JP6530846B1 - 免疫賦活剤及び感染予防方法 - Google Patents
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Abstract
Description
免疫賦活剤は、グルカンと脂質とを含み、グルカンと脂質の総含有率が80質量%以上である。本実施形態に係る免疫賦活剤は、良好な品質安定性と明確な免疫賦活効果を有する。これにより、家畜、ヒト、養殖魚等における感染症の罹患、進行を抑制することが期待されるだけでなく、薬剤耐性菌発生の脅威を軽減する手段を提供しうる。免疫賦活剤を構成するグルカンと脂質は、例えば、酵母細胞壁に由来し、酵母細胞壁を加水分解処理して得られるものであることが好ましい。加水分解処理にはアルカリ加水分解、酸加水分解が含まれる。
免疫賦活剤は、例えば、酵母細胞壁を原料とする以下のような製造方法で製造することができる。免疫賦活剤の製造方法は、例えば、酵母細胞壁を酸水溶液又はアルカリ水溶液で加水分解処理して加水分解物を得る加水分解工程と、加水分解物からグルカン含有組成物を回収する回収工程とを含む。
アサヒグループ食品(株)栃木小金井工場にて製造したサッカロマイセス(Saccharomyces)属に属するビール酵母に由来する酵母細胞壁(固形分15%;酵母の自己消化物由来)を準備し、これを加水分解処理に供した。具体的には、酵母細胞壁を含むスラリーに、最終濃度が約1.5質量%、又は約2.0質量%となるように水酸化ナトリウムを添加し、90℃に加熱して4時間加水分解処理した。処理後の酵母細胞壁スラリーを塩酸でpH7.0に調整後、高速冷却遠心機(BECKMAN COULTER社製 Avanti J−26S XP)を用い、8,000g×10分間のバッチ式遠心分離を行った。沈殿に1.5Lの蒸留水を添加し、懸濁した後に上述の条件で遠心分離を行った。本操作を4回繰り返し、沈殿を凍結乾燥機(EYELA社製FDU−2100)にて2晩以上乾燥して免疫賦活剤を得た。
アサヒグループ食品(株)栃木小金井工場にて製造したサッカロマイセス(Saccharomyces)属に属するビール酵母に由来する酵母細胞壁(固形分15%;酵母の自己消化物由来)を準備し、これを加水分解処理に供した。具体的には、酵母細胞壁を含むスラリーに、最終濃度が約1.5質量%、又は約2.0質量%となるように水酸化ナトリウムを添加し、90℃に加熱して4時間加水分解処理した。処理後の酵母細胞壁スラリーを塩酸でpH7.0に調整後、ノズル式連続遠心分離機(アルファラバル社製FEUX512T−31C−50およびFEUX412U−31C−50)により加水しながら固液分離し、得られた重液を130℃40秒の条件で殺菌し、次いでドラム乾燥機にて乾燥して免疫賦活剤を得た。
試料を約0.6g秤量し、72(w/w)%硫酸を4mL添加後、室温にて1時間撹拌した。その後、Milli−Q(登録商標)水を用いて硫酸濃度を4(w/w)%に調整し、121℃で1時間反応させた。冷却後に水酸化ナトリウム水溶液を用いて中和した。定容後にろ過を行い、ろ液をHPLCに供した。カラムはWakopak(登録商標)Wakosil(登録商標)5NH2(φ4.6mm×250mm、富士フイルム和光純薬工業株式会社)、カラム温度は室温、移動相はアセトニトリル:水=75:25、流量1.0mL/分、注入量は2μLとした。反応液として1(w/v)%アルギニンおよび3(w/v)%ホウ酸混合溶液を0.7mL/min.で流し、150℃で反応させ、蛍光検出器を用いてグルコースを検出した(励起波長320nm、測定波長430nm)。得られたグルコース含有率に0.9を乗じてグルカンの総含有率を算出した。
試料を約0.5g秤量し、0.08mol/lリン酸緩衝液(pH6.0)を25ml添加し、ターマミル120L(Novozymes社)を0.1ml添加し、沸騰水浴中で30分間反応させた。放冷後、0.275mol/lの水酸化ナトリウム溶液を用いてpHを7.5±0.1に調整し、プロテアーゼ(シグマアルドリッチ社、P−5380)を60℃で30分間作用させた。放冷後、0.325mol/lの塩酸を用いてpHを4.3±0.1に調整し、アミログルコシダーゼ(シグマアルドリッチ社、A−9913)を60℃で30分間作用させた。酵素処理後の液に4倍量の95%エタノールを添加し、1時以上放置した。珪藻土を入れたろ過器に、液を流し入れ、吸引濾過を行った。残渣をエタノール、アセトンで洗浄した。残渣を回収し、72(w/w)%硫酸を5ml添加し、20℃で4時間分解した。4(w/w)%になるよう水を添加し、沸騰水浴中で2時間分解した。放冷後に中和、定容、ろ過を行った。ろ液中のグルコースをグルコースオキシダーゼ法により定量し、グルコース濃度を求め、0.9を乗じ、β−グルカンの含有率を算出した。
酸分解法により定量した。採取した試料に2mlのエタノールと10mlの濃塩酸を添加し、70℃から80℃の恒温槽で30分間から40分間分解処理した。その後、試料をマジョニア管に移し、エタノールとジエチルエーテルを混合し、さらに石油エーテルを混合した。エーテル層を回収し、水層にさらにジエチルエーテル・石油エーテルの混合液を添加して分配を行った。エーテル層を回収し、水層は再度ジエチルエーテルと石油エーテルを用いて分配を行ってエーテル層を回収した。ジエチルエーテル・石油エーテルを留去後、105℃で1時間乾燥させて、乾燥前後の重量差を脂質量とし、試料採取量から脂質の含有率を算出した。
試料を約0.6g秤量し、72(w/w)%硫酸を4ml添加し、室温で1時間撹拌した。その後、硫酸濃度が4(w/w)%になるようMilli−Q(登録商標)水を添加し、121℃で1時間加水分解を行った。放冷後に中和、定容し、ろ液中のマンノースの含有量を、上述したグルカンの分析方法と同様にして定量した。試料中のマンノース濃度を算出し、0.9を乗じて、マンナン含有率を算出した。
試料中のタンパク質の含有率は、燃焼法にて定量した。分析には全窒素測定装置(住化分析センター)を用いた。試料を石英ボートに採取し、反応炉の温度を870℃以上、還元炉の温度を600℃、検出器の温度を100℃、カラムの温度を70℃に設定し、分析を行った。検出された窒素ガスを定量し、窒素・タンパク質換算係数6.25を乗じ、タンパク質含有率を算出した。
試料中の灰分の含有率は、直接灰化法により定量した。磁製るつぼに試料を採取し、予備灰化を行った。その後、550℃にて灰化を行った。シリカゲルデシケーター内で放冷後、秤量した。灰化前後の重量差を灰分量とし、試料採取量から灰分含有率を算出した。
10週齢の離乳子豚より採取した末梢血から単球を分取した。具体的には、10%ウシ胎児血清入りRPMI1640培地で懸濁させた末梢血単核細胞(PBMC)を2×106個/ウェルとなるように96ウェルプレートに播種した後、2時間の培養によりウェル内に単球を付着固定した。培養上清を除去し、HBSS(Hanks’Balanced Salt Solution)で洗浄してリンパ球を除去した後、免疫賦活剤(#5、#6)又は市販品Aを最終濃度が100μg/mLから400μg/mLとなるように発光試薬(ルミノール)とHBSSとともに各ウェルに添加した。その後、ルミノメーター(ThermoFisher Scientific社)で120分間の積算発光量を測定した。陰性対照には発光試薬(ルミノール)とHBSSのみを添加し、相対発光単位(RLU)をROS産生量として評価した。陽性対照にはホルボール12−ミリステート13−アセテート(PMA)を50μg/mLとなるように発光試薬(ルミノール)とHBSSとともに添加した。結果を図1に示す。
Collinsらの方法(Collins SJ,Ruscetti FW,Gallagher RE,Gallo RC,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,75,2458−2462,1978)に従い、ヒト白血病細胞株HL−60を1.25体積%のジメチルスルホキシドと10%ウシ胎児血清入りRPMI1640培地で6日間培養して好中球様に分化誘導した。前述の培地で懸濁させた好中球様HL−60を4×105個/ウェルとなるように96ウェルプレートに播種した後、1時間の培養によりウェル内に付着固定し、免疫賦活剤#14又は市販品Aを最終濃度が100μg/mLから800μg/mLとなるように発光試薬(ルミノール、ナカライテスク社製)とHBSSとともに各ウェルに添加した。その後、ルミノメーターで120分間の積算発光量を測定した。陰性対照には発光試薬(ルミノール)とHBSSのみを添加し、相対発光単位(RLU)をROS産生量として評価した。結果を図2に示す。
平均体重2gのニジマス25匹を、免疫賦活剤#4又は市販品Aの最終濃度が0.2質量%となるように展着した飼料でそれぞれ飼育した。飼育開始から7日後にPBSにより9×104cfu/mLに希釈したVibrio anguillarum菌をニジマス腹腔内に0.05mL注射して感染処理した。その後、10日間にわたって飼育を継続し、1日毎に生存率を算出した。結果を図3に示す。図3において縦軸は生存率(%)、横軸は感染処理後の経過日数を示す。
Claims (9)
- サッカロマイセス属に属するビール酵母に由来するグルカンと脂質とを含み、グルカンと脂質の総含有率が80質量%以上であり、グルカンに対する脂質の含有比が、0.1以上0.25以下であり、水不溶性である免疫賦活剤。
- グルカンに対する脂質の含有比が、0.1以上0.2以下である請求項1に記載の免疫賦活剤。
- β−グルカンに対するα−グルカンの含有比が、0.2以上0.85以下である請求項1または2に記載の免疫賦活剤。
- マンナンを含み、マンナンの含有率が5質量%以下である請求項1から3のいずれか1項に記載の免疫賦活剤。
- 魚類に対して用いられる請求項1から4のいずれか1項に記載の免疫賦活剤。
- 脂質の総含有率が3質量%以上20質量%以下である請求項1から5のいずれか1項に記載の免疫賦活剤。
- 請求項1から6のいずれか1項に記載の免疫賦活剤を含む免疫賦活用飲食品又は飼料。
- サッカロマイセス属に属するビール酵母に由来するグルカンと脂質とを含み、グルカンと脂質の総含有率が80質量%以上であり、グルカンに対する脂質の含有比が、0.1以上0.25以下であり、水不溶性である、魚類に対する感染予防剤。
- 請求項1から6のいずれか1項に記載の免疫賦活剤を、対象(ヒトを除く)に投与することを含む感染予防方法。
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