CN1172721C - 肿瘤正电子显像剂s-(18f-氟代正烷基)-l-蛋氨酸及其制备方法 - Google Patents
肿瘤正电子显像剂s-(18f-氟代正烷基)-l-蛋氨酸及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1172721C CN1172721C CNB021520208A CN02152020A CN1172721C CN 1172721 C CN1172721 C CN 1172721C CN B021520208 A CNB021520208 A CN B021520208A CN 02152020 A CN02152020 A CN 02152020A CN 1172721 C CN1172721 C CN 1172721C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- preparation
- tumor
- femet
- imaging agent
- pet imaging
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Landscapes
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
肿瘤正电子显像剂,其结构为:经二步合成法合成,该合成方法容易实现自动化合成,这类物质是一种特异性氨基酸代谢PET显像剂,可以区分肿瘤和炎症病灶。
Description
技术领域
本发明涉及一种正电子发射断层(PET)显像剂及其制备方法,特别是S-(18F-氟代正烷基)-L-蛋氨酸及其制备方法。
背景技术
2-18F-2-脱氧-D-葡萄糖(FDG)已广泛用于肿瘤、心血管疾病及神经精神疾病的正电子发射断层(PET)显像研究,但在鉴别诊断肿瘤时,不易区分炎症和肿瘤病灶,而某些氨基酸PET显像剂能够弥补FDG的不足。[11C-甲基]-L-蛋氨酸(MET)是继FDG后应用较多的肿瘤PET显像剂,在肿瘤组织中摄取较高,已用于脑瘤、头颈部瘤、肺癌、乳腺癌、淋巴瘤及黑色素瘤等的鉴别诊断和疗效评价,在脑瘤鉴别诊断方面优于FDG,但11C半衰期较短(t1/2=20min),不适于较长时间PET显像研究,且只能在有加速器的PET中心使用,限制了其广泛应用。18F半衰期(t1/2=110min)远大于11C,且它放出的β+能量比11C低得多,可获得更清晰的图像。目前,已有多种18F标记氨基酸(如L-18F-氟代苯丙氨酸、L-2-18F-氟代酪氨酸及L-α-甲基-18F-氟代酪氨酸等)研制成功并显示出较好显像效果,但是合成较困难,放化产率低,其应用受到限制。
发明内容
本发明的目的就是为了提供一种容易区分炎症和肿瘤病灶的正电子显像剂及其制备方法,其制备方法要求合成较容易,放化产率高。
本发明是这样实现的。
本发明的化合物是S-(18F-氟代正烷基)-L-蛋氨酸,其中正烷基为C1~C3。
其结构通式为:
其制备方法(合成路线)为:
S-(18F-氟代正烷基)-L-蛋氨酸的合成路线。按两步法合成:第一步,1,n-二对甲苯磺酸正烷基二酯(1)与18F-发生亲核氟化取代反应生成18F(CH2)nOTs(2);第二步,2与溶于10%NaOH和二甲基亚砜(DMSO)的L-高半胱氨酸硫内酯(3)溶液反应生成目标化合物。合成路线如下:
本发明的1,n-二对甲苯磺酸正烷基二酯TsO(CH2)nOTs(n=1~3)可用Br(CH2)nBr或I(CH2)nI(n=1~3)代替,L-高半胱氨酸硫内酯可用L-高半胱氨酸代替。
小鼠体内生物分布实验结果表明,S-(18F-氟代正烷基)-L-蛋氨酸(n=1~3)[如以S-(2-18F-氟代乙基)-L-蛋氨酸,FEMET为例]可被纤维肉瘤高度摄取,而炎症组织几乎不摄取FEMET。尽管纤维肉瘤摄取FDG高于FEMET,但炎症组织也可高度摄取FDG。模型小鼠PET显像可得到类似结果:肿瘤模型小鼠显像清晰,示肿瘤处有高度FEMET和FDG摄取;炎症模型小鼠显像清晰,示炎症处有高度FDG摄取,但无FEMET摄取。可见,FDG不能区分肿瘤和炎症病灶,而FEMET是一种特异性氨基酸代谢显像剂,可以区分肿瘤和炎症病灶。
接种某些化学物质(如松节油)也可以获得类似接种金黄色葡萄糖球菌和大肠杆菌感染的脓肿动物模型,采用松节油诱导炎症,获得了较稳定的脓肿模型,经松节油致炎模型和化脓菌感染模型体内FDG生物分布和FDG PET显像研究结果证实,两类脓肿动物模型相类似。研究表明FEMET在松节油致炎模型炎症组织中无明显放射性摄取,实验也表明FEMET在化脓菌感染模型炎症组织中也无明显放射性摄取。由上可知,在鉴别区分肿瘤和炎症方面,FEMET优于MET和FDG。
可见,FEMET可用于多种肿瘤如脑瘤、头颈部瘤、肺癌、乳腺癌、淋巴瘤及黑色素瘤等的鉴别诊断和疗效评价,也可用于区分肿瘤和炎症病灶。此外,S-(18F-氟代甲基)-L-蛋氨酸(FMMET)和S-(3-18F-氟代丙基)-L-蛋氨酸(FPMET)具有与FEMET相类似的用途。
附图说明
图1为肿瘤模型小鼠和炎症模型小鼠PET显像图,其中,
左上部为以FDG为显像剂给药60min的纤维肉瘤图,
右上部为以FEMET为显像剂给药60min的纤维肉瘤图;
左下部为以FDG为显像剂给药60min的脓肿组织图,
右下部为以FEMET为显像剂给药60min的脓肿组织图。
下面结合具体实施方式对本发明作进一步说明。
具体实施方式
实施例1,S-(2-18F-氟代乙基)-L-蛋氨酸(FEMET)的制备。
1.标准品S-(2-19F-氟代乙基)-L-蛋氨酸(19FEMET)的制备。
L-高半胱氨酸硫内酯60mg(0.4mmol)溶于10%(质量体积比浓度)氢氧化钠溶液320μL(0.8mmol)中,加DMSO 23mL,溶液加热至80℃。在搅拌下,加入1-氟-2-溴乙烷0.050g(0.4mmol),90℃加热搅拌反应2h。冷却,倾入2g碎冰中。碎冰溶解后,调pH值至7.5,得沉淀。过滤,水洗,干燥,得粗品。用60%乙酸重结晶得浅黄色固体0.023g(0.14mmol),产率约35%。1H NMR(CDCl3)δ:4.6(t,2H),4.2(t,2H),3.4(m,1H),2.8(t,2H),2.0(m,2H)。MS(EI)m/z:167(M+)。
2.S-(2-18F-氟代乙基)-L-蛋氨酸(FEMET)的制备。
回旋加速器生产含18F-靶水通过阴离子交换树脂柱(如Waters公司生产的QMA小分离柱),18F-吸附在QMA小柱上,用1.5mL内含碳酸钾4.5mg的乙腈水溶液淋洗固相交换树脂柱,含18F-淋洗液收集在内含K222 20~25mg(K222为一种氨基聚醚,全称4,7,13,16,21,24-六氧杂-1,10-二氮杂双环[8,8,8]廿六碳烷,简称Kryptofix 222)的反应瓶中。反应瓶加热至90℃,N2吹干。加乙腈0.5mL,90℃加热,N2吹干,重复两次。加1,2-二对甲苯磺酸乙二酯的乙腈溶液(10mg/mL),密封,90℃反应15min。分两次加入无水乙醚(5mL×2),过Sep Pak Plus Silica小柱,蒸除乙醚,得浅黄色固体18FCH2CH2OTs。加L-高半胱氨酸硫内酯7.7mg(0.050mmol),NaOH溶液4mg(0.1mmol)、二甲基亚砜(DMSO)0.5mL,90℃反应15min。混合物过C18和硅胶小分离柱,乙醚淋洗柱,弃淋洗液,柱吹干。用0.15mol/L磷酸盐缓冲液(pH7.4)淋洗,收集淋洗液,过0.22μm无菌滤膜,得FEMET注射液。放射性HPLC分析条件:C18分离柱,流动相为3mM NaH2PO4溶液(pH约3),流速1mL/min,tR=6.5min。TLC分析条件:硅胶60铝板,层析液为氨水/甲醇/水(1/7/3,v/v/v),Rf=0.64(FEMET)。
结果
FEMET的合成国内外尚无文献报道。1-氟-2-溴乙烷在NaOH溶液中与L-高半胱氨酸硫内酯反应可生成FEMET的标准品19FEMET,其结构经质谱(EI-MS)和1H NMR鉴定证实。经HPLC和TLC分析,制备的FEMET与19FEMET的tR和Rf值相一致。
FEMET注射液为无色或淡黄色澄明溶液,pH约为6.0~7.5,放化纯度大于95%,化学纯度大于97%,未校正总放化产率为15~25%。异常毒性检查、无菌检查及细菌内毒素检查按中华人民共和国药典2000年版所述方法进行。异常毒性检查:尾静脉给药37MBq/只,观察48h,小鼠生长正常,无死亡及不良反应现象发生,解剖后观察,未见任何器官损伤。无菌检查和细菌内毒素检查均为阴性。
本实施例的氨基聚醚K222可以用季铵盐代替。
实施例2,FEMET在动物模型体内分布实验。
1.荷肉瘤细胞小鼠模型的制作。
S180纤维肉瘤细胞在小鼠体内培养一周左右,用注射器从小鼠腹腔中抽取含肉瘤细胞腹水,生理盐水稀释至悬液约107个癌细胞0.2mL,在17~25g昆明种小鼠左腋窝皮下接种,在正常条件下饲养约7天,肿瘤直径≥大于1.5cm入选。
2.小鼠炎症模型的制作。
取体重20g以上的昆明种小鼠,于右后肢肌肉注射松节油0.2mL致感染,4~7天后小鼠注射部位出现红肿和活动障碍,有脓肿者入选。
3.动物体内分布实验。将20只小鼠按每4只1组分为5组,分别由尾静脉注入FEMET 1.67~1.85MBq/只,在10、30、60、120、180min时眼球取血,处死动物。摘取心、肝、肺、肾、脾、脑、结肠、肌肉、骨骼、皮肤等脏器,用生理盐水清洗干净后分别称重,测定放射性计数率。模型鼠尾静脉分别注入FEMET和FDG后,按同样方法测定30、60和120时接种侧和对侧相应部位的重量和放射性。取1%注射量同时在活度计和γ计数仪上进行测定,以便将活度计测得的活度和γ计数仪测得的计数率cpm进行换算。经时间衰减校正后,计算不同时间血和各种脏器FEMET放射性摄取率(%ID/g),并计算模型动物接种侧/正常肌肉及接种侧/血液放射性比值(T/NT比值)。
动物体内生物分布结果
表1总结了FEMET在正常小鼠体内的生物分布。给药后5min时,各组织器官均有较大放射性摄取率。给药后30min时,所有组织器官均有最大放射性摄取,胰腺放射性摄取率最高(22.63%ID/g),其次为肾、心脏、结肠和肝等,血液和脑放射性摄取率较低。给药后45min时,各组织器官放射性摄取率迅速降低。给药60min后,各组织器官放射性摄取逐渐达到平衡状态。在整个观察时间内,胰腺、肾脏、结肠、肝和心脏有较高放射性摄取,血液和脑放射性摄取较低。这些结果与小鼠体内MET生物分布基本一致。
模型小鼠体内接种侧/正常肌肉和接种侧/血液放射性比值示于表2。肿瘤模型小鼠注射FEMET后30min时,接种侧/肌肉和接种侧/血液放射性比值较低,接近于1而小于1.5;给药后60min时,接种侧/肌肉和接种侧/血液放射性比值迅速增加,大于1.5而小于2.0;给药后120min时,接种侧/肌肉和接种侧/血液放射性比值大于2。但是,肿瘤模型小鼠注射FDG后30、60和120min时,接种侧/肌肉和接种侧/血液FDG摄取比值均大于1.5,大于相应的FEMET摄取比值,120时接种侧/血液FDG摄取比值超过5.0。炎症模型小鼠注射FEMET后30、60和120min时,除120min时接种侧/血液放射性比值为1.05(接近1.0)外,接种侧/对侧肌肉和接种侧/血液放射性比值均小于1.0。但是,炎症模型小鼠注射FDG后30、60和120min时,除30min时接种侧/对侧肌肉放射性比值为1.53(大于1.5)外,接种侧/对侧肌肉和接种侧/血液放射性比值均大于2.0。
表1 FEMET在正常小鼠体内生物分布(x±s,n=4)%ID/g
组织器官 5min 30min 45min 60min 90min 120min
血液 1.98±0.70 4.72±0.94 3.05±1.10 2.52±0.25 2.90±1.97 2.72±1.85
脑 1.20±0.52 4.30±1.09 2.84±1.07 2.45±0.66 2.17±0.56 2.31±1.24
心 3.75±0.99 9.17±4.13 5.96±2.12 4.65±0.71 5.21±0.92 4.69±1.86
肺 2.85±1.41 6.29±2.16 3.61±1.05 3.15±0.31 3.46±1.38 3.39±1.30
肝 3.23±1.20 7.86±3.05 4.59±0.71 4.07±1.17 4.23±1.59 4.11±2.97
肾 6.58±4.27 15.38±2.43 9.23±4.83 5.97±1.38 6.37±2.59 6.43±2.56
脾 3.20±1.25 6.78±1.97 4.27±1.03 3.18±0.25 3.17±0.96 3.18±1.53
结肠 3.49±1.97 8.16±1.70 5.37±2.05 4.84±0.76 5.11±2.00 5.14±1.77
肌肉 1.93±0.49 6.24±0.55 3.92±0.84 3.18±0.34 3.34±1.08 3.03±1.36
胰 10.86±2.64 22.63±6.16 16.46±4.52 10.90±2.87 9.64±2.32 9.25±5.13
胃 2.99±1.19 6.62±0.90 4.54±0.89 3.91±0.34 3.64±1.57 3.57±2.32
表2.FDG和FEMET在荷瘤小鼠和炎症小鼠体内T/NT摄取比值比较
30min 60min 120min
接种模型 示踪剂
接种侧/肌肉 接种侧/血液 接种侧/肌肉 接种侧/血液 接种侧/肌肉 接种侧/血液
肿瘤模型 FEMET 1.24±0.14 1.18±0.18 1.94±0.56 1.96±0.82 2.05±0.29 2.04±0.25
肿瘤模型 FEMET 1.24±0.14 1.18±0.18 1.94±0.56 1.96±0.82 2.05±0.29 2.04±0.25
肿瘤模型 FDG 1.62±0.58 1.84±0.83 2.16±1.22 2.38±1.03 2.67±1.92 5.41±2.02
炎症模型 FEMET 0.90±0.09 0.85±0.14 0.86±0.12 0.88±0.13 0.85±0.03 1.05±0.08
炎症模型 FDG 1.53±0.11 2.25±0.43 2.83±1.30 3.17±0.28 4.08±1.84 7.64±5.88
实施例3,FEMET模型小鼠PET显像实验。
1.模型小鼠PET显像。检查前模型小鼠禁食4~6h。上述制得的FEMET用生理盐水稀释后,由模型小鼠尾静脉快速注入FEMET注射液约1.8MBq/只。注射后60min和120min时,分别进行发射扫描和透射扫描,经计算机重建处理得到横断面、冠状面和矢状面影像。并与18F-FDG PET显像进行比较。
2.模型小鼠PET显像结果
肿瘤模型小鼠和炎症模型小鼠PET显像示于图1。给药后60min时,纤维肉瘤(上图)可高度摄取FDG和FEMET,脓肿组织(左下图)也可高度摄取FDG,但脓肿组织(右下图)却几乎不摄取FEMET。给药后120min时,PET显像得到类似结果。经解剖后测定,给药后60min和120min时,肿瘤/肌肉和肿瘤/血液FEMET和FDG比值(T/NT)均大于2.0,脓肿组织/肌肉和脓肿组织/血液FDG比值(T/NT)大于2.5,甚至高于相应肿瘤/肌肉和肿瘤/血液比值,但是脓肿组织/肌肉和脓肿组织/血液FEMET比值(T/NT)小于或接近1.0。
实施例4,S-(18F-氟代甲基)-L-蛋氨酸的制备
将实施例1中的1,2-二对甲苯磺酸乙二酯(1)的乙腈溶液更换为二对甲苯磺酸甲二酯(TsOCH2OTs)的乙腈溶液,其余同实施例1,制备S-(18F-氟代甲基)-L-蛋氨酸(FMMET)。
实施例5,S-(3-18F-氟代正丙基)-L-蛋氨酸的制备
将实施例1中的1,2-二对甲苯磺酸乙二酯(1)的乙腈溶液更换为1,3-二对甲苯磺酸正丙基二酯的乙腈溶液,其余同实施例1,制备S-(3-18F-氟代正丙基)-L-蛋氨酸(FPMET)。
实施例4、实施例5制备的FMMET、FPMET经过动物模型体内分布试验和模型小鼠PET显像试验具有与实施例2、实施例3相类似的结果。
本发明的肿瘤正电子显像剂也可采用4-(4-甲基哌啶)吡啶功能化阴离子交换树脂柱的固相亲核取代法及PETtrace FDG MicroLab全自动合成系统(GE公司生产)制备。在这种情况下,18F-标记方法中的相转移催化剂氨基聚醚K222可使用4-(4-甲基哌啶)吡啶功能化阴离子交换树脂柱。
Claims (6)
2.根据权利要求1所述的肿瘤正电子显像剂,其化学名称为:S-(18F-氟代甲基)-L-蛋氨酸。
3.权利要求1所述的肿瘤正电子显像剂的制备方法,为两步法合成,第一步,在相转移催化剂4,7,13,16,21,24-六氧杂-1,10-二氮杂双环[8,8,8]廿六碳烷下,1,n-二对甲苯磺酸正烷基二酯与18F-发生亲核氟化取代反应生成18F(CH2)nOTs;第二步,18F(CH2)nOTs与溶于10%NaOH和二甲基亚砜的L-高半胱氨酸硫内酯溶液反应生成目标化合物。
4.根据权利要求3所述的肿瘤正电子显像剂的制备方法,其特征在于:18F-的制备方法为:回旋加速器生产含18F-靶水通过阴离子交换树脂柱,18F-吸附在QMA小柱上,用1.5mL内含碳酸钾4.5mg的乙腈水溶液淋洗固相交换树脂柱,含18F-淋洗液收集在内含相转移催化剂4,7,13,16,21,24-六氧杂-1,10-二氮杂双环[8,8,8]廿六碳烷20~25mg的反应瓶中。
5.根据权利要求3所述的肿瘤正电子显像剂的制备方法,其特征在于:1,n-二对甲苯磺酸正烷基二酯TsO(CH2)nOts,n=1~3用Br(CH2)nBr或I(CH2)nI,n=1~3代替。
6.根据权利要求3所述的肿瘤正电子显像剂的制备方法,其特征在于:L-高半胱氨酸硫内酯用L-高半胱氨酸代替。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CNB021520208A CN1172721C (zh) | 2002-11-20 | 2002-11-20 | 肿瘤正电子显像剂s-(18f-氟代正烷基)-l-蛋氨酸及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CNB021520208A CN1172721C (zh) | 2002-11-20 | 2002-11-20 | 肿瘤正电子显像剂s-(18f-氟代正烷基)-l-蛋氨酸及其制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1410129A CN1410129A (zh) | 2003-04-16 |
CN1172721C true CN1172721C (zh) | 2004-10-27 |
Family
ID=4752077
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB021520208A Expired - Fee Related CN1172721C (zh) | 2002-11-20 | 2002-11-20 | 肿瘤正电子显像剂s-(18f-氟代正烷基)-l-蛋氨酸及其制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN1172721C (zh) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101723848B (zh) * | 2008-10-10 | 2014-04-16 | 北京师范大学 | 新型18f标记间硝基苯甲酰基氨基酸、制备方法和在肿瘤显像中的应用 |
CN101723846B (zh) * | 2008-10-10 | 2013-11-06 | 北京师范大学 | 新型18f标记对硝基苯甲酰基氨基酸类衍生物、制备方法和在肿瘤显像中的应用 |
CN102448931A (zh) * | 2009-03-24 | 2012-05-09 | 生物医学成像发展有限公司协作研究中心 | 蛋氨酸的放射标记的氟衍生物 |
CN101954097B (zh) * | 2009-07-14 | 2014-06-04 | 北京师范大学 | 新型18f标记取代苯并咪唑类化合物及其制备方法和制备肿瘤pet显像剂中的应用 |
CN103333079B (zh) * | 2013-07-03 | 2016-08-17 | 广东回旋医药科技股份有限公司 | 亚氨基酸类pet显像剂及其制备方法与应用 |
CN104086470A (zh) * | 2014-07-04 | 2014-10-08 | 广州市原子高科同位素医药有限公司 | 正电子核素标记硒代半胱氨酸类化合物及其应用 |
CN109091681B (zh) * | 2018-08-09 | 2021-08-03 | 中山大学附属第一医院 | [18f]三氟甲基含硫氨基酸类pet显像剂及其制备方法和应用 |
-
2002
- 2002-11-20 CN CNB021520208A patent/CN1172721C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN1410129A (zh) | 2003-04-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN109384806B (zh) | 一种[18f]fbpa新型制备方法 | |
JP2017048204A (ja) | Psma結合剤及びその使用 | |
JP2020509083A (ja) | 99mTc標識イソシアニド含有グルコース誘導体及びその調製方法と応用 | |
CN111138504B (zh) | 一种99mTc-CNPEDG配合物及其制备方法和应用 | |
CN1172721C (zh) | 肿瘤正电子显像剂s-(18f-氟代正烷基)-l-蛋氨酸及其制备方法 | |
CN111518137B (zh) | 锝-99m标记含异腈的氨基酸衍生物及制备方法和应用 | |
CN109776587B (zh) | 一种碳链延长的谷氨酰胺三氟化硼类似物 | |
CN101654465B (zh) | 一种羰基锝标记的2-硝基咪唑配合物及其制备方法与用途 | |
CN108570081B (zh) | 一种葡萄糖类影像诊断及治疗的配体化合物及制备和应用 | |
CN114031652A (zh) | 一种含环己烷的葡萄糖衍生物及其应用 | |
CN101486707B (zh) | 亲乏氧肿瘤的硝基咪唑类配合物及其制备方法和应用 | |
CN106631863B (zh) | 亚谷氨酸类pet显像剂的放射合成方法 | |
CN111362828A (zh) | 一种18f标记的氟丙酰化鸟氨酸及其制备方法和应用 | |
CN105348309A (zh) | F-bpa的亲核合成方法 | |
CN101723848B (zh) | 新型18f标记间硝基苯甲酰基氨基酸、制备方法和在肿瘤显像中的应用 | |
Jalilian et al. | Development of 62Zn bleomycin as a possible PET tracer | |
CN100363371C (zh) | 99TcmN(CPEDTC)2配合物作为肿瘤显像剂在核医学领域中的应用 | |
CN102311460B (zh) | 一种羰基锝标记的苯丁酸氮芥配合物及其制备方法与用途 | |
CN101486708B (zh) | 一类锝-99m标记的肿瘤乏氧显像剂及其制备方法和应用 | |
Jalilian et al. | Preparation, distribution, stability and tumor imaging properties of [62Zn] bleomycin complex in normal and tumor-bearing mice | |
CN1268629C (zh) | 放射性锝-99m标记的异腈类配合物及其制备方法和应用 | |
CN109438265B (zh) | 一种与棕色脂肪组织具有亲和力的化合物及其制备方法和应用 | |
CN117447543A (zh) | 一种氟-18标记的对氨基苯硼酸及其制备方法和应用 | |
CN101418020B (zh) | 99mTc标记二巯基丁二酸甲硝唑酯类配合物及制备方法和应用 | |
CN101130555B (zh) | 99TcmN核标记氨荒酸盐配合物、其制备方法及其应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |