CN117358321B - 一种层析介质及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种层析介质及其制备方法。所述层析介质具有由基材纤维交织形成的多孔结构,其中,所述层析介质还包括包覆于所述基材纤维上的离子吸附层,所述离子吸附层为胍基改性的多胺聚合物,其氮元素含量为7‑15%。本发明的层析介质包括的经胍基改性的多胺聚合物中结合的胍基的密度明显提高,使得层析介质具备更好的耐盐性及离子交换吸附性能。本发明提供的制备方法用于制备上述层析介质。
Description
技术领域
本发明涉及层析技术领域,尤其涉及一种层析介质及其制备方法。
背景技术
阴离子交换色谱(AEX)常用于生物制药的纯化过程,用以去除带负电荷的宿主细胞蛋白(HCP)和病毒。其中,对流膜层析技术通过对流传质,能够实现高流速操作。对流膜层析技术通过凝聚填充膜或者静电纺丝技术制备高比表面积基材,使离子交换膜具有高动态负载能力,因此,对流膜层析成为了高效、一次性净化平台的选择。
层析技术通常通过共价连接的方式在基材上施加离子基团,用于进行离子交换吸附。然而,现有技术中的一些离子基团的耐盐性较差,例如实际中发现Q季胺强阴离子或者DEAE叔胺弱阴离子交换层析树脂在电导率大于18S/cm时几乎没有离子交换吸附。为此,现有技术中也有一些改进的技术方案。
如公告号为CN116899633A的专利公开了一种亲水阴离子交换层析介质及其制备方法与应用,其将接枝有胍基基团的胺基多聚物引入至层析介质中,对于料液的过滤具备较好的载量和流速,但是其主要探讨了交联增重率对于层析介质亲水性的影响,并没有涉及到胍基聚合物对于料液耐盐性效果的描述,且仅仅控制交联增重率并不能保障层析介质具备良好的耐盐效果,在高盐浓度的料液下其载量会明显降低。再如公告号为CN107551821B的专利公开了一种耐高盐型阴离子交换膜色谱介质及其制备方法和用途,其色谱介质为分离介质含有粘附在微滤膜内的聚多巴胺涂层,在聚多巴胺涂层上偶联耐盐型阴离子交换配基;该方案虽然通过聚多巴胺提高了膜面亲水性,降低非特异性吸附和膜污染,但是由于先在基材上涂敷聚多巴胺后再结合吸附性配基,色谱介质上的吸附性配基的量不易控制,耐盐效果难以保障。
鉴于此,有必要提出一种新的技术方案,以克服现有技术存在的不足。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述现有技术的不足,而提供一种层析介质及其制备方法,具有优良的耐盐性和离子交换吸附性能。
为了达到上述目的,本发明通过如下技术方案实现:
一种层析介质,具有由基材纤维交织形成的多孔结构,其中,所述层析介质还包括包覆于所述基材纤维上的离子吸附层,所述离子吸附层为胍基改性的多胺聚合物,其氮元素含量为7-15%。
进一步地,所述胍基改性的多胺聚合物是由胍基改性剂和多胺聚合物反应获得,胍基改性剂包括与多胺聚合物反应生成胍基的改性剂或者含有胍基的改性剂,且在所述胍基改性的多胺聚合物中,被取代或反应的氨基基团占反应前多胺聚合物中氨基基团的比为30-70%。
进一步地,所述离子吸附层与所述基材纤维交联结合,其交联增重率为10-35%。
进一步地,所述层析介质的厚度与其平均孔径的比值为20-300。
进一步地,所述层析介质的电势为0-50mV。
进一步地,所述离子吸附层的厚度为1-100nm。
进一步地,所述层析介质的基材包括粗纤维层和细纤维层,所述粗纤维层的纤维平均直径为2-6.5μm,所述细纤维层的纤维平均直径为0.7-2μm。
进一步地,所述粗纤维层的平均孔径为2.5-6.3μm,所述细纤维层的平均孔径为0.12-0.4μm。
进一步地,所述粗纤维层的表面平均孔径为3-3.8μm,所述细纤维层的表面平均孔径为4-5μm。
进一步地,所述粗纤维层厚度占据层析介质厚度的10-20%,所述细纤维层厚度占据层析介质厚度的80-90%。
进一步地,所述层析介质的基材的厚度为35-200μm,平均孔径为0.4-3μm。
进一步地,所述层析介质的基材为聚醚砜,醋酸纤维素,再生纤维素,聚偏二氟乙烯中的至少一种。
本发明还通过如下技术方案实现:
一种层析介质的制备方法,所述方法包括如下步骤:
S1、将多胺聚合物和胍基改性剂与溶剂混合进行接枝反应,得到亲水物质溶液;
S2、将亲水物质溶液与交联剂混合形成交联溶液;
S3、将交联溶液附于多孔基材,固化、清洗。
进一步地,在步骤S1中,胍基改性剂和多胺聚合物反应率控制在30-70%的范围内。
进一步地,所述多胺聚合物和胍基改性剂的添加量为以重量百分数计的(1-4):1,所述接枝反应时间为1-24小时。
进一步地,所述多胺聚合物为聚乙烯胺、聚丙烯胺、树状高分子聚酰胺中的至少一种;所述胍基改性剂为O-烷基异脲盐、氯甲脒盐酸盐、1-脒基-1,2,4-三唑盐酸盐、3,5-二甲基吡唑-1-甲脒硝酸盐、吡唑-1-甲脒盐酸盐、N-脒基吡唑-1-甲脒盐酸盐、碳二亚胺中的至少一种。
本发明提供的层析介质具有由基材纤维交织形成的多孔结构,以及包覆于所述基材纤维上的离子吸附层,所述离子吸附层为胍基改性的多胺聚合物,其氮元素含量为7-15%,表明经胍基改性的多胺聚合物中结合的胍基的密度明显提高,保证层析介质具备更好的耐盐性及离子交换吸附性能。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案,下面将对实施例的附图作简单地介绍,显而易见地,下面描述中的附图仅仅涉及本发明的一些实施例,而非对本发明的限制。
图1是本发明层析介质一实施例的粗纤维层表面的扫描电镜图,其放大倍数为2K。
图2是本发明层析介质一实施例的细纤维层表面的扫描电镜图,其放大倍数为2K。
图3是本发明层析介质一实施例的截面的扫描电镜图,其放大倍数为600。
图4是本发明层析介质一实施例的粗纤维层截面的扫描电镜图,其放大倍数为5K。
图5是本发明层析介质一实施例的细纤维层截面的扫描电镜图,其放大倍数为3K。
实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚,下面将结合附图对本发明做进一步详细说明。通常在此处附图中描述和示出的本发明实施例的组件可以各种不同的配置来布置和设计。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
应注意到:相似的标号和字母在下面的附图中表示类似项,因此,一旦某一项在一个附图中被定义,则在随后的附图中不需要对其进行进一步定义和解释。
除非另作定义,本专利文件中所使用的技术术语或者科学术语应当为本发明所属领域内具有一般技能的人士所理解的通常意义。本发明专利说明书以及权利要求书中使用的“第一”、“第二”以及类似的词语并不表示任何顺序、数量或者重要性,而只是用来区分不同的组成部分。同样,“一个”、“一”或者“该”等类似词语也不表示数量限制,而是表示存在至少一个。“包括”或者“包含”等类似的词语意指出现在“包括”或者“包含”前面的元件或者物件涵盖出现在“包括”或者“包含”后面列举的元件或者物件及其等同,并不排除其他元件或者物件。“中心”、“上”、“下”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“内”、“外”、“远”、“近”等仅用于表示相对位置关系,当被描述对象的绝对位置改变后,则该相对位置关系也可能相应地改变,其仅是为了便于描述本发明和简化描述,而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作,因此不能理解为对本发明的限制。
下面结合附图,对本发明的一些实施方式作详细说明。
请参阅图1至图5所示,本发明公开一种层析介质,具有由基材纤维交织形成的多孔结构,所述层析介质还包括包覆于所述基材纤维上的离子吸附层,所述离子吸附层为胍基改性的多胺聚合物,其氮元素含量为7-15%。
作为优选地,所述层析介质为阴离子交换层析介质,所述离子吸附层即为阴离子吸附层。所述离子吸附层为与基材纤维接枝或交联结合。
本申请通过在多孔基材上接枝或交联阴离子吸附层,所述阴离子吸附层主要包括胍基改性的多胺聚合物,发明人在实验中发现,通过将胍基改性盐与多胺聚合物进行反应,使得阴离子吸附层具备良好的亲水性和载量,但是其耐盐性仍然较差。且通过增加阴离子吸附层的厚度虽然能够一定程度的提高载量效果,但是以控制交联增重率的方式获得的载量范围却有较大差异,具体表现为即使保障相同的交联增重率,仅可以体现在亲水性上较为接近,但是可能存在有的层析基质载量高,有的层析基质载量低,并不利于实际的工业应用。而本申请通过控制离子吸附层的氮元素含量为7-15%,可以保证阴离子交换层析介质不仅具备优异的亲水效果,更主要的是具备良好的耐盐性以及载量稳定性。这是因为发明人发现通过胍基改性剂和多胺聚合物上的氨基反应,使得胍基被接枝到多胺聚合物上,胍基改性盐包括与多胺聚合物反应生成胍基的改性剂或者含有胍基的改性剂,例如可以是取代或接枝的方式。随着反应的进行,多胺聚合物上胍基的密度增大,进而表现为阴离子交换层析介质表面的N元素含量提高,但是阴离子交换层析介质表面的N元素含量并不会随着胍基密度的增大而持续增大,反而会在胍基密度提高到一定程度时开始下降,因此发明人发现为了要解决阴离子交换层析介质耐盐性差以及载量不稳定的问题时,必须要以阴离子交换层析介质表面的N元素作为参考点,且通过实验证明,只有控制在N元素为7-15%才能解决上述问题,实现优异的耐盐效果,且载量差异不大。且通过测定离子吸附层的N元素含量的方式更为简单有效,便于制备时控制。
所述阴离子吸附层包括亲水物质,所述亲水物质含有大量亲水基团,所述亲水基团所含元素主要为N元素,所述含N元素的亲水基团有伯胺、仲胺和叔胺。所述层析介质的N元素含量可通过XPS测得例如采用型号为Thermo Kalpha的X射线光电子能谱仪。在一些实施例中,测得层析介质的正反表面的N元素含量在7-15%内。所述N元素含量百分比是测得的N元素与测到的全部元素含量之比,其中比重较大的主要元素是C、N、O和S元素。包含N元素的基团能够赋予表面亲水性,这种表面亲水性可通过表面接触角测定,本发明中层析介质的表面水接触角为35°-50°。
进一步地,所述胍基改性剂与多胺聚合物的反应率需控制在一定范围内。不同的反应率,会影响到阴离子交换层析介质表面的N元素含量以及多孔基材上亲水物质的交联增重率,进一步地影响阴离子交换层析介质的载量稳定性和耐盐性。优选的,所述胍基改性剂和多胺聚合物反应率范围为30-70%;也即,所述胍基改性的多胺聚合物是由胍基改性剂和多胺聚合物反应获得,且在所述胍基改性的多胺聚合物中,与胍基改性剂反应的氨基基团占反应前多胺聚合物中氨基基团的比为30-70%。当多胺聚合物的反应率过低的话,即亲水物质中的胍基的相对含量较低,因此需要提高交联增重率实现较多胍基交联在基材上,但是其载量和流速都严重的受到影响,当多胺聚合物的反应率过高的时候,由于多胺聚合物上可交联的反应位点减少,影响了交联接枝效率,即使流速仍旧能达到较好的状态,但是载量会收到严重的影响,当控制胍基改性剂和多胺聚合物反应率范围为30-70%时,可以保证交联增重率在一个合理的范围内,既能够保证具备优异的载量,还具有较高的流速。
优选地,所述离子吸附层与所述基材纤维交联结合,其交联增重率为10-35%,例如具体可取交联增重率范围为15-30%,或20-35%,或10-30%。为了降低疏水介质的蛋白质污染能力,需要通过交联的亲水基团将疏水吸附点包覆,从而形成亲水保护层,使疏水吸附点免于与蛋白质发生疏水吸附,因此需要接枝或交联充足的亲水物质。即,所述离子吸附层要被构造为包覆所述基材纤维上的疏水吸附点,以阻止在所述基材纤维上发生疏水吸附,因而交联增重率不宜过低。即,过低的增重率,会使部分疏水介质的部分疏水吸附点暴露,从而抗污染性下降,导致蛋白回收率变低,以及交联增重率也会影响到离子交换层析介质的载量,离子交换层析介质的吸附作用主要通过离子交换层起到的作用,交联增重率过低会导致无法提供三维吸附空间,导致离子交换层析介质;然而,过高的交联增重率,会导致流速的下降,同时过高的反应率会导致多胺聚合物上接枝反应位点减少,会进一步影响到交联效率,导致离子交换层析介质。其中,交联增重率(CW)是指交联的阴离子吸附层的质量(m1)与阴离子交换层析介质质量(m0+m1)的比值,可以通过简单称重计算,其中m0是多孔基材的质量,交联增重率:CW=m1/(m0+m1) ×100%。
在一些实施例中,所述层析介质的电势为0-50mV。通过在多孔基材上交联阴离子吸附层,可以明显提高层析介质的电势,电势的升高可以提高对阴离子的吸附作用。
需要说明的是,所述离子吸附层与所述多孔基材优选地以交联方式结合,通过交联的方式,不仅能够反应足够的亲水物质,而且该亲水物质能较牢固的结合于介质的表面,不容易洗脱下来。在一些实施例中,离子吸附层也可以通过涂覆、接枝或者共混等方式与多孔基材结合。
优选地,所述层析介质的厚度与其平均孔径的比值为20-300。层析介质的厚度与其平均孔径之比影响流速及机械强度。所述阴离子交换层析介质的厚度与其平均孔径的比值越大则流速越慢,同时机械稳定性越强;通过控制比值范围为20-300,不仅具备优异的流速而且膜整体强度更好。
进一步地,所述层析介质的基材厚度为35-200μm,优选地为70-150μm;基材的平均孔径为0.4-3μm,优选地为0.8-3μm。所述基材的孔隙率为50-85%。所述离子吸附层的厚度为1-100nm。所述层析介质的基材为聚醚砜、醋酸纤维素、再生纤维素、聚偏二氟乙烯中的至少一种。本发明的阴离子交换层析介质应用在层析领域,该领域中,若是所使用的基材孔径过小,不利于与基材非作用的小分子量蛋白质透过,且易造成堵塞;若孔径过大,则有些目标吸附蛋白将不能充分地与层析介质表面吸附基团接触,造成蛋白质流穿,影响分离效果;因此,本发明将平均孔径限定在上述范围内,在该范围内层析介质既能保障高流速,又能保障高分离效率。
可选地,所述层析介质的基材包括粗纤维层和细纤维层,所述粗纤维层的纤维平均直径大于2μm,优选为2-6.5μm,所述细纤维层的纤维平均直径为0.7-2μm。所述粗纤维层的平均孔径为2.5-6.3μm,所述细纤维层的平均孔径为0.12-0.4μm。所述粗纤维层的表面平均孔径为3-3.8μm,所述细纤维层的表面平均孔径为4-5μm。所述粗纤维层厚度占据层析介质厚度的10-20%,所述细纤维层厚度占据层析介质厚度的80-90%。
现有技术中的基材一般选用对称膜,膜的孔径并无明显变化,这是因为采用大孔径的纤维层可能会导致有些目标吸附蛋白,将不能充分的与层析介质表面吸附基团接触,造成蛋白质流穿,从而影响分离效果,而本申请通过设置纤维直径更大的粗纤维层,可以明显提高阴离子吸附层的耐压效果,机械强度较好,而且采用大孔径的粗纤维层可以提高层析介质的通量以及纳污量,提高使用寿命。同时,本申请中的所述粗纤维层厚度占据层析介质厚度的10-20%,与细纤维层而言较薄,因此粗纤维层的设置也不会导致蛋白质流穿的问题。
所述平均孔径、膜厚度、纤维直径、孔隙率可以通过使用扫描电子显微镜对膜结构进行形貌表征后,再利用计算机软件(如Matlab、NIS-Elements等)或手工进行测量后计算测得。需要说明的是,上述方法只是举例,还有其它相关测试方法为本领域技术人员熟知。
本发明还提供一种层析介质的制备方法,所述方法包括如下步骤:
S1、将多胺聚合物和胍基改性剂与溶剂混合进行接枝反应,得到亲水物质溶液;
S2、将亲水物质溶液与交联剂混合形成交联溶液;
S3、将交联溶液附于多孔基材,固化、清洗。
在多孔基材表面通过交联反应亲水物质,相对于通过自由基反应接枝胍基聚合物而言,交联反应可以在较温和的条件下进行,不需要光照、高温或强化学试剂。此外,交联反应可以提供更高的接枝密度和更稳定的接枝结构,因为交联反应可以形成交联点,使聚合物与多孔基材更牢固地连接在一起。多胺聚物上接枝胍基基团,在接枝反应得到的亲水物质溶液中添加交联剂,进而在多孔基材表面交联接枝胍基聚合物,整个工艺过程操作简单,可以更快速地完成多孔基材上胍基改性的多胺聚合物的交联固定,由于不需要多个步骤和中间产物的生成,因此避免了多个步骤中可能出现的副反应,这可以提高生产效率和产品质量。
进一步地,在步骤S1中,胍基改性剂和多胺聚合物反应率控制在30-70%的范围内。胍基改性剂和多胺聚合物反应的形式为多胺聚合物上的氨基基团被胍基改性剂上的胍基所取代或者与基改性剂上的基团反应生成胍基。反应率表示为多胺聚合物上被取代或反应的氨基基团占据全部氨基基团的比例,氨基基团可以是伯胺基团、仲胺基团或叔胺基团。发明人发现,多胺聚合物的反应率会影响到交联增重率的程度,例如当多胺聚合物的反应率过低的话,即亲水物质中的胍基的相对含量较低,因此需要提高交联增重率实现较多胍基交联在基材上,但是其载量和流速都严重的受到了影响,当多胺聚合物的反应率过高的时候,由于多胺聚合物上可交联的反应位点减少,影响了交联接枝效率,即使流速仍旧能达到较好的状态,但是载量会收到严重的影响。本发明控制胍基改性剂和多胺聚合物反应率范围为30-70%时,可以保证交联增重率在一个合理的范围内,既能够保证具备优异的载量,还具有较高的流速。
进一步地,在步骤S1中,接枝反应时间为1-24小时。所述多胺聚合物和胍基改性剂的添加量为以重量百分数计的(1-4):1。通过控制多胺聚合物和胍基改性剂的添加比例以及接枝反应时间,进而控制多胺聚合物和胍基改性剂的反应率为30-70%。优选的,所述溶剂为水,水的重量百分数为65-85%。所述多胺聚合物具有较好的耐盐性能,其结构和性质可以通过不同的合成方法和反应条件进行调控,从而实现对其离子交换能力、交换容量和选择性的调整。此外,多胺聚合物如聚乙烯胺、聚丙烯胺和树状高分子聚酰胺具有许多氨基官能团,这些官能团可以与阴离子形成离子交换作用,从而实现对阴离子的选择性吸附和分离。在一些实施例中,所述多胺聚合物为聚乙烯胺、聚丙烯胺、树状高分子聚酰胺中的至少一种。所述胍基改性剂为O-烷基异脲盐、氯甲脒盐酸盐、1-脒基-1,2,4-三唑盐酸盐、3,5-二甲基吡唑-1-甲脒硝酸盐、吡唑-1-甲脒盐酸盐、N-脒基吡唑-1-甲脒盐酸盐、碳二亚胺中的至少一种。
进一步地,在步骤S2中,所述交联剂的分子量为50-5000,交联温度为50℃-100℃,交联时间为0-120分钟。所述交联剂可取双官能团或者多官能团环氧化合物,例如,所述交联剂为环氧氯丙烷、环氧氯丁烷、环氧溴丙烷、环氧溴丁烷、丁基双缩水甘油醚、乙二醇双缩水甘油醚或聚乙二醇二缩水甘油醚中至少一种。双官能团或多官能团环氧化合物具有较高的反应活性,可以与多胺聚合物中的氨基官能团进行交联反应,形成稳定的交联网络结构。环氧氯丙烷、环氧氯丁烷、环氧溴丙烷、环氧溴丁烷、丁基双缩水甘油醚、乙二醇双缩水甘油醚等交联剂具有良好的溶解性和反应性,可以在多孔管材表面上均匀分布并与多胺聚合物快速反应。在步骤S3中,将交联溶液附于多孔基材具体可以是将多孔基材浸泡在交联溶液中,也可以是将交联溶液涂覆于多孔基材中。
本发明将接枝有胍基基团的亲水物质引入至阴离子交换层析介质中,由此得到的阴离子交换层析膜的电势在0-50mV,表面氮元素含量为7-15%,表现出优异的耐盐性,以及稳定的吸附载量;本发明将耐盐阴离子交换层析介质的多孔基材平均孔径控制为0.4-3μm,厚度70-150μm,所述阴离子交换层析介质的厚度与其平均孔径的比值范围为20-300,通过优化的比例,促使阴离子交换层析介质的流速更好的提升;本发明通过调控多胺聚合物与胍基改性剂的反应率与交联增重率的关系,对层析介质流速尽可能低的影响,同时又保障该层析介质载量和蛋白回收率,从而在层析领域应用中,促使工艺流程的优化,缩短工艺处理过程中的时间周期,能够大大加快了医药产品的研发速度,具有重要的意义和价值。
下面以一些具体实施例和对比例表明采用本申请制备方法制备的层析介质的性能。如未特殊说明,在下述实施例、对比例中,所用的原料及设备均可通过常规商业途径获得。
实施例1
(1)多胺聚合物接枝制备亲水物质溶液
将聚乙烯胺(Mn=70000)、1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐与去离子水加入配备有磁力搅拌器的烧杯中,其多胺聚合物、胍基改性剂和溶剂的添加质量比例为17:17:64,并在室温搅拌下接枝反应10小时,得到含有胍基基团的亲水物质溶液;
(2)引入交联剂并涂膜
取50 mL上述亲水物质溶液,加入1mL 0.5 %乙二醇二缩水甘油醚(EG-DGE)溶液,搅拌过夜。将多孔基材聚醚砜(PES)浸泡在交联溶液中,使PES浸润,取出滤纸吸干多余溶液。多孔基材的平均孔径为0.8μm,厚度为80μm;
(3)热交联
在烘箱80℃加热交联20分钟,使胍基改性的多胺聚合物交联固定在多孔基材上;
(4)洗涤干燥
先用异丙醇/去离子(1:1)浸泡1小时,随后大量去离子水洗涤以去除未交联的聚合物,最后置于托盘上风干,从而得到耐盐阴离子交换层析介质。
实施例2
本实施例与实施例1的不同之处在于:步骤(1)中添加的胍基盐为氯甲脒盐酸盐,其多胺聚合物、胍基改性剂和溶剂的添加质量比例为20:10:70,接枝反应为8小时,得到含有胍基基团的亲水物质溶液。
实施例3
本实施例与实施例1的不同之处在于:步骤(1)中添加的胍基盐为1-脒基-1 ,2 ,4-三唑盐酸盐,其多胺聚合物、胍基改性剂和溶剂的添加质量比例为10:5:85,接枝反应为8小时,得到含有胍基基团的亲水物质溶液;步骤(2)中的交联剂为1.5mL 0.5%环氧氯丙烷;步骤(3)中热交联温度100℃,时间为10分钟。
实施例4
本实施例与实施例1的不同之处在于:步骤(1)中添加的多胺聚合物为聚乙烯胺(PEI)和聚丙烯胺(PAA)(Mn=500w),添加的胍基盐为碳二亚胺,其多胺聚合物、胍基改性剂和溶剂的添加质量比例为15:5:80,接枝反应为6小时,得到含有胍基基团的亲水物质溶液;步骤(2)中的交联剂为1 mL 1.0 %环氧氯丙烷;步骤(3)中热交联温度80℃,时间为30分钟。
实施例5
本实施例与实施例1的不同之处在于:步骤(1)中添加的多胺聚合物为聚丙烯胺(PAA)(Mn=700w),添加的胍基盐为N-脒基吡唑-1-甲脒盐酸盐,其多胺聚合物、胍基改性剂和溶剂的添加质量比例为20:5:75,接枝反应为2小时,得到含有胍基基团的亲水物质;步骤(2)中的交联剂为3mL 0.25 %丁基双缩水甘油醚;步骤(3)中热交联温度100℃,时间为20分钟。
实施例6
本实施例与实施例1的不同之处在于:步骤(1)中添加的多胺聚合物为树状高分子聚酰胺(PAMAM)(Mn=20000),胍基盐为3 ,5-二甲基吡唑-1-甲脒硝酸盐,其多胺聚合物、胍基改性剂和溶剂的添加质量比例为18:10:72,接枝反应为1小时,得到含有胍基基团的亲水物质溶液;步骤(3)中热交联时间为15分钟。
实施例7
本实施例与实施例1的不同之处在于:步骤(1)中添加的多胺聚合物为聚乙烯胺(PEI)和树状高分子聚酰胺(PAMAM)(Mn=15000),胍基盐为1-脒基-1 ,2 ,4-三唑盐酸盐,其多胺聚合物、胍基改性剂和溶剂的添加质量比例为24:9:67,接枝反应为12小时,得到含有胍基基团的亲水物质溶液;步骤(3)中热交联时间为25分钟。
实施例8
本实施例与实施例1的不同之处在于:步骤(2)中多孔基材的平均孔径为0.5 μm,厚度为40μm。
实施例9
本实施例与实施例1的不同之处在于:步骤(2)中多孔基材的平均孔径为2μm,厚度为100μm。
实施例10
本实施例与实施例1的不同之处在于:步骤(2)中多孔基材的平均孔径为3μm,厚度为140μm。
对比例1
本对比例与实施例1的不同之处在于:步骤(1)中多胺聚合物、胍基改性剂和溶剂的添加质量比例为20:4:76,接枝反应为0.5小时。
对比例2
本对比例与实施例1的不同之处在于:步骤(1)中多胺聚合物、胍基改性剂和溶剂的添加质量比例为14:20:66,接枝反应为25小时。
对比例3
本对比例与实施例1的不同之处在于:步骤(2)中多孔基材的平均孔径为0.3 μm,厚度为95 μm。
对比例4
本对比例与实施例1的不同之处在于:步骤(2)中多孔基材的平均孔径为3.5 μm,厚度为55 μm。
对比例5
本对比例与对比例4不同的是,步骤(2)中加入3mL 1.5 %乙二醇二缩水甘油醚(EG-DGE)溶液。
对比例6
本对比例与实施例1的不同之处在于:所述(2)中多孔基材为对称性膜。
【性能测试】
BSA载量检测方法如下可参考如下文献:
HeD,Ulbricht M.Preparation and characterization of porous anion-exchange membrane adsorbers with high protein-binding capacity[J].Journal ofMembrane Science ,2008 ,315(1-2):155-163.
实际检测时,使一定浓度的BSA蛋白溶液通过Pure系统上的一次性过滤器,在确定的每分钟10倍膜体积流速(mV/min)下接触目标材料(待测层析膜)直至过滤器出口后的浓度超过装载量浓度的10%。蛋白浓度与UV吸光度成一定线性关系,通过系统内的UV检测探头可侦测浓度变化,该技术为本领域内技术人员所熟知。考虑到系统和贮器设备中的死体积,通过在Unicorn软件中分析色谱图来确定10%穿透下吸附到过滤器上的蛋白的总量。
本发明采用X射线光电子能谱(型号:Thermo Kalpha)对层析介质表面的氮含量进行测定,采用接触角/表面张力测量仪(型号:JY-82)对一些层析介质表面的水接触角进行测定。通过检测反应前后氨基聚合物表面的氮含量,通过表面氮含量的变化,算出增加的氮含量,即接枝的胍基含量,从而能计算出聚合物上胍基比例,从而计算出反应率。
表1
表1为实施例1-10和对比例1-5中制备得到的不同阴离子层析膜的BSA载量(缓冲液为20 mM Tris/HCl,pH7.5, 清洗液为200mM NaCl)以及0.05 Mpa压力下膜的流速试验数据,显示出了层析介质的BSA动态载量随盐浓度的影响变化。
通过表1可以看出,通过含有胍基的亲水物质引入所制的多孔层析介质,其载量随盐浓度的变化较小,说明在盐浓度下,载量稳定,然而,对比例1-2中发现当反应率会影响到交联增重率的大小,从而影响到耐盐性较差,整体的载量和流速均会受到影响。
通过实施例1-10与对比例1-2的比较可以看出,反应率过低的话,即使交联增重率高,但是其载量和流速都严重的受到了影响,反应率过高的时候(如对比例2),影响了交联接枝效率,即使流速仍旧能达到较好的状态,但是载量下降很严重,说明胍基改性剂反应率要控制在一定范围内。
对比例3-4中基材的选择也会影响到载量和流速。孔径过小,料液进入的程度不够,还可能造成流速下降过大,孔径过大,增重率上不去,都会影响载量的下降;厚度过厚导致料液覆盖的不够充分,载量会下降,厚度过低,虽说载量的影响会小一些,但是蛋白能吸附的总量会低。层析介质的厚度与其平均孔径的比值较大时流速明显较差。
对比例5与和对比例4说明,提高介质的交联增重率,载量有所提高,流速下降了33%左右,说明单单通过提高交联增重率的方式去提高载量会影响到流速,因此需要同时控制反应率和交联增重率。
表2
实施例1和实施例8-10均采用了粗纤维层和细纤维层相结合的方式用于层析介质,相比于对比例6中的孔径基本相同的对称纤维膜,可以明显提高流速以及载量,且设置大孔径的粗纤维层可以用于预先吸附部分杂质,且不会影响到后续的进液通量。
以上,仅为本发明的具体实施方式,但本发明的保护范围并不局限于此,任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内,可轻易想到的变化或替换,都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此,本发明的保护范围应以权利要求的保护范围为准。
Claims (15)
1.一种层析介质,具有由基材纤维交织形成的多孔结构,其特征在于,所述层析介质还包括包覆于所述基材纤维上的离子吸附层,所述离子吸附层为胍基改性的多胺聚合物,其氮元素含量为7-15%,氮元素含量百分比是通过XPS测得的层析介质的正反表面的氮元素与测到的全部元素含量之比;其中,所述胍基改性的多胺聚合物是由胍基改性剂和多胺聚合物反应获得,且在所述胍基改性的多胺聚合物中,与胍基改性剂反应的氨基基团占反应前多胺聚合物中氨基基团的比为30-70%;所述离子吸附层与所述基材纤维交联结合,交联增重率为10-35%。
2.如权利要求1所述的层析介质,其特征在于,所述层析介质的表面水接触角为35°-50°。
3.如权利要求1所述的层析介质,其特征在于,所述层析介质的厚度与其平均孔径的比值为20-300。
4.如权利要求1所述的层析介质,其特征在于,所述层析介质的电势为0-50mV。
5.如权利要求1所述的层析介质,其特征在于,所述离子吸附层的厚度为1-100nm。
6.如权利要求1所述的层析介质,其特征在于,所述层析介质的基材包括粗纤维层和细纤维层,所述粗纤维层的纤维平均直径为2-6.5μm,所述细纤维层的纤维平均直径为0.7-2μm。
7.如权利要求6所述的层析介质,其特征在于,所述粗纤维层的平均孔径为2.5-6.3μm,所述细纤维层的平均孔径为0.12-0.4μm。
8.如权利要求6所述的层析介质,其特征在于,所述粗纤维层的表面平均孔径为3-3.8μm,所述细纤维层的表面平均孔径为4-5μm。
9.如权利要求6所述的层析介质,其特征在于,所述粗纤维层厚度占据层析介质厚度的10-20%,所述细纤维层厚度占据层析介质厚度的80-90%。
10.如权利要求1所述的层析介质,其特征在于,所述层析介质的基材的厚度为35-200μm,平均孔径为0.4-3μm。
11.如权利要求1所述的层析介质,其特征在于,所述层析介质的基材为聚醚砜,醋酸纤维素,再生纤维素,聚偏二氟乙烯中的至少一种。
12.一种如权利要求1-11中任一所述的层析介质的制备方法,其特征在于,所述方法包括如下步骤:
S1、将多胺聚合物和胍基改性剂与水混合进行接枝反应,得到亲水物质溶液;
S2、将亲水物质溶液与交联剂混合形成交联溶液;
S3、将交联溶液附于多孔基材,固化、清洗。
13.如权利要求12所述的制备方法,其特征在于,在步骤S1中,胍基改性剂和多胺聚合物反应率控制在30-70%的范围内。
14.如权利要求13所述的制备方法,其特征在于,所述多胺聚合物和胍基改性剂的添加量为以重量百分数计的(1-4):1,所述接枝反应时间为1-24小时。
15.如权利要求12所述的制备方法,其特征在于,所述多胺聚合物为聚乙烯胺、聚丙烯胺、树状高分子聚酰胺中的至少一种;所述胍基改性剂为O-烷基异脲盐、氯甲脒盐酸盐、1-脒基-1,2,4-三唑盐酸盐、3,5-二甲基吡唑-1-甲脒硝酸盐、吡唑-1-甲脒盐酸盐、N-脒基吡唑-1-甲脒盐酸盐、碳二亚胺中的至少一种。
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