrocnemius Muscle, GS)의 제지방 근육량(Lean Mass) 및 근력테스트(Grip Strength)를 확인한 것이다.
도 4 및 도 5에 나타난 바와 같이, 옥시라세탐 투여군(Oxiracetam)의 전경골근(Tibialis Anteriors, TA) 직경이 덱사메타손 처치군(Demethasone) 보다 유의적으로 현저히 증가하였다는 것을 알 수 있다.
도 6 및 도 7에 나타난 바와 같이, 전경골근(Tibialis Anteriors, TA)의 제지방 근육량(Lean Mass), 장딴지근(Gastrocnemius Muscle, GS)의 제지방 근육량(Lean Mass)의 경우 옥시라세탐 투여군(Oxiracetam)이 덱사메타손 처치군(Demethasone)보다 유의적으로 감소량이 억제되었다는 것을 알 수 있다. 즉 덱사메타손 처치군(Demethasone)은 덱사메타손이 처리되는 시점부터 제지방 근육량이 전제척으로 크게 감소하였으나, 옥시라세탐 투여군(Oxiracetam)은 덱사메타손이 처리되어도 감소가 크지 않다는 것을 알 수 있다. 위의 결과는 노령 마우스에서도 동일한 경향의 실험결과를 확인하였다.
도 8에 나타난 바와 같이 옥시라세탐 투여군(Oxiracetam)은 덱사메타손 처치군(Demethasone)보다 유의적으로 근력이 증가하고 있다는 것을 확인할 수 있다.
종합하면 덱사메타손 처치군(Demethasone)보다 옥시라세탐 투여군(Oxiracetam)이 골격근 위축 또는 감소를 탁월하게 억제한다는 것을 알 수 있다. 위의 결과는 노령 마우스에서도 동일한 경향의 실험결과를 확인하였다.
도 9는 덱사메타손 처치군(Demethasone)과 옥시라세탐 투여군(Oxiracetam)에 대한 운동부하시험 결과를 나타낸 그래프로, 이에 따르면 덱사메타손 처치군(Demethasone)보다 옥시라세탐 투여군(Oxiracetam)이 유의적으로 현저한 운동능력향상(근력 및 지구력)이 있는 것을 확인할 수 있다.
실험예 2. 세포실험
마우스 유래 C2C12 세포주는 American Type Culture Collection(ATCC, CRL-1772; Manassas, VA, USA)으로부터 분양받아 사용하였으며, 37℃ 5% CO2 상태에서 배양하였다. 분화 전 세포의 증식기에는 penicillin/streptomycin 1%를 함유한 고농도 포도당 Dulbecco's modified Eagle's medium(DMEM)과 10% fetal bovine serum(FBS) 배지를 사용하였으며, 분화 유도 시에는 FBS를 2% 말 혈청(horse serum, HS)으로 변경하였다. C2C12 근아세포(myoblast)를 96 well culture plate와 6 well culture plate에 각각 2ㅧ105/well과 5ㅧ103/well로 분주(seeding)하여 37 ℃ CO2 배양기에서 배양하였다. 포화도(confluency)가 약 90 %가 되면, 배지를 2% 말 혈청(horse serum, HS)이 포함된 DMEM으로 바꾸어 근원세포(myoblast)의 분화를 유도하였다. 5일이 지나 분화가 완료된 C2C12 근관(myotube)에 염증인자인 TNF-α 10ng/ml를 24 시간 동안 처리하여 근관위축(myotube atrophy)을 유발함으로써 근위축 세포모델인 TNF-α 처리군(TNF-α)을 형성하였다.
TNF-α를 처리하는 동안 옥시라세탐(Oxiracetam) 10μM을 처리하여 옥시라세탐 처리군(Oxiracetam 10μM)을 제조하였고, 같은 기간 동안 아무 처리도 하지 않은 세포를 대조군(control)으로 준비하였다.
TNF-α와 옥시라세탐(Oxiracetam)을 처리하고 2일이 지난 후, 상온에서 TNF-α 처리군(TNF-α), 옥시라세탐 처리군(Oxiracetam 10μM) 및 대조군(control)에 각각 2X ATP 검출시약(detection reagent)을 넣어준 다음, Mitochondrial ToxGloTM Assay kit(Promega)를 사용하여 형광(Luminescence)을 측정하였다. 또한, TNF-α 처리군(TNF-α), 옥시라세탐 처리군(Oxiracetam 10μM) 및 대조군(control)을 광학 현미경으로 촬영하고 각각의 근관세포(Myotube)의 직경을 측정하여 비교하였다.
GraphPad Prism(GraphPad Software Inc., San Diego, CA, USA)을 이용하여 통계처리하였다. 각 반복 실험의 결과를 mean±standard errors of mean으로 나타내고, analysis of variance(Tukey's test)를 사용하여 분석하였으며, 통계적인 유의성은 P-value가 0.05 이하인 경우에 인정하였다.
도 10은 옥시라세탐 처리군(Oxiracetam 10μM) 및 대조군(control)의 ATP 함량 변화 정도를 확인한 결과를 나타낸 그래프로, 이에 따르면 옥시라세탐 처리군(Oxiracetam 10μM)은 ATP의 생성활성이 대조군(control) 대비 50~80% 이상 유의미하게 증가되었다는 것을 확인하였다. 즉 옥시라세탐은 미토콘드리아 기능 활성을 현저히 증진시키는 것을 알 수 있다. 미토콘드리아는 세포 에너지인 ATP를 생성하는 필수 세포 소기관으로, 근육세포 내 ATP의 양이 증가한 것을 확인한 바, 본 발명의 옥시라세탐은 TNF-α에 의해 유발되는 골격근 세포 위축(skeletal muscle cell atrophy)으로 인한 미토콘드리아 기능이상 및 ATP 부족에 대한 방어효과를 갖는 것을 알 수 있다.
도 11은 TNF-α 처리군(TNF-α), 옥시라세탐 처리군(Oxiracetam 10μM) 및 대조군(control)을 광학 현미경으로 촬영한 사진이고, 도 12는 TNF-α 처리군(TNF-α), 옥시라세탐 처리군(Oxiracetam 10μM) 및 대조군(control)의 근관세포(Myotube)의 직경을 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 11 및 도 12에 나타난 바와 같이, 옥시라세탐 처리군(Oxiracetam 10μM)은 TNF-α 처리군(TNF-α) 대비 근관세포의 직경이 유의미하게 증가한 것을 확인할 수 있다. 옥시라세탐 처리군(Oxiracetam 10μM)은 대조군(control)과 유사한 정도로 근관세포의 직경이 회복되는 것을 알 수 있으나, TNF-α 처리군(TNF-α)은 대조군(control)의 절반 수준으로 크게 감소하였다는 것을 알 수 있다.
종합하면 TNF-α에 의해 근관세포(myotube)의 위축이 발생하는 것을 확인하였고, 여기에 옥시라세탐(Oxiracetam)을 처리함에 따라 미토콘드리아의 활성증진으로 ATP 생성을 증가시키며, 근관세포의 위축을 억제하여 대조군 수준으로 회복시키는 것을 알 수 있다.
제조예 1. 약학 조성물의 제조
제조예 1-1. 산제의 제조
시트랄 20 ㎎
유당수화물 100 ㎎
탈크 10 ㎎
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
제조예 1-2. 정제의 제조
옥시라세탐 10 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당수화물 100 ㎎
스테아르산마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
제조예 1-3. 캅셀제의 제조
옥시라세탐 10 ㎎
미결정셀룰로오스 3 ㎎
유당수화물 14.8 ㎎
스테아르산마그네슘 0.2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캅셀제의 제조방법에 다라서 젤라틴캡슐에 충전하여 캅셀제를 제조하였다.
제조예 1-4. 주사제의 제조
옥시라세탐 10 ㎎
만니톨 180 ㎎
주사용 멸균 증류수 2974 ㎎
인산일수소나트퓸 26 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 주사제의 제조방법에 따라 1앰플당(2mL) 상기의 성분 함량으로 제조하였다.
제조예 1-5. 액제의 제조
옥시라세탐 10 ㎎
이성화당 10 ㎎
만니톨 5 ㎎
정제수 적량
레몬향 적량
상기의 성분을 통상의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 정제수를 가하여 전체 100mL로 조절한 후 멸균시켜 갈색병에 충진하여 액제를 제조한다.
제조예 2. 건강식품의 제조
제조예 2-1. 건강보조식품의 제조
옥시라세탐 10 ㎎
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이드 70 ㎍
비타민 E 1.0 ㎎
비타민 B1 0.13 ㎎
비타민 B2 0.15 ㎎
비타민 B6 0.5 ㎎
비타민 B12 0.2 ㎍
비타민 C 10 ㎎
비오틴 10 ㎍
니코틴산아미드 1.7 ㎎
엽산 50 ㎍
판토텐산 칼슘 0.5 ㎎
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 ㎎
산화아연 0.82 ㎎
탄산마그네슘 25.3 ㎎
제1인산칼륨 15 ㎎
제2인산칼슘 55 ㎎
구연산칼륨 30 ㎎
탄산칼슘 100 ㎎
염화마그네슘 24.8 ㎎
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
제조예 2-2. 건강음료의 제조
옥시라세탐 10 mg
비타민 C 15 g
비타민 E(분말) 100 g
젖산철 19.75 g
산화아연 3.5 g
니코틴산아미드 3.5 g
비타민 A 0.2 g
비타민 B1 0.25 g
비타민 B2 0.3 g
정제수 정량
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1 시간 동안 85에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2l 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.

Claims (9)

  1. 옥시라세탐(Oxiracetam) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하고,
    근육직경 감소와 근력 감소를 억제하고, 제지방 근육량을 증가시키며 및 운동능력을 개선 또는 향상시키는 것을 특징으로 하는 노인성 근감소증(Sarcopenia)의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 경구, 직장, 정맥, 근육, 피하, 경피, 자궁 내 경막 및 뇌혈관 내 주사로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 투여경로로 투여되는 것을 특징으로 하는 노인성 근감소증(Sarcopenia)의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  6. 옥시라세탐(Oxiracetam) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하고,
    노화된 근원세포로부터 근관 및 근섬유로 분화를 유도하며, 근육세포에 대한 ATP 활성 증가 및 모든 근섬유의 증가에 의한 근섬유 직경의 증가를 유도하며,
    근육직경 감소와 근력 감소를 억제하고, 제지방 근육량을 증가시키며 및 운동능력을 개선 또는 향상시키는 것을 특징으로 하는 노화된 근육 분화 촉진, 노화된 근육 재생 또는 노화된 근육 강화용 약학 조성물.
  7. 옥시라세탐(Oxiracetam)을 유효성분으로 포함하고,
    근육직경 감소와 근력 감소를 억제하고, 제지방 근육량을 증가시키며 및 운동능력을 개선 또는 향상시키는 것을 특징으로 하는 노인성 근감소증(Sarcopenia)개선 또는 예방용 식품 조성물.
  8. 옥시라세탐(Oxiracetam)을 유효성분으로 포함하고,
    노화된 근원세포로부터 근관 및 근섬유로 분화를 유도하며, 근육세포에 대한 ATP 활성 증가 및 모든 근섬유의 증가에 의한 근섬유 직경의 증가를 유도하며,
    근육직경 감소와 근력 감소를 억제하고, 제지방 근육량을 증가시키며 및 운동능력을 개선 또는 향상시키는 것을 특징으로 하는 노화된 근육 분화 촉진, 노화된 근육 재생 또는 노화된 근육 강화용 식품 조성물.
  9. 삭제
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