CN117304679A - 一种4d打印聚氨酯基水凝胶材料及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种4D打印聚氨酯基水凝胶材料及其制备方法和应用，所述4D打印聚氨酯基水凝胶材料包括第一动态交联聚氨酯和第二动态交联聚氨酯的组合，第一动态交联聚氨酯的溶胀度＜第二动态交联聚氨酯的溶胀度；第一动态交联聚氨酯、第二动态交联聚氨酯中的扩链剂各自独立地为基于狄尔斯‑阿尔德反应构筑的二醇。通过具有不同溶胀度的动态交联聚氨酯的设计和复配，使所述4D打印聚氨酯基水凝胶材料具有溶胀失配结构和水触发增强特性，表现出良好的力学性能和生物相容性，且可利用自身的温敏和水响应特性实现从一维到三维的形状转变，有望以微创手术方式应用于组织缺损的填充。
Description
技术领域
本发明属于生物医用材料技术领域，具体涉及一种4D打印聚氨酯基水凝胶材料及其制备方法和应用。
背景技术
随着科学技术的不断发展和进步，“微创”概念以创口小、出血少、疼痛轻、恢复快等优势逐步成为医务工作者不断追求的目标，代表着外科手术的必然趋势。得益于精密医疗器械的开发，微创手术近年来在泌尿外科、神经外科、介入心脏病等领域发展迅速。对于疾病和事故引起的组织缺损和功能丧失，开创移植手术仍是临床医学最常用的治疗方法，却受到供体短缺、组织相容性和终身免疫抑制等限制，因此，如何以微创方式修复临界尺寸组织缺损仍然面临诸多挑战。
高分子水凝胶作为类细胞外基质材料，理化性质与活体组织相近，有望用于组织缺损修复支架的构建。例如CN116271219A公开了丝素蛋白多孔水凝胶在制备骨缺损修复支架的应用，利用丝素蛋白多孔水凝胶的自凝固性质，结合其可注射性，模仿骨水泥材料进行椎体成形术。然而，传统模具法制备的块体水凝胶结构单一，且存在营养物质传输慢以及难以形成血管化结构等问题，不利于组织再生。
3D打印技术的出现使得非均质、个性化组织工程支架的构建成为可能，已经在皮肤、心脏、骨软骨等组织缺损修复治疗中展现出应用前景。例如CN116407680A公开的3D打印水凝胶骨修复支架中，采用2-羟基-4'-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮、柠檬酸钠、聚乙二醇二丙烯酸酯、短链壳聚糖和水制备打印浆料，进行3D打印后在紫外光下固化，然后依次在柠檬酸钠、三聚磷酸钠的混合离子溶液、三羟甲基氨基甲烷缓冲液中浸泡，得到离子交联型壳聚糖基水凝胶；进而分别在磷酸氢二钾溶液、氯化钙溶液中交替循环浸泡多次，使离子交联型壳聚糖基水凝胶上沉积无定形的磷酸钙，再浸泡氯化钙溶液使无定形的磷酸钙孵育为羟基磷灰石，得到3D打印水凝胶骨修复支架。CN106983912A公开的3D打印抗菌水凝胶修复支架中，将改性透明质酸钠/改性氧化海藻酸钠水凝胶前体通过光固化3D打印，制备出复合水凝胶支架，再在其表面修饰抗菌肽LL-37，得到抗菌水凝胶修复支架。但是，体外成型支架的植入需要进行开创手术，会给人体组织带来新的损伤；同时，复杂的手术程序也会给患者带来危险和不适。
4D打印技术自2013年首次被麻省理工学院Skylar Tibbits提出就迅速受到众多研究领域的广泛关注，目前关于4D打印一个较为全面的定义是：经3D打印形成的结构，在预先设定的刺激条件下(声、光、热、电等)，其形状、功能等可随时间自发变化。与3D打印技术相比，4D打印增加了打印结构随时间变化的能力，可通过形变的方式解决复杂支架结构的微创递送问题。然而，传统4D打印水凝胶支架存在力学性能差、微创递送困难等问题，限制了4D打印支架的实际应用。基于此，开发力学性能好、能够实现微创递送的4D打印水凝胶支架，是本领域亟待解决的问题。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种4D打印聚氨酯基水凝胶材料及其制备方法和应用，通过具有不同溶胀度的动态交联聚氨酯的设计和复配，使所述4D打印聚氨酯基水凝胶材料具有溶胀失配结构和水触发增强特性，表现出良好的力学性能和生物相容性，且可利用自身的温敏和水响应特性实现从一维到三维的形状转变，有望以微创手术方式应用于组织缺损的填充。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供一种4D打印聚氨酯基水凝胶材料，所述4D打印聚氨酯基水凝胶材料包括第一动态交联聚氨酯和第二动态交联聚氨酯的组合，所述第一动态交联聚氨酯的溶胀度＜所述第二动态交联聚氨酯的溶胀度；所述第一动态交联聚氨酯的制备原料包括第一聚酯多元醇、第一扩链剂、第一多异氰酸酯和可选地第一亲水性聚醚多元醇的组合；所述第二动态交联聚氨酯的制备原料包括第二聚酯多元醇、第二亲水性聚醚多元醇、第二扩链剂和第二多异氰酸酯的组合；所述第一扩链剂、第二扩链剂各自独立地为基于狄尔斯-阿尔德反应构筑的二醇。
本发明提供的4D打印聚氨酯基水凝胶材料中包括具有不同溶胀度的第一动态交联聚氨酯和第二动态交联聚氨酯的组合，动态交联聚氨酯中，以多元醇(第一聚酯多元醇和可选地第一亲水性聚醚多元醇，第二聚酯多元醇和第二亲水性聚醚多元醇)作为温敏软段，以多异氰酸酯(第一多异氰酸酯，第二多异氰酸酯)作为硬段，以基于狄尔斯-阿尔德反应构筑的二醇作为扩链剂；扩链剂的设计使所述4D打印聚氨酯基水凝胶材料中含有基于狄尔斯-阿尔德反应构筑的结构单元，从而形成动态交联结构。本发明中，熔点较低的软段赋予所述4D打印聚氨酯基水凝胶材料温度敏感特性，有助于其作为支架被固定成临时的一维形状，并基于刺激(温度、水)响应性完成从一维到三维的变形。而且，所述4D打印聚氨酯基水凝胶材料中同时含有亲水链段和疏水链段，亲水性聚醚多元醇(第二亲水性聚醚多元醇，可选地第一亲水性聚醚多元醇)作为唯一的亲水链段，其在水中的运动能力有助于亲水链段聚集，遇水溶胀，进而形成相分离结构，能够提升4D打印聚氨酯基水凝胶材料的模量和力学性能，使所述4D打印聚氨酯基水凝胶材料具有水触发增强能力。进一步地，两种不同溶胀度的动态交联聚氨酯进行搭配，较高溶胀度的第二动态交联聚氨酯与低溶胀度的第一动态交联聚氨酯共同构建溶胀失配结构，赋予所述4D打印聚氨酯基水凝胶材料优良的水响应能力。
基于不同溶胀度的第一动态交联聚氨酯和第二动态交联聚氨酯的设计和复配，本发明提供的4D打印聚氨酯基水凝胶材料具有优良的力学性能、生物相容性和水触发增强的特性，有利于作为支撑支架应用于体内。而且，所述4D打印聚氨酯基水凝胶材料利用自身的温敏性和水响应特性，实现了从一维到三维的形状转变，为微创递送提供了可靠的途径，有望以微创手术方式应用于组织缺损的填充。
以下作为本发明的优选技术方案，但不作为对本发明提供的技术方案的限制，通过以下优选的技术方案，可以更好的达到和实现本发明的目的和有益效果。
优选地，所述第一聚酯多元醇、第二聚酯多元醇各自独立地包括聚己内酯三醇、聚己内酯二醇中的任意一种或至少两种的组合，进一步优选聚己内酯三醇。
优选地，所述第一亲水性聚醚多元醇、第二亲水性聚醚多元醇各自独立地包括聚乙二醇、聚四亚甲基醚二醇中的任意一种或至少两种的组合，进一步优选聚乙二醇。
作为本发明的优选技术方案，所述第一亲水性聚醚多元醇、第二亲水性聚醚多元醇为聚乙二醇，其构筑了第一动态交联聚氨酯、第二动态交联聚氨酯的亲水链段，在吸水后聚乙二醇亲水链段与其它疏水链段发生明显相分离，所述相分离结构有助于力学性能的提升。
优选地，所述第一聚酯多元醇、第二聚酯多元醇的分子量各自独立地为500-5000Da，例如可以为800Da、1000Da、1200Da、1500Da、1800Da、2000Da、2500Da、3000Da、3500Da、4000Da或4500Da，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值，进一步优选550-2000Da。
优选地，所述第一亲水性聚醚多元醇、第二亲水性聚醚多元醇的分子量各自独立地为500-10000Da，例如可以为1000Da、2000Da、3000Da、4000Da、5000Da、6000Da、7000Da、8000Da或9000Da，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值，进一步优选1000-6000Da。
作为本发明的优选技术方案，所述第一聚酯多元醇、第二聚酯多元醇的分子量为500-5000Da(道尔顿)；所述第一亲水性聚醚多元醇、第二亲水性聚醚多元的分子量为500-10000Da；不同分子量的第一聚酯多元醇、第二聚酯多元醇(优选聚己内酯三醇)和第一亲水性聚醚多元醇、第二亲水性聚醚多元醇(优选聚乙二醇)有助于调节4D打印聚氨酯基水凝胶材料的溶胀度、体温敏感特性和水触发增强能力。
优选地，所述第一聚酯多元醇与第一亲水性聚醚多元醇的摩尔比为1:(0-1.2)，例如可以为1:0.1、1:0.2、1:0.3、1:0.4、1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9、1:1或1:1.1等，进一步优选1:(0.1-0.5)。
优选地，所述第二聚酯多元醇与第二亲水性聚醚多元醇的摩尔比为1:(0.1-1.2)，例如可以为1:0.2、1:0.3、1:0.4、1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9、1:1或1:1.1等，进一步优选1:(0.25-1)。
优选地，所述第一多异氰酸酯、第二多异氰酸酯各自独立地为脂肪族多异氰酸酯和/或脂环族多异氰酸酯。
优选地，所述第一多异氰酸酯、第二多异氰酸酯各自独立地包括异佛尔酮二异氰酸酯、六亚甲基二异氰酸酯、五亚甲基二异氰酸酯、环己基二异氰酸酯中的任意一种或至少两种的组合，进一步优选异佛尔酮二异氰酸酯。
优选地，所述第一多异氰酸酯与第一聚酯多元醇的摩尔比为(2-6):1，例如可以为2.2:1、2.5:1、2.8:1、3:1、3.2:1、3.5:1、3.8:1、4:1、4.2:1、4.5:1、4.8:1、5:1、5.3:1、5.5:1或5.8:1等，进一步优选(3-4.3):1。
优选地，所述第二多异氰酸酯与第二聚酯多元醇的摩尔比为(2-6):1，例如可以为2.2:1、2.5:1、2.8:1、3:1、3.2:1、3.5:1、3.8:1、4:1、4.2:1、4.5:1、4.8:1、5:1、5.3:1、5.5:1或5.8:1等，进一步优选(3-5.3):1。
优选地，所述第一扩链剂与第一聚酯多元醇的摩尔比为(1.3-2.8):1，例如可以为1.5:1、1.6:1、1.7:1、1.8:1、1.9:1、2:1、2.1:1、2.2:1、2.3:1、2.4:1、2.5:1、2.6:1或2.7:1等，进一步优选(1.4-2.5):1。
优选地，所述第二扩链剂与第二聚酯多元醇的摩尔比为(1.3-2.8):1，例如可以为1.5:1、1.7:1、1.8:1、1.9:1、2:1、2.1:1、2.2:1、2.3:1、2.4:1、2.5:1、2.6:1或2.7:1等，进一步优选(1.6-2.5):1。
作为本发明的优选技术方案，所述第一动态交联聚氨酯中，第一聚酯多元醇、第一亲水性聚醚多元醇、第一扩链剂、第一多异氰酸酯的摩尔比为1:(0-1.2):(1.3-2.8):(2-6)；所述第二动态交联聚氨酯中，第二聚酯多元醇、第二亲水性聚醚多元醇、第二扩链剂、第二多异氰酸酯的摩尔比为1:(0.1-1.2):(1.3-2.8):(2-6)；通过各物料摩尔比的设计，有助于第一动态交联聚氨酯、第二动态交联聚氨酯展现出由硬而脆到软而韧的一系列可调的力学性能，宽泛的力学性质有利于所述4D打印聚氨酯基水凝胶材料作为支架应用于不同强度的组织中。
优选地，所述基于狄尔斯-阿尔德反应构筑的二醇通过双马来酰亚胺与含羟基呋喃类化合物反应得到。
作为本发明的优选技术方案，所述狄尔斯-阿尔德反应为双马来酰亚胺与含羟基呋喃类化合物之间的的双烯合成反应，该双烯合成反应在100-150℃下可发生逆反应。由此，所述第一扩链剂、第二扩链剂中基于狄尔斯-阿尔德反应的结构单元成为第一动态交联聚氨酯和第二动态交联聚氨酯中动态交联结构的基础。
优选地，所述双马来酰亚胺包括N,N'-(4,4'-亚甲基二苯基)双马来酰亚胺、N,N'-(1,4-亚苯基)双马来酰亚胺、N,N'-(1,3-亚苯基)双马来酰亚胺中的任意一种或至少两种的组合，进一步优选N,N'-(4,4'-亚甲基二苯基)双马来酰亚胺(BMI)。
优选地，所述含羟基呋喃类化合物包括糠醇。
作为本发明的优选技术方案，所述第一扩链剂、第二扩链剂采用N,N'-(4,4'-亚甲基二苯基)双马来酰亚胺与糠醇反应得到，反应式如下：
优选地，所述双马来酰亚胺中的马来酰亚胺基团与含羟基呋喃类化合物中的呋喃基团的摩尔比为1:(1-5)，例如可以为1:1.5、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4或1:4.5等。
优选地，所述双马来酰亚胺与含羟基呋喃类化合物的反应在溶剂存在下进行。
优选地，所述溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、丙酮、四氢呋喃中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述双马来酰亚胺与含羟基呋喃类化合物反应的温度为50-80℃，例如可以为52℃、55℃、58℃、60℃、62℃、65℃、68℃、70℃或75℃，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
优选地，所述双马来酰亚胺与含羟基呋喃类化合物反应的时间为2-12h，例如可以为3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h或11h，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
优选地，所述基于狄尔斯-阿尔德反应构筑的二醇通过双马来酰亚胺与含羟基呋喃类化合物反应得到，具体方法包括：将双马来酰亚胺与溶剂混合，于50-80℃加热5-60min后，加入糠醇，于50-80℃、搅拌状态下进行狄尔斯-阿尔德反应2-12h，得到反应液；所述反应液经过后处理，得到所述二醇。
优选地，所述后处理的方法包括：将所述反应液采用冷乙醚沉降纯化，得到的固体经过一次干燥、洗涤和二次干燥，得到所述二醇。
优选地，所述洗涤所用的洗涤试剂包括乙醚。
优选地，所述洗涤的次数为1-5次，例如2次、3次或4次。
优选地，所述一次干燥、二次干燥的温度各自独立地为50-80℃，例如可以为52℃、55℃、58℃、60℃、62℃、65℃、68℃、70℃或75℃，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
优选地，所述一次干燥、二次干燥的时间各自独立地为6-24h，例如可以为8h、10h、12h、14h、16h、18h、20h或22h，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值；进一步优选地，所述一次干燥的时间为8-24h，所述二次干燥的时间为12-24h。
优选地，所述第一动态交联聚氨酯采用如下方法进行制备，所述方法包括：将第一聚酯多元醇、可选地第一亲水性聚醚多元醇与第一多异氰酸酯进行第一预聚反应，得到第一预聚物；所述第一预聚物与第一扩链剂进行第一扩链反应，得到所述第一动态交联聚氨酯。
优选地，所述第一聚酯多元醇、可选地第一亲水性聚醚多元醇进行脱水处理，所述脱水处理的方法包括：将第一聚酯多元醇、可选地第一亲水性聚醚多元醇于100-125℃(例如105℃、110℃、115℃、120℃等)条件下真空抽滤0-2h(例如0.2h、0.5h、0.8h、1h、1.2h、1.5h、1.8h等)。
优选地，所述第一预聚反应在第一溶剂和第一催化剂的存在下进行。
优选地，所述第一溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃中的任意一种或至少两种的组合，进一步优选N,N-二甲基甲酰胺与四氢呋喃的组合。
优选地，所述第一溶剂中N,N-二甲基甲酰胺与四氢呋喃的体积比为1:(2-8)，例如可以为1:2.5、1:3、1:3.5、1:4、1:4.5、1:5、1:5.5、1:6、1:6.5、1:7或1:7.5等。
优选地，以所述第一聚酯多元醇的质量为1g计，所述第一溶剂的用量为10-50mL，例如可以为15mL、20mL、25mL、30mL、35mL、40mL或45mL，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
优选地，所述第一催化剂包括有机锡催化剂。
优选地，所述第一催化剂包括二月桂酸二丁锡、辛酸亚锡、二醋酸二丁基锡中的任意一种或至少两种的组合，进一步优选二月桂酸二丁锡。
优选地，以所述第一聚酯多元醇的质量为1g计，所述第一催化剂的用量为10-40μL，例如可以为15μL、20μL、25μL、30μL或35μL，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
优选地，所述第一预聚反应的温度为50-70℃，例如可以为52℃、55℃、58℃、60℃、62℃、65℃或68℃，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
优选地，所述第一预聚反应的时间为2-8h，例如可以为2.5h、3h、3.5h、4h、4.5h、5h、5.5h、6h、6.5h、7h或7.5h，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
优选地，所述第一扩链反应的温度为50-70℃，例如可以为52℃、55℃、58℃、60℃、62℃、65℃或68℃，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
优选地，所述第一扩链反应的时间为4-8h，例如可以为4.5h、5h、5.5h、6h、6.5h、7h或7.5h，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
优选地，所述第一扩链反应完成后还包括除溶剂的步骤。
优选地，所述除溶剂的方法为高温干燥，其温度为50-70℃，例如可以为52℃、55℃、58℃、60℃、62℃、65℃或68℃等；时间为18-72h，例如可以为20h、22h、24h、26h、28h、30h、32h、36h、40h、44h、48h、52h、56h、60h、64h、68h等。
优选地，所述第二动态交联聚氨酯采用如下方法进行制备，所述方法包括：将第二聚酯多元醇、第二亲水性聚醚多元醇与第二多异氰酸酯进行第二预聚反应，得到第二预聚物；所述第二预聚物与第二扩链剂进行第二扩链反应，得到所述第二动态交联聚氨酯。
优选地，所述第二聚酯多元醇、第二亲水性聚醚多元醇进行脱水处理，所述脱水处理的方法包括：将第二聚酯多元醇、第二亲水性聚醚多元醇于100-125℃(例如105℃、110℃、115℃、120℃等)条件下真空抽滤0-2h(例如0.2h、0.5h、0.8h、1h、1.2h、1.5h、1.8h等)。
优选地，所述第二预聚反应在第二溶剂和第二催化剂的存在下进行。
优选地，所述第二溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃中的任意一种或至少两种的组合，进一步优选N,N-二甲基甲酰胺与四氢呋喃的组合。
优选地，所述第二溶剂中N,N-二甲基甲酰胺与四氢呋喃的体积比为1:(2-8)，例如可以为1:2.5、1:3、1:3.5、1:4、1:4.5、1:5、1:5.5、1:6、1:6.5、1:7或1:7.5等。
优选地，以所述第二聚酯多元醇的质量为1g计，所述第二溶剂的用量为10-50mL，例如可以为15mL、20mL、25mL、30mL、35mL、40mL或45mL，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
优选地，所述第二催化剂包括有机锡催化剂。
优选地，所述第二催化剂包括二月桂酸二丁锡、辛酸亚锡、二醋酸二丁基锡中的任意一种或至少两种的组合，进一步优选二月桂酸二丁锡。
优选地，以所述第二聚酯多元醇的质量为1g计，所述第二催化剂的用量为10-40μL，例如可以为15μL、20μL、25μL、30μL或35μL，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
优选地，所述第二预聚反应的温度为50-70℃，例如可以为52℃、55℃、58℃、60℃、62℃、65℃或68℃，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
优选地，所述第二预聚反应的时间为2-8h，例如可以为2.5h、3h、3.5h、4h、4.5h、5h、5.5h、6h、6.5h、7h或7.5h，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
优选地，所述第二扩链反应的温度为50-70℃，例如可以为52℃、55℃、58℃、60℃、62℃、65℃或68℃，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
优选地，所述第二扩链反应的时间为4-8h，例如可以为4.5h、5h、5.5h、6h、6.5h、7h或7.5h，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
优选地，所述第二扩链反应完成后还包括除溶剂的步骤。
优选地，所述除溶剂的方法为高温干燥，其温度为50-70℃，例如可以为52℃、55℃、58℃、60℃、62℃、65℃或68℃等；时间为18-72h，例如可以为20h、22h、24h、26h、28h、30h、32h、36h、40h、44h、48h、52h、56h、60h、64h、68h等。
本发明中，所述第一动态交联聚氨酯与第二动态交联聚氨酯的质量比例没有特殊限定，可根据不同的应用场景和应用需求进行调控，获得不同的力学性能、水触发增强特性、温敏性和水响应性以及形状转变特性的4D打印聚氨酯基水凝胶材料。
本发明中，所述4D打印聚氨酯基水凝胶材料的模量具有很强的温度依赖性，可在第一温度下被外力改变形状、获得临时形状；所述临时形状在第二温度下可被固定；重新置于第一温度的环境中，临时形状可在≤5min(例如0.5min、1min、2min、3min、4min等)的时间内自发恢复至初始形状；其中，所述第一温度为20-40℃，例如22℃、25℃、28℃、30℃、32℃、35℃、37℃、39℃等，优选为36-37℃(体温)；所述第二温度≤5℃，例如0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃等。
第二方面，本发明提供一种如第一方面所述的4D打印聚氨酯基水凝胶材料的制备方法，所述制备方法包括：将第一动态交联聚氨酯和第二动态交联聚氨酯分别置于3D打印机的不同料筒中，挤出并进行3D打印，得到所述4D打印聚氨酯基水凝胶材料。
优选地，所述3D打印的方法为多喷头熔融沉积成型。
作为本发明的优选技术方案，所述4D打印聚氨酯基水凝胶材料的制备方法中，以多元醇(第一聚酯多元醇和可选地第一亲水性聚醚多元醇，第二聚酯多元醇和第二亲水性聚醚多元醇)作为温敏软段，以多异氰酸酯(第一多异氰酸酯，第二多异氰酸酯)作为硬段，先进行预聚，进一步用基于狄尔斯-阿尔德反应构筑的二醇进行扩链，得到第一动态交联聚氨酯和第二动态交联聚氨酯。然后通过多喷头熔融沉积成型技术构建4D打印聚氨酯基水凝胶材料；所述制备方法简单，且此方法获得的水触发增强的4D打印聚氨酯基水凝胶材料具有良好的力学性能、生物相容性和水触发增强性质，具有广阔的应用前景。
优选地，所述料筒的加热温度为110-130℃，例如可以为112℃、115℃、118℃、120℃、122℃、125℃或128℃，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
优选地，所述挤出的压力为100-750kPa，例如可以为150kPa、200kPa、250kPa、300kPa、350kPa、400kPa、450kPa、500kPa、550kPa、600kPa、650kPa或700kPa，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
优选地，所述3D打印的打印速度为10-500mm/min，例如可以为50mm/min、100mm/min、150mm/min、200mm/min、250mm/min、300mm/min、350mm/min、400mm/min或450mm/min，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
优选地，所述3D打印的打印针头口径为200-1000μm，例如可以为300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm或900μm，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
本发明中，所述3D打印的路径和方法、线间距等参数、第一动态交联聚氨酯和第二动态交联聚氨酯的排布方式等，可根据实际需求进行确定，以使所述4D打印聚氨酯基水凝胶材料的结构满足其变形需要即可。
示例性地，所述3D打印按照预设的图形来进行，优选采用逐层打印的方法形成多层(至少两层)结构的4D打印聚氨酯基水凝胶材料。
优选地，所述4D打印聚氨酯基水凝胶材料的至少一个截面包括相互层叠的第一动态交联聚氨酯层和第二动态交联聚氨酯层。
第三方面，本发明提供一种如第一方面所述的4D打印聚氨酯基水凝胶材料的应用，所述4D打印聚氨酯基水凝胶材料应用于制备生物支架。
优选地，所述4D打印聚氨酯基水凝胶材料应用于制备微创支撑支架或组织缺损修复支架。
本发明中，所述4D打印聚氨酯基水凝胶材料作为支架，在20-40℃(优选37℃)下可在外力作用下卷曲成一维长筒结构，该一维长筒结构可在低温(≤5℃，优选4℃)下被固定；被固定的一维长筒结构可经过微导管递送至体内，并在体温及体液环境中自发完成从一维到三维的变形，完成对缺损部位的填充。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明提供的4D打印聚氨酯基水凝胶材料中，以多元醇作为动态交联聚氨酯的软段，软段较低的熔点赋予所述4D打印聚氨酯基水凝胶材料温度/体温敏感特性，该温度/体温敏感特性有助于其作为支架被固定成临时的一维形状，并在温度和/或水的刺激下实现一维至三维的多维度跨越形状转变。
(2)所述4D打印聚氨酯基水凝胶材料同时含有亲水链段和疏水链段，遇水溶胀后亲水链段聚集形成相分离结构，能够提升水凝胶材料的模量，表现为优良的水触发增强特性，该水触发增强特性有助于其作为支架在体内潮湿环境中更好地起到支撑作用。
(3)基于不同溶胀度的第一动态交联聚氨酯和第二动态交联聚氨酯的设计和复配，所述4D打印聚氨酯基水凝胶材料具有溶胀失配结构，表现出遇水后自发变形为预设三维形状的特性，内源性刺激响应性(水响应和温度响应)更加安全，适于生物医用领域的应用。
(4)所述4D打印聚氨酯基水凝胶材料兼具温度响应和水响应，作为支架可在体外被固定成一维形状，方便微创递送，植入到体内后在受体温刺激恢复初始形状，而后受体液刺激变形为预设三维形状，完成对缺损部位的填充，并起到一定的支撑作用。
附图说明
图1为制备例1提供的基于狄尔斯-阿尔德反应构筑的二醇DA-diol的核磁氢谱图；
图2为实施例1中第二动态交联聚氨酯的傅里叶变换红外光谱图；
图3为实施例1中第一动态交联聚氨酯的拉伸应力应变测试图；
图4为实施例1中第一动态交联聚氨酯和第二动态交联聚氨酯的储能模量测试图；
图5为实施例1中第一动态交联聚氨酯和第二动态交联聚氨酯的溶胀度测试图；
图6为实施例1提供的4D打印聚氨酯基水凝胶材料的形状转变测试图；
图7为对比例1提供的聚氨酯基水凝胶材料的形状转变测试图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
本文所用术语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或其任何其它变形，意在覆盖非排它性的包括。例如，包含所列要素的组合物、步骤、方法、制品或装置不必仅限于那些要素，还可包括未明确列出的其它要素或此种组合物、步骤、方法、制品或装置所固有的要素。
“可选地”、“任选地”或者“任意一种”是指其后描述的事项或事件可以发生或不发生，而且该描述包括事件发生的情形和事件不发生的情形。
本发明中，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征，用于区别描述特征，无顺序之分，无轻重之分。在本发明的描述中，除非另有说明，“多个”的含义是两个或两个以上。
制备例1
一种基于狄尔斯-阿尔德反应构筑的二醇(DA-diol)，采用N,N'-(4,4'-亚甲基二苯基)双马来酰亚胺(BMI)与糠醇(FA)反应得到，反应式如下：
具体制备方法如下：将17.92g BMI溶于15mL N,N-二甲基甲酰胺，在60℃下加热10min后，加入13mL FA，在60℃、磁力搅拌状态下进行狄尔斯-阿尔德反应(DA反应)3h，得到反应液；将所述反应液逐滴加入至500mL冷乙醚中，收集沉降产物后置于60℃真空干燥箱中干燥12h，将干燥后产物用过量乙醚洗涤3次，将洗涤后产物置于60℃真空干燥箱中干燥24h，得到基于狄尔斯-阿尔德反应构筑的二醇(DA-diol)。
将本制备例提供的二醇DA-diol溶于氘代二甲基亚砜中，在400MHz Bruker ARX400核磁共振光谱仪上扫描氢谱以进行结构表征，随后将该溶液在120℃下加热20min，再次使用400MHz Bruker ARX 400核磁共振光谱仪扫描氢谱以进行结构表征，得到的核磁氢谱图如图1所示。从图1可以看出，目标结构的二醇DA-diol被成功合成，且狄尔斯-阿尔德反应(DA反应)在120℃下会发生逆反应(Retro-DA)。
实施例1
一种4D打印聚氨酯基水凝胶材料及其制备方法，所述4D打印聚氨酯基水凝胶材料包括第一动态交联聚氨酯和第二动态交联聚氨酯，其制备原料包括聚己内酯三醇(分子量为550Da)、聚乙二醇(分子量为4000Da)、二醇DA-diol(制备例1)和异佛尔酮二异氰酸酯；制备方法具体如下：
(1)制备动态交联聚氨酯：
制备第一动态交联聚氨酯：取分子量为550Da的聚己内酯三醇1.1g和分子量为4000Da的聚乙二醇2g，加入到1号三口烧瓶中，加热至120℃真空抽滤2h，待温度降至60℃，向其中加入4mL N,N-二甲基甲酰胺和20mL四氢呋喃，机械搅拌均匀后，再加入1.556mL异佛尔酮二异氰酸酯和20μL二月桂酸二丁锡，于60℃进行预聚反应3h；随后向1号三口烧瓶加入1.942g二醇DA-diol，于60℃进行扩链反应5h，将反应液倒入聚四氟乙烯模具中，置于60℃烘箱烘干48h，得到第一动态交联聚氨酯。
制备第二动态交联聚氨酯：取分子量为550Da的聚己内酯三醇1.1g和分子量为4000Da的聚乙二醇4g，加入到2号三口烧瓶中，加热至120℃真空抽滤2h，待温度降至60℃，向其中加入4mL N,N-二甲基甲酰胺和20mL四氢呋喃，机械搅拌均匀后，加入1.778mL异佛尔酮二异氰酸酯和20μL二月桂酸二丁锡，于60℃进行预聚反应3h；随后向2号三口烧瓶加入2.24g二醇DA-diol，于60℃进行扩链反应5h，将反应液倒入聚四氟乙烯模具中，置于60℃烘箱烘干48h，得到第二动态交联聚氨酯。
(2)制备4D打印聚氨酯基水凝胶材料：
将步骤(1)中得到的两种动态交联聚氨酯分别加入到挤出式3D打印机的两个高温料筒中，并配备内径为300μm的喷头，将两个高温料筒加热至130℃，设定两个高温料筒的挤出压力为200kPa，打印速度为500mm/min。3D打印的具体方法如下：设计3cm×0.6cm的长方形，平均分成5等份0.6cm×0.6cm正方形，按顺序命名为1、2、3、4、5；第一层使用第一动态交联聚氨酯在1、2、3、5区域沿长轴蛇形打印，线间距1mm；使用第二动态交联聚氨酯在4区域沿长轴蛇形打印，线间距1mm；第二层使用第一动态交联聚氨酯沿短轴在第一层上方(1、2、3、4、5区域)蛇形打印，线间距1mm；第三层使用第一动态交联聚氨酯在1、3、4、5区域沿长轴蛇形打印，线间距1mm；使用第二动态交联聚氨酯在2区域沿长轴蛇形打印，线间距1mm；前述打印经两个高温料筒交替进行，得到所述4D打印聚氨酯基水凝胶材料。
对本实施例中的第一动态交联聚氨酯、第二动态交联聚氨酯及4D打印聚氨酯基水凝胶材料进行测试，具体如下：
一、结构表征
采用傅里叶变换红外光谱仪对第一动态交联聚氨酯、第二动态交联聚氨酯进行结构表征，其中，第二动态交联聚氨酯的傅里叶变换红外光谱图如图2所示，从图2可以看出，第二动态交联聚氨酯中同时含有软段聚己内酯三醇、聚乙二醇，以及扩链剂二醇DA-diol的特征峰，表明第二动态交联聚氨酯的成功合成。
二、拉伸应力应变测试
采用原位力学观测仪对第一动态交联聚氨酯、第二动态交联聚氨酯进行拉伸应力应变测试，具体方法如下：使用裁刀将第一动态交联聚氨酯、第二动态交联聚氨酯切成符合GB/T528-2009标准的IV哑铃型试样，设定拉伸速率参数为50mm·min-1；每组样品至少准备三个平行样，在室温25℃环境下进行测试，杨氏模量由应变10％以内的初始线性区域计算。其中，第一动态交联聚氨酯的拉伸应力应变测试图如图3所示，从图3可以看出，干态的第一动态交联聚氨酯的杨氏模量为38.55MPa，低于其泡水溶胀后(溶胀平衡，即干态的第一动态交联聚氨酯在25℃水中浸泡72h后的测试结果)展现出的杨氏模量(81.98MPa)，表明第一动态交联聚氨酯具有水触发增强特性。采用同样的方法对第二动态交联聚氨酯进行测试，其同样具有水触发增强特性。
三、动态热力学分析
采用Q800动态热机械分析仪对第一动态交联聚氨酯、第二动态交联聚氨酯进行动态热力学分析，具体而言，使用裁刀将干态的第一动态交联聚氨酯、第二动态交联聚氨酯切成长度12mm，宽度4mm，厚度0.5mm的矩形试样，使用拉伸夹具对其进行测试。设置测试参数：预加载荷0.01N，拉伸频率1Hz，应变0.1％，升温速率5℃·min-1，测试温度范围-80℃至100℃。记录动态交联聚氨酯的储能模量、损耗模量及损耗因子随温度变化的规律。其中，第一动态交联聚氨酯、第二动态交联聚氨酯的储能模量随温度的变化如图4所示。从图4可以看出，第一动态交联聚氨酯在10℃、20℃、30℃、40℃、50℃的储能模量分别为1167MPa、799MPa、452MPa、177MPa、48MPa，第二动态交联聚氨酯在10℃、20℃、30℃、40℃、50℃的储能模量分别为184MPa、55MPa、15MPa、5MPa、2MPa，其储能模量随测试温度的升高而逐渐降低，表明动态交联聚氨酯具有温度敏感特性。
四、溶胀度测试
使用37℃去离子水对第一动态交联聚氨酯、第二动态交联聚氨酯进行溶胀度测试，具体方法如下：首先称取干燥的第一动态交联聚氨酯、第二动态交联聚氨酯并将其放入去离子水中；每隔一段时间取出第一动态交联聚氨酯、第二动态交联聚氨酯，去除表面多余的水分后称重；溶胀度由下述公式计算得出：
溶胀度＝100％×(湿重-干重)/干重；
其中，干重代表干燥的待测动态交联聚氨酯的初始质量，湿重代表待测的动态交联聚氨酯在37℃去离子水中不同时刻的质量。
前述方法得到的溶胀度测试图如图5所示。结合图5和制备方法可知，第二动态交联聚氨酯具有更高比例的亲水聚乙二醇链段，因此溶胀平衡后具有更高的溶胀度，为118％，第一动态交联聚氨酯中聚乙二醇链段的比例较低，其溶胀度为68％，表明两种不同溶胀度的动态交联聚氨酯可用于构建溶胀失配结构。
五、形状转变测试
对本实施例提供的4D打印聚氨酯基水凝胶材料进行一维到三维形状转变测试，如图6所示，将初始形状为片状的4D打印聚氨酯基水凝胶材料在37℃环境中依靠外力卷成一维圆筒，并置于4℃环境中固定，将具有临时圆筒形状的水触发增强的4D打印聚氨酯基水凝胶支架放入37℃水环境中，一维圆筒首先受到温度刺激恢复至初始片状结构，随后吸水逐渐溶胀，因靠溶胀失配结构自发折叠成三维“S”形状，表明水触发增强的4D打印聚氨酯基水凝胶材料可利用自身的温敏和水响应特性实现从一维到三维的形状转变，有望以微创手术方式应用于组织缺损的填充。
实施例2
一种4D打印聚氨酯基水凝胶材料及其制备方法，所述4D打印聚氨酯基水凝胶材料包括第一动态交联聚氨酯和第二动态交联聚氨酯，其制备原料包括聚己内酯三醇(分子量为550Da)、聚乙二醇(分子量为2000Da)、二醇DA-diol(制备例1)和异佛尔酮二异氰酸酯；制备方法具体如下：
(1)制备动态交联聚氨酯：
制备第一动态交联聚氨酯：取分子量为550Da的聚己内酯三醇1.1g和分子量为2000Da的聚乙二醇1g，加入到1号三口烧瓶中，加热至120℃真空抽滤2h，待温度降至60℃，向其中加入4mL N,N-二甲基甲酰胺和20mL四氢呋喃，机械搅拌均匀后，再加入1.556mL异佛尔酮二异氰酸酯和20μL二月桂酸二丁锡，于60℃进行预聚反应3h；随后向1号三口烧瓶加入1.942g二醇DA-diol，于60℃进行扩链反应5h，将反应液倒入聚四氟乙烯模具中，置于60℃烘箱烘干48h，得到第一动态交联聚氨酯。
制备第二动态交联聚氨酯：取分子量为550Da的聚己内酯三醇1.1g和分子量为2000Da的聚乙二醇2g，加入到2号三口烧瓶中，加热至120℃真空抽滤2h，待温度降至60℃，向其中加入4mL N,N-二甲基甲酰胺和20mL四氢呋喃，机械搅拌均匀后，加入1.778mL异佛尔酮二异氰酸酯和20μL二月桂酸二丁锡，于60℃进行预聚反应3h；随后向2号三口烧瓶加入2.24g二醇DA-diol，于60℃进行扩链反应5h，将反应液倒入聚四氟乙烯模具中，置于60℃烘箱烘干48h，得到第二动态交联聚氨酯。
(2)制备4D打印聚氨酯基水凝胶材料：
将步骤(1)中得到的两种动态交联聚氨酯分别加入到挤出式3D打印机的两个高温料筒中，并配备内径为300μm的喷头，将两个高温料筒加热至130℃，设定两个高温料筒的挤出压力为500kPa，打印速度为200mm/min。3D打印的具体方法如下：第一层使用第一动态交联聚氨酯在2cm×1cm范围内沿长轴蛇形打印，线间距1mm；第二层使用第二动态交联聚氨酯在第一层上方沿短轴蛇形打印，线间距2mm；经两个高温料筒交替打印，得到所述4D打印聚氨酯基水凝胶材料。
采用与实施例1相同的方法对实施例2提供的4D打印聚氨酯基水凝胶材料进行性能测试，测得其第一动态交联聚氨酯溶胀平衡的溶胀度为22％，干态的杨氏模量为201.9MPa，湿态的杨氏模量为465.28MPa，30℃的储能模量为1614MPa，10℃的储能模量为1958MPa；第二动态交联聚氨酯溶胀平衡的溶胀度为56％，干态的杨氏模量为85.89MPa，湿态(25℃水中浸泡72h)的杨氏模量为113.78MPa，30℃的储能模量为880MPa，10℃的储能模量为1397MPa；前述结果表明，第一动态交联聚氨酯的溶胀度＜与第二动态交联聚氨酯的溶胀度，能够形成溶胀失配结构，并具有水触发增强特性、优良的温度响应和水响应性。
实施例3
一种4D打印聚氨酯基水凝胶材料及其制备方法，所述4D打印聚氨酯基水凝胶材料包括第一动态交联聚氨酯和第二动态交联聚氨酯，其制备原料包括聚己内酯三醇(分子量为550Da)、聚乙二醇(分子量为1000Da)、二醇DA-diol(制备例1)和异佛尔酮二异氰酸酯；制备方法具体如下：
(1)制备动态交联聚氨酯：
制备第一动态交联聚氨酯：取分子量为550Da的聚己内酯三醇1.1g和分子量为1000Da的聚乙二醇0.5g，加入到1号三口烧瓶中，加热至120℃真空抽滤2h，待温度降至60℃，向其中加入4mL N,N-二甲基甲酰胺和20mL四氢呋喃，机械搅拌均匀后，再加入1.556mL异佛尔酮二异氰酸酯和20μL二月桂酸二丁锡，于60℃进行预聚反应3h；随后向1号三口烧瓶加入1.942g二醇DA-diol，于60℃进行扩链反应5h，将反应液倒入聚四氟乙烯模具中，置于60℃烘箱烘干48h，得到第一动态交联聚氨酯。
制备第二动态交联聚氨酯：取分子量为550Da的聚己内酯三醇1.1g和分子量为1000Da的聚乙二醇1g，加入到2号三口烧瓶中，加热至120℃真空抽滤2h，待温度降至60℃，向其中加入4mL N,N-二甲基甲酰胺和20mL四氢呋喃，机械搅拌均匀后，加入1.778mL异佛尔酮二异氰酸酯和20μL二月桂酸二丁锡，于60℃进行预聚反应3h；随后向2号三口烧瓶加入2.24g二醇DA-diol，于60℃进行扩链反应5h，将反应液倒入聚四氟乙烯模具中，置于60℃烘箱烘干48h，得到第二动态交联聚氨酯。
(2)制备4D打印聚氨酯基水凝胶材料：
将步骤(1)中得到的两种动态交联聚氨酯分别加入到挤出式3D打印机的两个高温料筒中，并配备内径为300μm的喷头，将两个高温料筒加热至130℃，设定两个高温料筒的挤出压力为700kPa，打印速度为100mm/min。3D打印的具体方法如下：第一层使用第一动态交联聚氨酯在2cm×1cm范围内沿短轴蛇形打印，线间距1mm；第二层使用第二动态交联聚氨酯在第一层上方沿长轴蛇形打印，线间距2mm；经两个高温料筒交替打印，得到所述4D打印聚氨酯基水凝胶材料。
采用与实施例1相同的方法对实施例3提供的4D打印聚氨酯基水凝胶材料进行性能测试，测得其第一动态交联聚氨酯溶胀平衡的溶胀度为11％，30℃的储能模量为2011MPa，10℃的储能模量为2170MPa；第二动态交联聚氨酯溶胀平衡的溶胀度为14％，30℃的储能模量为1905MPa，10℃的储能模量为2106MPa；前述结果表明，第一动态交联聚氨酯的溶胀度＜与第二动态交联聚氨酯的溶胀度，能够形成溶胀失配结构，并具有优良的温度响应和水响应性；由于实施例3中亲水段聚乙二醇的分子量较小，导致其水触发增强特性不明显。
实施例4
一种4D打印聚氨酯基水凝胶材料及其制备方法，所述4D打印聚氨酯基水凝胶材料包括第一动态交联聚氨酯和第二动态交联聚氨酯，其制备原料包括聚己内酯三醇(分子量为2000Da)、聚乙二醇(分子量为4000Da)、二醇DA-diol(制备例1)和异佛尔酮二异氰酸酯；制备方法具体如下：
(1)制备动态交联聚氨酯：
制备第一动态交联聚氨酯：取分子量为2000Da的聚己内酯三醇4g和分子量为4000Da的聚乙二醇0.8g，加入到1号三口烧瓶中，加热至120℃真空抽滤2h，待温度降至60℃，向其中加入4mL N,N-二甲基甲酰胺和20mL四氢呋喃，机械搅拌均匀后，再加入1.423mL异佛尔酮二异氰酸酯和20μL二月桂酸二丁锡，于60℃进行预聚反应3h；随后向1号三口烧瓶加入1.776g二醇DA-diol，于60℃进行扩链反应5h，将反应液倒入聚四氟乙烯模具中，置于60℃烘箱烘干48h，得到第一动态交联聚氨酯。
制备第二动态交联聚氨酯：取分子量为2000Da的聚己内酯三醇4g和分子量为4000Da的聚乙二醇8g，加入到2号三口烧瓶中，加热至120℃真空抽滤2h，待温度降至60℃，向其中加入4mL N,N-二甲基甲酰胺和20mL四氢呋喃，机械搅拌均匀后，加入2.223mL异佛尔酮二异氰酸酯和20μL二月桂酸二丁锡，于60℃进行预聚反应3h；随后向2号三口烧瓶加入2.774g二醇DA-diol，于60℃进行扩链反应5h，将反应液倒入聚四氟乙烯模具中，置于60℃烘箱烘干48h，得到第二动态交联聚氨酯。
(2)制备4D打印聚氨酯基水凝胶材料：
将步骤(1)中得到的两种动态交联聚氨酯分别加入到挤出式3D打印机的两个高温料筒中，并配备内径为300μm的喷头，将两个高温料筒加热至130℃，设定两个高温料筒的挤出压力为700kPa，打印速度为100mm/min。3D打印的具体方法如下：第一层使用第一动态交联聚氨酯在在2cm×1cm范围内沿短轴蛇形打印，线间距1mm；第二层使用第二动态交联聚氨酯在第一层上方沿长轴蛇形打印，线间距2mm；经两个高温料筒交替打印，得到所述4D打印聚氨酯基水凝胶材料。
实施例5
一种4D打印聚氨酯基水凝胶材料及其制备方法，所述4D打印聚氨酯基水凝胶材料包括第一动态交联聚氨酯和第二动态交联聚氨酯，其制备原料包括聚己内酯三醇(分子量为550Da)、聚乙二醇(分子量为4000Da)、二醇DA-diol(制备例1)和异佛尔酮二异氰酸酯；制备方法具体如下：
(1)制备动态交联聚氨酯：
制备第一动态交联聚氨酯：取分子量为550Da的聚己内酯三醇1.1g和分子量为4000Da的聚乙二醇1.6g，加入到1号三口烧瓶中，加热至120℃真空抽滤2h，待温度降至60℃，向其中加入4mL N,N-二甲基甲酰胺和20mL四氢呋喃，机械搅拌均匀后，再加入1.512mL异佛尔酮二异氰酸酯和20μL二月桂酸二丁锡，于60℃进行预聚反应3h；随后向1号三口烧瓶加入1.887g二醇DA-diol，于60℃进行扩链反应5h，将反应液倒入聚四氟乙烯模具中，置于60℃烘箱烘干48h，得到第一动态交联聚氨酯。
制备第二动态交联聚氨酯：取分子量为550Da的聚己内酯三醇1.1g和分子量为4000Da的聚乙二醇6.4g，加入到2号三口烧瓶中，加热至120℃真空抽滤2h，待温度降至60℃，向其中加入4mL N,N-二甲基甲酰胺和20mL四氢呋喃，机械搅拌均匀后，加入2.045mL异佛尔酮二异氰酸酯和20μL二月桂酸二丁锡，于60℃进行预聚反应3h；随后向2号三口烧瓶加入2.552g二醇DA-diol，于60℃进行扩链反应5h，将反应液倒入聚四氟乙烯模具中，置于60℃烘箱烘干48h，得到第二动态交联聚氨酯。
(2)制备4D打印聚氨酯基水凝胶材料：
将步骤(1)中得到的两种动态交联聚氨酯分别加入到挤出式3D打印机的两个高温料筒中，并配备内径为300μm的喷头，将两个高温料筒加热至130℃，设定两个高温料筒的挤出压力为700kPa，打印速度为100mm/min。3D打印的具体方法如下：第一层使用第一动态交联聚氨酯在2cm×1cm范围内沿短轴蛇形打印，线间距1mm；第二层使用第二动态交联聚氨酯在第一层上方沿长轴蛇形打印，线间距2mm；经两个高温料筒交替打印，得到所述4D打印聚氨酯基水凝胶材料。
实施例6
一种4D打印聚氨酯基水凝胶材料及其制备方法，所述4D打印聚氨酯基水凝胶材料包括第一动态交联聚氨酯和第二动态交联聚氨酯，其制备原料包括聚己内酯三醇(分子量为550Da)、聚乙二醇(分子量分别为2000Da、4000Da)、二醇DA-diol(制备例1)和异佛尔酮二异氰酸酯；制备方法具体如下：
(1)制备动态交联聚氨酯：
制备第一动态交联聚氨酯：取分子量为550Da的聚己内酯三醇1.1g和分子量为2000Da的聚乙二醇2g，加入到1号三口烧瓶中，加热至120℃真空抽滤2h，待温度降至60℃，向其中加入4mL N,N-二甲基甲酰胺和20mL四氢呋喃，机械搅拌均匀后，再加入1.778mL异佛尔酮二异氰酸酯和20μL二月桂酸二丁锡，于60℃进行预聚反应3h；随后向1号三口烧瓶加入2.24g二醇DA-diol，于60℃进行扩链反应5h，将反应液倒入聚四氟乙烯模具中，置于60℃烘箱烘干48h，得到第一动态交联聚氨酯。
制备第二动态交联聚氨酯：取分子量为550Da的聚己内酯三醇1.1g和分子量为4000Da的聚乙二醇4g，加入到2号三口烧瓶中，加热至120℃真空抽滤2h，待温度降至60℃，向其中加入4mL N,N-二甲基甲酰胺和20mL四氢呋喃，机械搅拌均匀后，加入1.778mL异佛尔酮二异氰酸酯和20μL二月桂酸二丁锡，于60℃进行预聚反应3h；随后向2号三口烧瓶加入2.24g二醇DA-diol，于60℃进行扩链反应5h，将反应液倒入聚四氟乙烯模具中，置于60℃烘箱烘干48h，得到第二动态交联聚氨酯。
(2)制备4D打印聚氨酯基水凝胶材料：
将步骤(1)中得到的两种动态交联聚氨酯分别加入到挤出式3D打印机的两个高温料筒中，并配备内径为300μm的喷头，将两个高温料筒加热至130℃，设定两个高温料筒的挤出压力为700kPa，打印速度为100mm/min。3D打印的具体方法如下：第一层使用第一动态交联聚氨酯在2cm×1cm范围内沿短轴蛇形打印，线间距1mm；第二层使用第二动态交联聚氨酯在第一层上方沿长轴蛇形打印，线间距2mm。经两个高温料筒交替打印，得到所述4D打印聚氨酯基水凝胶材料。
采用实施例1中相同的方法对实施例2-6的动态交联聚氨酯、4D打印聚氨酯基水凝胶材料进行性能测试，测试结果如表1所示：
表1
由此可见，本发明实施例1-6提供的4D打印聚氨酯基水凝胶材料均具有溶胀失配结构和水触发增强特性，兼具优良的温度响应和水响应性。
对比例1
一种聚氨酯基水凝胶材料及其制备方法，其由第一动态交联聚氨酯(同实施例1的第一动态交联聚氨酯)制成，具体方法如下：
(1)采用与实施例1步骤(1)相同的方法，制备出第一动态交联聚氨酯；
(2)件所述第一动态交联聚氨酯加入到挤出式3D打印机的高温料筒中，并配备内径为300μm的喷头，将高温料筒加热至130℃，设定高温料筒的挤出压力为200kPa，打印速度为500mm/min。设计与实施例1中相同的3cm×0.6cm的长方形，第一层使用第一动态交联聚氨酯沿长轴蛇形打印，线间距1mm。第二层使用第一动态交联聚氨酯沿短轴在第一层上方蛇形打印，线间距1mm。第三层使用第一动态交联聚氨酯沿长轴在第二层上方蛇形打印，线间距1mm，最终得到单一材料打印的聚氨酯基水凝胶材料。
将对比例1提供的聚氨酯基水凝胶材料作为支架进行一维到三维形状转变测试，如图7所示，将初始形状为片状的3D打印的聚氨酯基水凝胶支架在37℃环境中依靠外力卷成一维圆筒，并置于4℃环境中固定，将具有临时圆筒形状的3D打印支架放入37℃水环境中，一维圆筒首先受到温度刺激恢复至初始片状结构，随后吸水逐渐溶胀，因仅用第一动态交联聚氨酯打印的聚氨酯基水凝胶支架中不存在溶胀失配结构，二维片状结构在水中仅发生体积膨胀而无法完成向三维形状的转变，表明使用两种不同溶胀度的聚氨酯构建溶胀失配结构的必要性。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的4D打印聚氨酯基水凝胶材料及其制备方法和应用，但本发明并不局限于上述工艺步骤，即不意味着本发明必须依赖上述工艺步骤才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明所选用原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (10)
1.一种4D打印聚氨酯基水凝胶材料，其特征在于，所述4D打印聚氨酯基水凝胶材料包括第一动态交联聚氨酯和第二动态交联聚氨酯的组合，所述第一动态交联聚氨酯的溶胀度＜所述第二动态交联聚氨酯的溶胀度；
所述第一动态交联聚氨酯的制备原料包括第一聚酯多元醇、第一扩链剂、第一多异氰酸酯和可选地第一亲水性聚醚多元醇的组合；
所述第二动态交联聚氨酯的制备原料包括第二聚酯多元醇、第二亲水性聚醚多元醇、第二扩链剂和第二多异氰酸酯的组合；
所述第一扩链剂、第二扩链剂各自独立地为基于狄尔斯-阿尔德反应构筑的二醇。
2.根据权利要求1所述的4D打印聚氨酯基水凝胶材料，其特征在于，所述第一聚酯多元醇、第二聚酯多元醇各自独立地包括聚己内酯三醇、聚己内酯二醇中的任意一种或至少两种的组合，优选聚己内酯三醇；
优选地，所述第一聚酯多元醇、第二聚酯多元醇的分子量各自独立地为500-5000Da；
优选地，所述第一亲水性聚醚多元醇、第二亲水性聚醚多元醇各自独立地包括聚乙二醇、聚四亚甲基醚二醇中的任意一种或至少两种的组合，进一步优选聚乙二醇；
优选地，所述第一亲水性聚醚多元醇、第二亲水性聚醚多元醇的分子量各自独立地为500-10000Da；
优选地，所述第一聚酯多元醇与第一亲水性聚醚多元醇的摩尔比为1:(0-1.2)，进一步优选1:(0.1-0.5)；
优选地，所述第二聚酯多元醇与第二亲水性聚醚多元醇的摩尔比为1:(0.1-1.2)，进一步优选1:(0.25-1)。
3.根据权利要求1或2所述的4D打印聚氨酯基水凝胶材料，其特征在于，所述第一多异氰酸酯、第二多异氰酸酯各自独立地为脂肪族多异氰酸酯和/或脂环族多异氰酸酯；
优选地，所述第一多异氰酸酯、第二多异氰酸酯各自独立地包括异佛尔酮二异氰酸酯、六亚甲基二异氰酸酯、五亚甲基二异氰酸酯、环己基二异氰酸酯中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述第一多异氰酸酯与第一聚酯多元醇的摩尔比为(2-6):1；
优选地，所述第二多异氰酸酯与第二聚酯多元醇的摩尔比为(2-6):1。
4.根据权利要求1-3任一项所述的4D打印聚氨酯基水凝胶材料，其特征在于，所述第一扩链剂与第一聚酯多元醇的摩尔比为(1.3-2.8):1，优选(1.4-2.5):1；
优选地，所述第二扩链剂与第二聚酯多元醇的摩尔比为(1.3-2.8):1，进一步优选(1.6-2.5):1。
5.根据权利要求1-4任一项所述的4D打印聚氨酯基水凝胶材料，其特征在于，所述基于狄尔斯-阿尔德反应构筑的二醇通过双马来酰亚胺与含羟基呋喃类化合物反应得到；
优选地，所述双马来酰亚胺包括N,N'-(4,4'-亚甲基二苯基)双马来酰亚胺、N,N'-(1,4-亚苯基)双马来酰亚胺、N,N'-(1,3-亚苯基)双马来酰亚胺中的任意一种或至少两种的组合，进一步优选N,N'-(4,4'-亚甲基二苯基)双马来酰亚胺；
优选地，所述含羟基呋喃类化合物包括糠醇；
优选地，所述双马来酰亚胺中的马来酰亚胺基团与含羟基呋喃类化合物中的呋喃基团的摩尔比为1:(1-5)；
优选地，所述双马来酰亚胺与含羟基呋喃类化合物反应的温度为50-80℃，时间为2-12h。
6.根据权利要求1-5任一项所述的4D打印聚氨酯基水凝胶材料，其特征在于，所述第一动态交联聚氨酯采用如下方法进行制备，所述方法包括：将第一聚酯多元醇、可选地第一亲水性聚醚多元醇与第一多异氰酸酯进行第一预聚反应，得到第一预聚物；所述第一预聚物与第一扩链剂进行第一扩链反应，得到所述第一动态交联聚氨酯；
优选地，所述第一预聚反应在第一溶剂和第一催化剂的存在下进行；
优选地，所述第一预聚反应的温度为50-70℃，时间为2-8h；
优选地，所述第一扩链反应的温度为50-70℃，时间为4-8h。
7.根据权利要求1-6任一项所述的4D打印聚氨酯基水凝胶材料，其特征在于，所述第二动态交联聚氨酯采用如下方法进行制备，所述方法包括：将第二聚酯多元醇、第二亲水性聚醚多元醇与第二多异氰酸酯进行第二预聚反应，得到第二预聚物；所述第二预聚物与第二扩链剂进行第二扩链反应，得到所述第二动态交联聚氨酯；
优选地，所述第二预聚反应在第二溶剂和第二催化剂的存在下进行；
优选地，所述第二预聚反应的温度为50-70℃，时间为2-8h；
优选地，所述第二扩链反应的温度为50-70℃，时间为4-8h。
8.一种如权利要求1-7任一项所述的4D打印聚氨酯基水凝胶材料的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：将第一动态交联聚氨酯和第二动态交联聚氨酯分别置于3D打印机的不同料筒中，挤出并进行3D打印，得到所述4D打印聚氨酯基水凝胶材料。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述3D打印的方法为多喷头熔融沉积成型；
优选地，所述料筒的加热温度为110-130℃；
优选地，所述挤出的压力为100-750kPa；
优选地，所述3D打印的打印速度为10-500mm/min；
优选地，所述3D打印的打印针头口径为200-1000μm。
10.一种如权利要求1-7任一项所述的4D打印聚氨酯基水凝胶材料的应用，其特征在于，所述4D打印聚氨酯基水凝胶材料应用于制备生物支架；
优选地，所述4D打印聚氨酯基水凝胶材料应用于制备微创支撑支架或组织缺损修复支架。
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