CN117295502A - 免疫刺激剂和葡聚糖组合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供包含来源于酵母细胞壁的β‑葡聚糖、具有高免疫刺激效果的免疫刺激剂。免疫刺激剂包含来源于酵母细胞壁的β‑葡聚糖，β‑葡聚糖的含有率是25质量％以上且45质量％以下。免疫刺激剂可以进一步包含甘露聚糖，其含有率可以是5质量％以上且20质量％以下。

Description

免疫刺激剂和葡聚糖组合物的制备方法
技术领域
本发明涉及免疫刺激剂和葡聚糖组合物的制备方法。
背景技术
近年来，耐药菌的全球蔓延令人担忧。世界卫生组织(WHO)指出，家畜用抗生素的滥用是原因之一，畜牧业界寻求代替抗生素，即寻求对感染症的解决方案。提高生物体原本具有的免疫功能作为感染症对策是有效的，作为具有免疫刺激效果的材料认知度高的β-葡聚糖备受期待。
认为作为免疫刺激剂使用的酵母来源的葡聚糖材料通常纯度越高免疫刺激效果越高(例如，参考Jung-Nam Lee et.al,Biosci.Biotechnol.Biochem.,65(4),837-841,2001.)。此外，例如，在特表2010-533479号公报中，提出使酶处理和酸碱水解处理组合的葡聚糖配制物的配制方法，葡聚糖含有量高，适合工业使用。
发明概述
发明要解决的问题
包含酵母来源的β-葡聚糖的材料需要更高的免疫刺激效果。本发明的一个方式的目的是，提供包含来源于酵母细胞壁的β-葡聚糖、具有高免疫刺激效果的免疫刺激剂。
用于解决问题的手段
第1方式是包含来源于酵母细胞壁的β-葡聚糖、β-葡聚糖的含有率是25质量％以上且45质量％以下的免疫刺激剂。在某一方式中，免疫刺激剂进一步包含甘露聚糖，免疫刺激剂中甘露聚糖的含有率可以是5质量％以上且20质量％以下，前述甘露聚糖相对于β-葡聚糖的含有比可以是0.1以上且小于1。在某一方式中，免疫刺激剂进一步包含α-葡聚糖，免疫刺激剂中α-葡聚糖的含有率可以是7质量％以上且12质量％以下，α-葡聚糖相对于β-葡聚糖的含有比可以是0.15以上且0.55以下。在某一方式中，α-葡聚糖包含糖原，免疫刺激剂中糖原的含有率可以是4质量％以上且10质量％以下，糖原相对于β-葡聚糖的含有比可以是0.16以上且0.5以下。
第2方式是包含来源于酵母细胞壁的β-葡聚糖、β-葡聚糖的含有率是25质量％以上且45质量％以下的白介素8产生促进剂。在某一方式中，其进一步包含甘露聚糖，白介素8产生促进剂中甘露聚糖的含有率可以是5质量％以上且20质量％以下，前述甘露聚糖相对于β-葡聚糖的含有比可以是0.1以上且小于1。在某一方式中，其进一步包含α-葡聚糖，白介素8产生促进剂中α-葡聚糖的含有率可以是7质量％以上且12质量％以下，α-葡聚糖相对于β-葡聚糖的含有比可以是0.15以上且0.55以下。在某一方式中，α-葡聚糖包含糖原，白介素8产生促进剂中糖原的含有率可以是4质量％以上且10质量％以下，糖原相对于β-葡聚糖的含有比可以是0.16以上且0.5以下。
第3方式是葡聚糖组合物的制备方法，其包括：在碱性条件下洗涤酵母细胞壁而得到第1处理物、在碱性条件下热处理第1处理物而得到第2处理物、和从第2处理物作为固体成分回收第3处理物，第3处理物中β-葡聚糖的含有率是25质量％以上且45质量％以下。在某一方式中，碱性条件下的热处理可以在pH8以上且pH14以下、70℃以上且110℃以下的条件进行。在某一方式中，酵母细胞壁可以包含来源于酿造用酵母或面包酵母的细胞壁。在某一方式中，碱性条件下的洗涤可以包括：将包含酵母细胞壁的洗涤液调整至pH8以上且pH14以下、和边加水边用离心分离机进行固液分离。在某一方式中，第3处理物可以是将第2处理物通过离心分离进行固液分离而回收的。在某一方式中，制备的葡聚糖组合物可以是免疫刺激剂，也可以是白介素8产生促进剂。
发明效果
根据本发明的一个方式，可以提供包含来源于酵母细胞壁的β-葡聚糖、具有高免疫刺激效果的免疫刺激剂。
附图简述
[图1]是显示实施例1和比较例1涉及的葡聚糖组合物的白介素8产生促进效果的图。
[图2]是显示实施例1、比较例2和比较例3涉及的葡聚糖组合物的白介素8产生促进效果的图。
用于实施发明的方式
本说明书中的术语“步骤”不仅包括独立的步骤，即使在不能与其它步骤明确区分的情形中，只要达到该步骤的预期目的，也包含在本术语中。此外，在组合物中存在多个与各成分相应的物质的情形中，除非另有说明，组合物中的各成分的含有量意味着组合物中存在的该多个物质的合计量。进一步，本说明书中记载的数值范围的上限和下限可任意选择并组合作为数值范围示例的数值。以下，详细说明本发明的实施方式。但是，以下所示实施方式示例用于将本发明的技术思想具体化的免疫刺激剂和葡聚糖组合物的制备方法，本发明不限于以下所示免疫刺激剂和葡聚糖组合物的制备方法。
免疫刺激剂
免疫刺激剂是包含来源于酵母细胞壁的β-葡聚糖、免疫刺激剂中的β-葡聚糖的含有率是例如25质量％以上且45质量％以下的葡聚糖组合物。本实施方式涉及的免疫刺激剂通过以规定的含有率包含酵母细胞壁来源的β-葡聚糖而具有优异的免疫刺激效果。由此，可提供不仅期待抑制家畜、人、养殖鱼等中感染症的患病、进展，也减轻耐药菌发生的威胁的手段。
免疫刺激剂的免疫刺激效果例如可以用白介素等与免疫有关的细胞因子的产生促进效果评价。即，免疫刺激剂可以是白介素产生促进剂，优选可以是白介素8产生促进剂。
构成免疫刺激剂的β-葡聚糖是D-葡萄糖通过糖苷键连接的聚合物，具有β-1,3键的直链的主链骨架和β-1,6键合分支的侧链。构成免疫刺激剂的β-葡聚糖例如来源于酵母细胞壁，优选水解处理酵母细胞壁而得到，可以包含在通过后述的β-葡聚糖组合物的制备方法制备的葡聚糖组合物中。
免疫刺激剂中β-葡聚糖的含有率优选可以是28质量％以上、30质量％以上、34质量％以上、或35质量％以上。免疫刺激剂中β-葡聚糖的含有率优选可以是42质量％以下、40质量％以下、38质量％以下、或35质量％以下。β-葡聚糖的含有率是上述范围内时，有得到更高免疫刺激效果的倾向。另外，本说明书中β-葡聚糖的含有率是换算成干物质的值，关于以下的甘露聚糖、α-葡聚糖、糖原等的含有率，也同样为换算成干物质的值。
免疫刺激剂除β-葡聚糖还可以进一步包含甘露聚糖。在免疫刺激剂包含甘露聚糖的情形中，免疫刺激剂中甘露聚糖的含有率例如可以是5质量％以上且20质量％以下。免疫刺激剂中甘露聚糖的含有率优选可以是7质量％以上、9质量％以上、或10质量％以上，此外优选可以是18质量％以下、16质量％以下、14质量％以下、或12质量％以下。甘露聚糖的含有率是上述范围内时，有得到更高免疫刺激效果的倾向。
从白介素产生促进效果的观点出发，免疫刺激剂中甘露聚糖相对于β-葡聚糖的含有比可以是例如0.1以上且小于1。免疫刺激剂中甘露聚糖相对于β-葡聚糖的含有比优选可以是0.2以上、0.25以上、0.28以上、或0.3以上，此外优选可以是0.8以下、0.6以下、0.4以下、或0.35以下。
免疫刺激剂除β-葡聚糖还可以进一步包含α-葡聚糖。在免疫刺激剂包含α-葡聚糖的情形中，免疫刺激剂中α-葡聚糖的含有率例如可以是7质量％以上且12质量％以下。免疫刺激剂中α-葡聚糖的含有率优选可以是8质量％以上、9质量％以上、或9.5质量％以上，此外优选可以是18质量％以下、11质量％以下、10.5质量％以下、或10质量％以下。α-葡聚糖的含有率是上述范围内时，有得到更高免疫刺激效果的倾向。
从白介素产生促进效果的观点出发，免疫刺激剂中α-葡聚糖相对于β-葡聚糖的含有比可以是例如0.15以上且0.55以下。免疫刺激剂中α-葡聚糖相对于β-葡聚糖的含有比优选可以是0.18以上、0.2以上、0.24以上、或0.26以上，此外优选可以是0.5以下、0.4以下、0.3以下、或0.28以下。
免疫刺激剂也可以包含糖原作为α-葡聚糖的一部分。在免疫刺激剂包含糖原的情形中，免疫刺激剂中糖原的含有率例如可以是4质量％以上且10质量％以下。免疫刺激剂中糖原的含有率优选可以是5质量％以上、6质量％以上、或6.4质量％以上，此外优选可以是9质量％以下、8质量％以下、7质量％以下、或6.8质量％以下。糖原的含有率是上述范围内时，有得到更高免疫刺激效果的倾向。
从白介素产生促进效果的观点出发，免疫刺激剂中糖原相对于β-葡聚糖的含有比可以是例如0.16以上且0.3以下。免疫刺激剂中糖原相对于β-葡聚糖的含有比优选可以是0.17以上、0.18以上、或0.182以上，此外优选可以是0.25以下、0.22以下、0.2以下、或0.19以下。
免疫刺激剂中β-葡聚糖和α-葡聚糖的总含有率例如可以是35质量％以上且52质量％以下。免疫刺激剂中β-葡聚糖和α-葡聚糖的总含有率优选可以是38质量％以上、40质量％以上、42质量％以上、或44质量％以上，此外优选可以是50质量％以下、48质量％以下、或46质量％以下。β-葡聚糖和α-葡聚糖的总含有率是上述范围内时，有得到更高免疫刺激效果的倾向。
从白介素产生促进效果的观点出发，免疫刺激剂中β-葡聚糖的含有量相对于β-葡聚糖和α-葡聚糖的总含有量(以下，也称为葡聚糖总含有量)的比可以是例如0.65以上且0.85以下。免疫刺激剂中β-葡聚糖的含有量相对于葡聚糖总含有量的比优选可以是0.68以上、0.7以上、0.72以上、0.74以上、0.76以上、或0.78以上，此外优选可以是0.82以下、0.8以下、或0.79以下。
从白介素产生促进效果的观点出发，免疫刺激剂中α-葡聚糖的含有量相对于葡聚糖总含有量的比可以是例如0.14以上且0.35以下。免疫刺激剂中α-葡聚糖的含有量相对于葡聚糖总含有量的比优选可以是0.16以上、0.18以上、或0.2以上，此外优选可以是0.3以下、0.28以下、0.26以下、0.24以下、或0.22以下。
从白介素产生促进效果的观点出发，免疫刺激剂中甘露聚糖的含有量相对于葡聚糖总含有量的比可以是例如0.1以上且0.6以下。免疫刺激剂中甘露聚糖的含有量相对于葡聚糖总含有量的比优选可以是0.14以上、0.18以上、0.2以上、或0.22以上，此外优选可以是0.5以下、0.4以下、0.3以下、0.28以下、或0.26以下。
从白介素产生促进效果的观点出发，免疫刺激剂中糖原的含有量相对于葡聚糖总含有量的比可以是例如0.11以上且0.3以下。免疫刺激剂中糖原的含有量相对于葡聚糖总含有量的比优选可以是0.11以上、0.12以上、0.13以上、或0.14以上，此外优选可以是0.2以下、0.18％以下、0.16以下、或0.15以下。
免疫刺激剂尽管β-葡聚糖的纯度比较低，但可以显示高免疫刺激活性。认为这是因为，例如，仅通过在弱碱性条件下的低强度提取处理，有效地浓缩有效成分而不过度破坏酵母细胞壁的立体结构，能够保持免疫应答所需的充分形态。此外，或者也可以认为是因为，免疫刺激剂包含通过后述葡聚糖组合物的制备方法制备的葡聚糖组合物。
免疫刺激剂的碳水化合物的总含有率例如可以是60质量％以上且70质量％，优选可以是62质量％以上且66质量％以下。碳水化合物包含上述的β-葡聚糖、α-葡聚糖、甘露聚糖等。从白介素产生促进效果的观点出发，β-葡聚糖相对于碳水化合物的总含有量的含有率例如可以是35质量％以上且70质量％以下，优选可以是45质量％以上、或50质量％以上，此外优选可以是65质量％以下、或60质量％以下。
免疫刺激剂也可以包含蛋白质。免疫刺激剂中蛋白质的含有率例如可以是15质量％以上且25质量％以下，优选可以是18质量％以上且22质量％以下。从白介素产生促进效果的观点出发，免疫刺激剂中蛋白质的含有量相对于β-葡聚糖的含有量的比可以是例如0.38以上且0.1以下，优选可以是0.45以上、或0.5以上，此外优选可以是0.8以下、或0.6以下。
免疫刺激剂也可以包含脂质。免疫刺激剂中脂质的含有率例如可以是10质量％以上且18质量％以下，优选可以是12质量％以上且16质量％以下。从白介素产生促进效果的观点出发，免疫刺激剂中脂质的含有量相对于β-葡聚糖的含有量的比可以是例如0.38以上且0.4以下，优选可以是0.39以上，此外优选可以是0.4以下。
免疫刺激剂也可以包含灰分。免疫刺激剂中灰分的含有率例如可以是1.8质量％以上且3质量％以下，优选可以是1.9质量％以上，此外可以是2.2质量％以下。从白介素产生促进效果的观点出发，免疫刺激剂中灰分的含有量相对于β-葡聚糖的含有量的比可以是例如0.04以上且0.065以下，优选可以是0.05以上，此外优选可以是0.06以下。
免疫刺激剂可以包含水不溶性成分，水不溶性成分可以包含活性成分。免疫刺激剂可以实质上由水不溶性成分组成。此处的“实质上”意味着不排除不可避免地混入的水可溶性成分，水可溶性成分的含有率意味着例如小于5质量％、或小于1质量％。此外，免疫刺激剂也可以包含水不溶性成分和水可溶性成分。在免疫刺激剂包含水可溶性成分的情形中，其含有率例如可以是1质量％以上且小于50质量％，优选可以是40质量％以下或20质量％以下，此外优选可以是5质量％以上。另外，本说明书中的水不溶性意味着在25℃对100g水的溶解度小于1g，水可溶性意味着在25℃对100g水的溶解度是1g以上。免疫刺激剂例如可以包含通过后述葡聚糖组合物的制备方法得到的第3处理物，也可以由第3处理物组成。
免疫刺激剂除作为主要成分的β-葡聚糖还可以进一步包含具有免疫调节作用的公知的成分。作为具有免疫调节作用的成分，例如，可以列举糖茶提取物、岩藻依聚糖、阿拉伯木聚糖、乳铁蛋白、儿茶素、壳聚糖、壳聚糖低聚糖、甲壳素低聚糖、L-抗坏血酸、辅酶Q10(包括还原型)等。
免疫刺激剂按需要可以配合通常已知可用于药物、食品、饲料等的任意成分，例如，水、油脂、糖类、维生素类、甜味剂、调味剂、酸味剂、防腐剂、香料、着色剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、增稠剂、稳定剂、乳化剂、pH调节剂等。
免疫刺激剂的形式可以是粉末、颗粒等固体、液体、糊剂等的任一种。此外，免疫刺激剂的剂型可以相应于施用方法、施用对象等适当选择。作为剂型，例如，列举片剂、胶囊剂、颗粒剂、锭剂、散剂、液体剂等口服施用制剂。这些制剂可以应用赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、稳定剂、矫味剂、稀释剂等添加剂按公知的方法制备。此外，也可以制成含有免疫刺激剂的健康食品、健康辅助食品等食品组合物、饮料组合物、饲料等。
免疫刺激剂向脊椎动物、无脊椎动物等施用对象施用时，在对象中发挥免疫刺激效果。由此，可以抑制对象中感染症的发病。即，免疫刺激剂可以应用于对象的感染症的预防方法。作为成为施用对象的脊椎动物，列举哺乳动物、鸟类、魚类等。哺乳动物可以包括人，也可以是人以外的哺乳动物。作为人以外的哺乳动物，除了猪、牛、马、绵羊、猴以外，还列举狗、猫等宠物等。作为鸟类，列举肉鸡、蛋鸡、火鸡、鸭、鸽等。此外，作为鱼类，列举鲑鱼、鳟鱼、山鳟、红点鲑、伊藤鲑等鲑鱼科鱼类，鲤鱼、鲫鱼、罗非鱼、鲶鱼、鲈鱼、鰤鱼、章红鱼、小鰤鱼、比目鱼、鲷鱼、金枪鱼、鳗鱼等。作为成为施用对象的无脊椎动物，例如，列举螃蟹、虾等节足动物，海胆、海参等棘皮动物，章鱼、乌贼、贝类等软体动物，海鞘等原索动物等。
在将免疫刺激剂作为药物或饮食品施用的情形中，例如，可以一天一次至数次口服施用每1次1mg至500mg(干燥重量)/kg体重的量。此外，在作为饮食品、饲料等使用的情形中，每100g饮食品、饲料等可以添加0.001g至1g。
在将免疫刺激剂作为饲料施用的情形中，例如，对于哺乳动物、鸟类、鱼类，可以一天一次至数次施用对施用的饵料以0.001质量％以上且1质量％以下混合的那种。
葡聚糖组合物的制备方法
葡聚糖组合物的制备方法包括：在碱性条件下洗涤酵母细胞壁而得到第1处理物的洗涤步骤、在碱性条件下热处理第1处理物而得到第2处理物的热处理步骤、和从第2处理物作为固体成分回收第3处理物的回收步骤。得到的第3处理物中β-葡聚糖的含有率是25质量％以上且45质量％以下，具有优异的免疫刺激效果。此外，第3处理物具有优异的白介素产生促进效果，特别地，白介素8产生促进效果优异。
在碱性条件下洗涤酵母细胞壁后，通过在碱性条件水解，可以有效制备具有优异的免疫刺激效果的葡聚糖组合物。可以认为这是因为例如，通过洗涤步骤，有助于免疫刺激效果的成分被有效浓缩。
葡聚糖组合物的制备方法中应用的酵母细胞壁可以是市售品，例如，可以是预处理成为原料的酵母而得到的那种。预处理成为原料的酵母的预处理步骤例如可以包括：将酵母自消化而得到自消化物的自消化步骤、热水提取酵母而得到热水提取物的热水提取步骤、酶处理酵母而得到酶处理物的酶处理步骤等单独或它们的组合的预分解步骤，和离心分离经过预分解步骤的预分解物而得到酵母细胞壁的分离步骤。
作为成为原料的酵母，例如，列举酵母属、裂殖酵母属、克鲁维酵母属、念珠菌属、毕赤酵母属、球拟酵母属等酵母，优选包含选自它们的至少1种，更优选至少包含酵母属的酵母。酵母属的酵母包含啤酒酵母、面包酵母等食品用酵母。此外，作为食品用酵母，例如，可以列举啤酒酵母、发泡酒酵母、杂酒酵母、清酒酵母、葡萄酒酵母、威士忌酵母等酿造用酵母、面包酵母、圆酵母等。
在自消化步骤中，通过酵母自身的蛋白酶等分解酵母的蛋白质等，得到自消化物。自消化步骤例如将pH调整为2至7、温度调整为40℃以上且65℃以下，在1小时以上且48小时以下进行。在分离步骤中，离心分离自消化物，作为重液得到含有酵母细胞壁的级分。离心分离例如在工业生产中可以应用喷嘴型离心机、间歇排出型离心机、Sharples型离心机等，只要能够回收自消化物中的不溶性成分，可以适当调整离心分离的条件。
洗涤步骤
在洗涤步骤中，在碱性条件下洗涤酵母细胞壁而得到第1处理物。洗涤方法只要是能够除去酵母细胞壁中残留的蛋白质、氨基酸等的至少一部分的方法即可。洗涤方法例如可以包括，混合酵母细胞壁和液体介质、配制包含酵母细胞壁的洗涤液，从洗涤液除去液体介质的至少一部分。液体介质可以至少包含水和碱性物质。从洗涤液除去液体介质的方法只要从通常应用的固液分离方法适当选择即可。作为固液分离方法，例如，列举通过酵母分离器等的离心分离法、应用过滤器、超滤膜等的方法等。
酵母细胞壁的洗涤可以包括，将包含酵母细胞壁的洗涤液调整为pH8以上且pH14以下、优选pH9.5以上且pH12以下，和边加水边用离心分离机(例如，酵母分离器)进行固液分离。洗涤液可以至少包含水作为液体介质。包含酵母细胞壁的洗涤液可以通过向洗涤液添加碱性物质而调整至期望的pH。作为碱性物质，例如，可以列举氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物，氢氧化钙等碱土类金属氢氧化物，碳酸钠等碱金属碳酸盐等。碱性物质也可以作为水溶液用于pH的调整。
酵母细胞壁的洗涤中的固液分离可以包括边加水边进行离心分离。加水可以仅应用水，也可以应用包含碱性物质的碱性水溶液。碱性水溶液例如可以是pH8以上且pH14以下，优选可以是pH9.5以上且pH12以下。
洗涤步骤中的洗涤温度例如可以是4℃以上且95℃以下，优选可以是20℃以上且50℃以下的温度范围内。此外，可以实施洗涤，例如直至通过离心分离被固液分离的液体从无色变为浅色、或透明。
洗涤步骤中得到的第1处理物可以是水不溶性的，可以是水不溶性的固形物。此外，第1处理物也可以是含有作为水不溶性的固形物的酵母细胞壁的浆液的形式。
热处理步骤
在热处理步骤中，在碱性条件下热处理第1处理物而得到第2处理物。碱性条件的热处理可以是第1处理物的碱性水解处理。热处理步骤可以包括，得到包含第1处理物、碱性物质和液体介质的混合物，将混合物升温至规定温度，和将混合物在规定温度维持规定时间。在热处理步骤中，可以搅拌混合物，也可以保持静置。此外，在将混合物维持在规定温度时，例如，允许±10℃、优选±5℃左右的温度变动。
热处理第1处理物的碱性条件例如可以是pH8以上且14以下，优选可以是pH9以上，此外优选可以是12以下。通过在比较低pH的碱性条件下热处理，有得到免疫刺激效果更优异的葡聚糖组合物的倾向。对于第1处理物的pH，例如，在第1处理物是包含酵母细胞壁的浆液的情形中，通过向浆液添加上述碱性物质，可以调整至期望的pH。添加方法可以是分批式也可以是连续式。用于调整至上述pH的碱性物质的添加量例如，相对于混合物，例如可以是0.01质量％以上且1质量％以下，优选可以是0.05质量％以上，此外优选可以是0.5质量％以下。
热处理的温度例如可以是60℃以上且120℃以下，优选可以是70℃以上、或75℃以上，此外优选可以是110℃以下、或95℃以下。热处理的时间例如可以是3小时以上且24小时以下，优选可以是12小时以上，此外优选可以是20小时以下。热处理的气氛例如可以是大气气氛。
热处理步骤中得到的第2处理物例如可以是包含水不溶性的固形物的浆液的形式，固体成分可以是10质量％以上且20质量％以下。
回收步骤
在回收步骤中，从热处理步骤中得到的第2处理物回收包含固体成分的第3处理物。供给回收步骤的第2处理物可以被中和，也可以是碱性的状态。固体成分从第2处理物的回收可以通过将第2处理物进行固液分离来实施。固液分离例如可以应用离心分离法、应用过滤器、超滤膜等的方法等。离心分离可以应用酵母分离器、喷嘴型离心机、间歇排出型离心机、Sharples离心机等。
第3处理物可以作为包含水分的湿饼回收，也可以作为包含固体成分的浆液回收。第3处理物中固体成分的含有率例如可以是5质量％以上，优选可以是10质量％以上、或高于20质量％。
葡聚糖组合物的制备方法可以进一步包括干燥第3处理物的干燥步骤。干燥步骤可以应用喷雾干燥机、冷冻干燥机、滚筒干燥机等。在葡聚糖组合物的制备方法中，可以在干燥步骤前设置灭菌处理第3处理物的灭菌步骤。灭菌步骤例如，可以应用UHT灭菌器在120℃以上热处理10秒至60秒而进行，但可以适当调整以符合目标品质。
由于通过葡聚糖组合物的制备方法得到的葡聚糖组合物具有优异的免疫刺激效果，所以其可以是免疫刺激剂。此外，由于葡聚糖组合物具有优异的白介素产生促进效果，所以其可以是白介素产生促进剂，优选可以是白介素8产生促进剂。
另外，葡聚糖组合物的制备方法除得到葡聚糖组合物以外，还可以包括得到酵母来源的水溶性多糖类。酵母来源的水溶性多糖类可以从自第2处理物分离的上清溶液回收。具体地，通过包括在酸性条件下热处理上清溶液、除去热处理中生成的凝固物、和干燥处理除去了凝固物的溶液的方法，可以得到酵母来源的水溶性多糖类。
得到的酵母来源的水溶性多糖类，其水溶性优异，在水溶液状态下粘度低，甘露聚糖含有率高。即，葡聚糖组合物的制备方法也可以包括甘露聚糖组合物的制备方法。酵母来源的水溶性多糖类中甘露聚糖的含有率例如可以是40质量％以上且80质量％以下。
上清溶液的酸性条件下的热处理例如可以在pH2.5以上且pH5以下、优选pH3.5以上且pH4.5以下的酸性条件下进行。热处理的温度例如可以是90℃以上且120℃以下、优选95℃以上且115℃以下。热处理时间例如可以是15秒以上且120秒以下、优选30秒以上且90秒以下。
热处理中生成的凝固物的除去例如可以应用离心分离、硅藻土过滤、超滤膜。此外，除去了凝固物的溶液的干燥处理可以应用喷雾干燥机、冷冻干燥机、滚筒干燥机等。
免疫刺激方法
免疫刺激方法可以包括将包含上述葡聚糖组合物的免疫刺激剂施用于对象。对象可以是脊椎动物、无脊椎动物等。关于对象的细节、施用量如上所述。
作为其它方式，本发明包括葡聚糖组合物在制备免疫刺激方法中应用的免疫刺激剂中的用途、葡聚糖组合物在免疫刺激方法中的用途、免疫刺激方法中使用的葡聚糖组合物。
实施例
以下，通过实施例具体说明本发明，但本发明不限于这些实施例。
实施例1
准备来源于朝日集团食品(株)栃木小金井工厂制备的属于酵母(Saccharomyces)属的啤酒酵母的酵母细胞壁(固体成分15％、来源于酵母的自消化物)，按以下的方法取得酵母葡聚糖组合物。
应用酵母分离器，边添加水和氢氧化钠，边在碱性条件下洗涤酵母细胞壁，得到pH调整为10以上且11以下的第1处理物。在80℃以上且90℃以下的温度热处理混合物17小时，得到第2处理物。离心分离得到的第2处理物，作为重液得到第3处理物。用滚筒干燥机干燥处理得到的第3处理物，得到实施例1的葡聚糖组合物(YG35)。
比较例1
干燥处理实施例1中准备的酵母细胞壁，作为比较例1的葡聚糖组合物(YCW)。
比较例2
通过蛋白酶纯化处理实施例1的葡聚糖组合物(YG35)后冷冻干燥处理，作为比较例2的葡聚糖组合物(YG45)。
比较例3
将比较例2的葡聚糖组合物(YG45)进行应用有机溶剂除去脂质的纯化处理后冷冻干燥处理，作为比较例3的葡聚糖组合物(YG55)。
进行上述得到的葡聚糖组合物的成分分析。结果示于表1。表1中，β-葡聚糖、α-葡聚糖和甘露聚糖的含有率是作为碳水化合物的一部分的相对于葡聚糖组合物整体的含有率，糖原的含有率是作为α-葡聚糖的一部分的相对于葡聚糖组合物整体的含有率。
[表1]
YCW YG35 YG45 YG55
蛋白质(质量％) 25.9 19.9 16.4 18.9
脂质(质量％) 8.2 14.1 18.5 5.3
灰分(质量％) 1.5 2.0 1.5 1.7
碳水化合物(质量％) 64.4 64.0 63.6 74.0
β-葡聚糖(质量％) 22.0 35.8 46.1 54.9
α-葡聚糖(质量％) 12.4 9.9 6.5 6.4
糖原(质量％) 3.5 6.6 2.6 2.7
甘露聚糖(质量％) 24.3 11.1 3.5 4.0
葡聚糖(β+α)(质量％) 34.40 45.70 52.60 61.30
甘露聚糖/β-葡聚糖 1.10 0.31 0.08 0.07
α-葡聚糖/β-葡聚糖 0.56 0.28 0.14 0.12
糖原/β-葡聚糖 0.16 0.18 0.06 0.05
β-葡聚糖样品的配制
将上述得到的葡聚糖组合物分别边冰冷边超声波处理3分钟，得到分散物。向得到的分散物分别添加来自猪的胃蛋白酶，在39℃进行2小时的胃蛋白酶处理。随后，添加来自猪的胰酶，在39℃进行4小时的胰酶处理，分别配制β-葡聚糖样品。
(1)中性粒细胞的分离
从6头10周龄断奶仔猪的颈静脉，取外周血至肝素管中。其后，通过应用68％和75％的Percoll溶液的不连续密度梯度离心法，从淋巴细胞/单核细胞/血小板等分离中性粒细胞。用74.7％氯化铵溶血红细胞，350×g、18℃、10分钟的离心分离后，用RPMI1640培养基洗涤沉淀3次，悬浮至成为106细胞/ml。
(2)IL-8产生量的测定
用RPMI1640培养基悬浮分离的中性粒细胞，接种于24孔多孔板使得成为2×105细胞/孔。同样，接种外周血单核细胞(RPMC)使得成为2×107细胞/孔。其后，在5％CO2、37℃的条件下培养2小时，使中性粒细胞或PBMC中的单核细胞附着，除去上清。添加各β-葡聚糖样品使得成为20μg/ml的浓度，培养24小时后，回收上清，应用市售的ELISA试剂盒，测定IL-8产生量。
图1显示应用实施例1和比较例1的葡聚糖组合物的结果。通过t检验见到显著差异(p＜0.01)。此外，图2显示应用实施例1和比较例2及比较例3的葡聚糖组合物的结果。实施单因素方差分析的结果，整体上见到显著差异(p＜0.05)。因此，通过Bonferroni法实施全组多重比较时，实施例1相对于比较例2见到显著差异(p＜0.01)，相对于比较例3见到显著差异(p＜0.05)。
根据以上阐明，包含约35质量％的β-葡聚糖的葡聚糖组合物(YG35)显示高免疫刺激效果。此外阐明，葡聚糖组合物(YG35)显示比更纯化的葡聚糖组合物(YG45)、葡聚糖组合物(YG55)显著高的免疫刺激效果。
日本专利申请2021-086394号(申请日：2021年5月21日)的公开全部通过参考并入本说明书。本说明书中记载的全部文献、专利申请和技术规格通过参考并入本说明书，其程度与具体并单独记述各个文件、专利申请和技术规格通过参考并入的情形相同。

Claims (15)

1.免疫刺激剂，其包含来源于酵母细胞壁的β-葡聚糖，β-葡聚糖的含有率是25质量％以上且45质量％以下。
2.权利要求1中所述的免疫刺激剂，其进一步包含甘露聚糖，所述免疫刺激剂中所述甘露聚糖的含有率是5质量％以上且20质量％以下。
3.权利要求2中所述的免疫刺激剂，其中所述甘露聚糖相对于所述β-葡聚糖的含有比是0.1以上且小于1。
4.权利要求1至3的任一项中所述的免疫刺激剂，其进一步包含α-葡聚糖，所述免疫刺激剂中所述α-葡聚糖的含有率是7质量％以上且12质量％以下。
5.权利要求4中所述的免疫刺激剂，其中所述α-葡聚糖相对于所述β-葡聚糖的含有比是0.15以上且0.55以下。
6.权利要求4或5中所述的免疫刺激剂，其中所述α-葡聚糖包含糖原，所述免疫刺激剂中所述糖原的含有率是4质量％以上且10质量％以下。
7.权利要求6中所述的免疫刺激剂，其中所述糖原相对于所述β-葡聚糖的含有比是0.16以上且0.5以下。
8.白介素8产生促进剂，其包含来源于酵母细胞壁的β-葡聚糖，β-葡聚糖的含有率是25质量％以上且45质量％以下。
9.葡聚糖组合物的制备方法，其包括：
在碱性条件下洗涤酵母细胞壁，得到第1处理物，
在碱性条件下热处理所述第1处理物，得到第2处理物，和
从所述第2处理物作为固体成分回收第3处理物，
所述第3处理物中β-葡聚糖的含有率是25质量％以上且45质量％以下。
10.权利要求9中所述的制备方法，其中所述碱性条件下的热处理在pH8以上且pH14以下、70℃以上且110℃以下的条件进行。
11.权利要求9或10中所述的制备方法，其中所述酵母细胞壁包含来源于酿造用酵母或面包酵母的细胞壁。
12.权利要求9至11的任一项中所述的制备方法，其中所述碱性条件下的洗涤包括：
将包含所述酵母细胞壁的洗涤液调整至pH8以上且pH14以下，和
边加水边用离心分离机进行固液分离。
13.权利要求9至12的任一项中所述的制备方法，其中所述第3处理物是将所述第2处理物通过离心分离进行固液分离而回收的。
14.权利要求9至13的任一项中所述的制备方法，其中所述葡聚糖组合物是免疫刺激剂。
15.权利要求9至14的任一项中所述的制备方法，其中所述葡聚糖组合物是白介素8产生促进剂。
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