CN117295754A - B-[(7α,17β)-17-羟基-7-[9-[(4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基]壬基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-3-基]-硼酸的制备方法 - Google Patents
B-[(7α,17β)-17-羟基-7-[9-[(4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基]壬基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-3-基]-硼酸的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及制备B‑[(7α,17β)‑17‑羟基‑7‑[9‑[(4,4,5,5,5‑五氟戊基)亚磺酰基]壬基]雌甾‑1,3,5(10)‑三烯‑3‑基]‑硼酸的方法，B‑[(7α,17β)‑17‑羟基‑7‑[9‑[(4,4,5,5,5‑五氟戊基)亚磺酰基]壬基]雌甾‑1,3,5(10)‑三烯‑3‑基]‑硼酸也称为氟维司群‑3‑硼酸或ZB716，其结构报道如下。
Description
技术领域
本发明涉及合成药用活性成分的方法领域，特别是涉及工业规模制备B-[(7α,17β)-17-羟基-7-[9-[(4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基]壬基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-3-基]-硼酸，也称为氟维司群(Fulvestrant)-3-硼酸或ZB716的方法。所述化合物的CAS号为1853279-29-4。
背景技术
ZB716可用于治疗转移性乳腺癌。所述化合物的结构如下所示：
路易斯安那州(Louisiana)的泽维尔大学在专利EP 3473630 B1(化合物29，权利要求1)中描述并要求保护所述化合物。
文章“Fulvestrant-3boronic acid(ZB716):an orally bioavailableselective estrogen receptor downregulator(SERD)”,J.Liu et al.,J.Med.Chem.2016,59,8134-8140，报道了制备所述化合物的实验描述(第8135页，方案1)；所述合成从化合物KSM开始，化合物KSM具有如下所示的化学式：
化合物KSM又可以通过以下方法获得，所述方法报道于文章：“Fulvestrant:fromthe laboratory to commercial-scale manufacture”,E.J.Brazier et al.,Org.Process Res.Dev.2010,14,3,544-552，其描述了目前也用于治疗转移性乳腺癌的另一种活性成分氟维司群的合成。
从文章J.Med.Chem.2016,59,8134-8140可以了解到，化合物ZB716呈现出明显的临床优势，优于与其共享大部分结构的氟维司群。下图显示了氟维司群和ZB716之间的结构差异：
申请人多年来一直在生产氟维司群，但是采用了与Organic Process Research&Development 2010,14,544-552中描述的不同的工艺。
所述工艺不包括使用J.Med.Chem.2016,59,8134-8140中描述的中间体1，中间体1具有以下结构式：
本发明的目的是提供生产化合物ZB716的方法。
发明内容
所述目的通过本发明实现，本发明涉及合成ZB716的方法，包括以下步骤：
a)将中间体N-3，(7α,17β)-7-[9-[(4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基]壬基]-雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇(氟维司群)与三氟甲磺酰化试剂(triflating agent)反应，得到中间体N-2，(7α,17β)-7-[9-[(4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基]壬基]-雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇-3-三氟甲磺酸盐：
b)将中间体N-2与4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-双-1,3,2-二氧硼杂环戊烷反应，得到中间体N-1，(7α,17β)-7-[9-[(4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基]壬基]-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-雌甾-1,3,5(10)-三烯-17-醇：
c)将中间体N-1处理得到化合物ZB716，B-[(7α,17β)-17-羟基-7-[9-[(4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基]壬基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-3-基]-硼酸：
具体实施方式
在其第一方面，本发明涉及合成ZB716的方法，包括下述步骤。
在形成本发明方法的反应的描述中，试剂之间的比例表示为w/w，即重量比，除非另有说明。
步骤a)由以下步骤组成：将中间体N-3，(7α,17β)-7-[9-[(4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基]壬基]-雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇与三氟甲磺酰化试剂反应，得到中间体N-2，(7α,17β)-7-[9-[(4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基]壬基]-雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇-3-三氟甲磺酸盐：
中间体N-3是化合物氟维司群，由申请人按照专利EP 2183267 B1中描述的方法制备；EP 2183267B1中描述的方法使得中间体N-3，氟维司群，可获得的质量也适用于获得新活性成分ZB716的方法。
使用通式为Ar-N(Tf)2的芳族双(三氟甲磺酰亚胺)作为三氟甲磺酰化试剂，三氟甲磺酰化仅发生在酚羟基基团上，而不用保护分子中存在的其它羟基基团，其中Ar表示芳族或杂环基，N(Tf)2基团是：
为了本发明的目的，优选的三氟甲磺酰化试剂是具有下式的化合物1,1,1-三氟-N-苯基-N-[(三氟甲基)磺酰基]甲磺酰胺(通常也称为N,N-双(三氟甲磺酰基)苯胺)：
相对于中间体N-3，三氟甲磺酰化试剂以0.30至1.20的(w/w)比值使用，优选地以0.6至1.0的(w/w)比值使用。
所述反应在二氯甲烷(DCM)中进行，在选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-(二甲氨基)吡啶、2,6-二甲基吡啶的有机碱存在下，在-15℃至40℃，优选0℃至30℃的温度下反应4至12小时，优选6至8小时。优选使用三乙胺。
步骤b)由以下步骤组成：将前一步骤中获得的中间体N-2与4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-双-1,3,2-二氧硼杂环戊烷反应，以获得中间体N-1，(7α,17β)-7-[9-[(4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基]壬基]-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-雌甾-1,3,5(10)-三烯-17-醇：
化合物4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-双-1,3,2-二氧硼杂环戊烷可广泛购得，其也称为双(频哪醇)二硼(bis(pinacolato)diboron)。
相对于中间体N-2，双(频哪醇)二硼以0.11至0.45，优选0.25至0.40的(w/w)比值使用。
所述反应在乙腈中进行，在钯(II)的有机衍生物(例如乙酸钯(II))、膦(例如三环己基膦)和碱(例如乙酸钠或乙酸钾或甲醇钠或甲醇钾)的存在下，在70℃至90℃，优选75℃至85℃的温度下反应1-6小时，优选2-4小时；优选的碱是乙酸钾和甲醇钾。
最后，在该方法的最后步骤c)中，中间体N-1被转化成所需的化合物ZB716：
氢氧化锂水合物、氢氧化钾和氢氧化钠、或高碘酸钠或高碘酸钾与乙酸铵可用作试剂。
当使用高碘酸盐时，相对于中间体N-1，试剂以0.3至2.4，优选1.1至1.4的(w/w)比值使用；高碘酸钠的使用优于高碘酸钾的使用。所需的试剂含量由反应控制精确定义。
用高碘酸盐操作时，所述反应使用水与水混溶性溶剂(例如甲醇、四氢呋喃(THF)或丙酮)的混合物作为溶剂进行。
优选的反应条件是在乙酸铵存在下使用含水丙酮，温度为10-45℃，优选20-30℃，反应时间为8-36小时，优选16-30小时。
当使用氢氧化物时，可以使用甲醇或四氢呋喃(THF)作为溶剂，任选在存在水的情况下操作。
本发明将通过以下实施例进一步说明。
仪器、方法和实验条件
NMR：
NMR波谱仪JEOL 400YH(400MHz)；软件JEOL Delta v 5.1.1；
在氘代溶剂中记录光谱，氘代试剂例如：氯仿-d，D 99.8％，含0.1％(v/v)四甲基硅烷(TMS)作为内标；和氯仿-d，“100％”，D 99.96％，含有0.03％(v/v)的TMS，和DMSO-d6。
MS1：
仪器：DSQ微量热成像仪(DSQ-trace Thermofisher)
样品引入-直接暴露探针(dep)
甲烷化学电离(CI)
甲烷压力：2.2psi
源温度：200℃
MS2：
仪器：Waters Acquity UPLC QDa检测器
甲酸电喷雾电离(ESI)
源温度：120℃
UPLC：
色谱系统：Waters Acquity UPLC；检测器：Acquity UPLC PDA和λ检测器
色谱条件：
-柱： Acquity UPLC BEH C18 1.7μm，2.1x 50mm
-流速： 0.5mL/min
-检测器： UV 225nm
-注射量： 1μL
-温度： 35℃
-流动相A： H2O+0.01％三氟乙酸(TFA)
-流动相B： 乙腈+0.01％TFA
| 时间(min) | 流动相A(v/v) | 流动相B(v/v) |
| 0.00 | 40 | 60 |
| 0.00-3.00 | 40 | 60 |
| 3.00-3.10 | 10 | 90 |
| 3.10-5.00 | 10 | 90 |
| 5.00-5.10 | 40 | 60 |
| 5.10-6.00 | 40 | 60 |
TLC
默克(MERCK)：TLC硅胶60F254铝片20x 20cm，型号1.0554.0001。
TLC染色剂
磷钼酸铈：将25g磷钼酸和10g硫酸铈(IV)溶解在600mL的H2O中。加入60mL 98％的H2SO4，并用H2O稀释至1L。用溶液浸渍该板，然后加热，直到检测到产物。
备注
除非另有说明，否则实验描述中使用的水是指纯水。
除非另有说明，否则实验描述中使用的有机溶剂是“工业”级的。
除非另有说明，否则实验描述中使用的试剂和催化剂应具有商业质量。
实施例1
本实施例涉及本发明方法的步骤a)，由中间体N-3氟维司群合成中间体N-2，氟维司群三氟甲磺酸盐。
向烧瓶中加入5g氟维司群(N-3)、70mL二氯甲烷和3.5mL三乙胺(TEA)。
将混合物冷却至5℃，在约15分钟时滴加溶解在12mL二氯甲烷中的N,N-双(三氟甲磺酰基)苯胺(4.70g)溶液。将混合物加热至25℃，在搅拌条件下反应6小时。
一旦反应完成(UPLC监测)，通过在45℃下减压蒸馏除去溶剂，获得11.5g氟维司群三氟甲磺酸盐(N-2，油状物)，其在随后的反应中同样反应。
用1H-NMR和Ms分析用作该方法起始试剂的氟维司群，分析数据如下：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.99(s,1H)；7.04(d,1H,J＝8.4Hz)；6.49(d,1H,J＝8.0Hz)；6.41(s,1H)；4.50(s,1H)；3.54-3.52(m,1H)；2.76-0.71(m,38H)；0.66(s,3H)。
样品用D2O氘化后，8.99ppm和4.50ppm处的1H-NMR信号(属于3位和17位的可移动质子)消失。
质量(ESI)：m/z＝629[m++1+22]；607[m++1]；589[M++1-H2O]。
用1H-NMR和Ms分析获得的氟维司群三氟甲磺酸盐，分析数据如下：
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：氟维司群在8.99(s，1H)的信号消失，但在4.50(s，1H)ppm(氟维司群)的信号未消失。
质量(ESI)：m/z＝761[m++1+22]；739[m++1]；619[m++1-HCF2CF3]。
实施例2
本实施例涉及本发明方法的步骤b)，从氟维司群三氟甲磺酸盐(中间体N-2)开始合成本发明方法的中间体N-1。
向烧瓶中加入根据前述实施例中描述的程序获得的中间体氟维司群三氟甲磺酸盐N-2和160mL乙腈。将混合物在25℃下搅拌10分钟。向溶液中加入3.1g双(频哪醇)二硼、2.2g乙酸钾、0.25g乙酸钯和0.49g三环己基膦。将混合物加热至80℃并恒温2小时。
通过UPLC分析监测反应。
一旦反应完成，将其冷却至25℃，加入碳(0.2g)，将混合物通过硅藻土层(8g)过滤。将滤液在45℃下减压浓缩，直至获得油状残余物。
将残余物悬浮在100mL乙酸异丙酯中，并加入硅胶。
将悬浮液在25℃下搅拌1小时。
将溶剂过滤，在45℃下减压浓缩，获得12.8g中间体N-1。
实施例3
本实施例涉及本发明方法的步骤c)，由中间体N-1合成化合物ZB716：
向烧瓶中加入5g中间体N-1、55mL丙酮和27.5mL水。将悬浮液在25℃下搅拌10分钟。
加入5.9g高碘酸钠和2.15g乙酸铵。
将混合物在25℃下搅拌24小时(通过UPLC分析监测反应)。
一旦反应完成，加入75mL乙酸异丙酯和65mL水。
分离各层，水层用乙酸异丙酯再次萃取。
用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并在45℃减压浓缩，直至获得固体。
产物通过硅胶色谱柱纯化，用二氯甲烷/甲醇混合物(95:5)洗脱。
在45℃下减压浓缩溶剂，获得2.6g所需的化合物ZB716，为白色固体，其1H-NMR、13C-NMR和Ms分析数据与文献中报道的一致。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：7.68(s,2H)；7.50(d,1H,J＝7.6Hz)；7.43(s,1H)；7.23(d,1H,J＝7.6Hz)；4.36(d,1H,J＝4.4Hz)；3.56-3.55(m,1H)；2.84-2.60(m,6H)；2.45-2.25(m,4H)；1.94-1.10(m,26H)；0.88(m,2H)；0.67(s,3H)。
样品用D2O氘化后，在7.68ppm和4.36ppm处的1H-NMR信号消失。
13C-NMR(400MHz,DMSO-d6)：141.8；136.4；134.2；131.9；125.3；80.6；51.7；49.9；46.7；43.5；42.1；39.1；37.4；34.7；33.3；30.4；29.8；29.5；29.3；29.1；29.0；28.6；28.0；27.3；25.6；22.8；22.5；14.6；11.8。
质量(ESI)：m/z＝657[m++1+22]；635[m++1]；617[M++1-H2O]。
Claims (5)
1.B-[(7α,17β)-17-羟基-7-[9-[(4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基]壬基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-3-基]-硼酸(ZB716)的合成方法，包括以下步骤：
a)将中间体N-3，(7α,17β)-7-[9-[(4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基]壬基]-雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇(氟维司群)与三氟甲磺酰化试剂反应，得到中间体N-2，(7α,17β)-7-[9-[(4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基]壬基]-雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇-3-三氟甲磺酸盐：
b)将中间体N-2与4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-双-1,3,2-二氧硼杂环戊烷反应，得到中间体N-1，(7α,17β)-7-[9-[(4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基]壬基]-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-雌甾-1,3,5(10)-三烯-17-醇：
c)将中间体N-1处理得到化合物ZB716，B-[(7α,17β)-17-羟基-7-[9-[(4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基]壬基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-3-基]-硼酸：
2.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤a)中，将通式为Ar-N(Tf)2的芳族双(三氟甲磺酰亚胺)用作三氟甲磺酰化试剂，其中Ar表示芳族或杂环基，N(Tf)2基团是：
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述三氟甲磺酰化试剂是1,1,1-三氟-N-苯基-N-[(三氟甲基)磺酰基]甲磺酰胺。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤c)中用于将中间体N-1转化成化合物ZB716的试剂是碱金属高碘酸盐。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述试剂是高碘酸钠。
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