CN117247398A - 吲哚啉环并2h-1,4-氧硫噻吩类化合物、其制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种吲哚啉环并2H‑1,4‑氧硫噻吩类化合物，属于有机化学合成领域；其制备方法为将3‑卤代氧化吲哚（I）和吡啶鎓1,4‑两性离子硫醇盐（Ⅱ）溶解于有机溶剂中，然后加入碱，在室温下搅拌反应3‑72 h，待反应完毕后，直接分离纯化即可得到产品；本发明通过3‑卤代氧化吲哚作为三原子合成子和吡啶鎓1,4‑两性离子硫/氮盐发生(3+3)环加成反应，实现了具有一个手性中心的吲哚啉环并2H‑1,4‑氧硫噻吩类三环化合物的构建；本发明的制备方法具有新颖、简洁、操作简单、反应条件温和、底物普适性好等优点；并且该类化合物在抗肿瘤方面显示出应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，尤其涉及吲哚啉环并2H-1,4-氧硫噻吩类化合物、其制备方法及应用。
背景技术
多样化的杂环骨架广泛存在于药剂、荧光染料和功能材料分子，具有广泛的生物活性。其中，吲哚啉环作为一类重要的含氮杂环，是多种药物活性分子的重要组成部分。因此，开发简洁、高效的方法来合成具有结构新颖的吲哚啉并杂环骨架的杂环化合物在有机化学和药物化学中具有非常重要的意义。
3-卤代氧化吲哚作为一类很好的亲电试剂常常用来构建具有潜在生物活性的氧化吲哚类衍生物。然而，通过文献调研发明人发现目前所有的反应都是通过一步加成反应来构建3,3-二取代氧化吲哚。因此，利用3-卤代氧化吲哚来实现环加成反应构建吲哚啉并杂环类化合物具有巨大的挑战性。
鉴于含有吲哚啉并杂环骨架化合物的重要性，开发一类具有条件温和、易操作、底物稳定易得、应用范围广等特点的简单高效的合成方法用于构建一系列结构新颖的吲哚啉环并2H-1,4-氧硫噻吩类化合物具有非常重要的意义。
发明内容
本发明的目的之一，就在于提供一类结构新颖的吲哚啉环并2H-1,4-氧硫噻吩类化合物，以解决上述问题。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：一类结构新颖的吲哚啉环并2H-1,4-氧硫噻吩类化合物，具有如下结构式(Ⅲ)所示的结构：
上述结构式中，R1基团选自单取代的给电子基团或者吸电子基团芳基；R2基团选自酯基；R3基团选自酯基；R4基团选自芳基、苄基或者链状烷基。
本发明提供了一类结构新颖的吲哚啉环并2H-1,4-氧硫噻吩类化合物,该类化合物具有吲哚啉环骨架和含硫杂原子的六元环结构单元。
本发明的目的之二，在于提供一种上述的吲哚啉环并2H-1,4-氧硫噻吩类化合物的制备方法，采用的技术方案为：
将3-卤代氧化吲哚(I)和吡啶鎓1,4-两性离子硫/氮盐(Ⅱ)溶解于反应溶剂中，然后加入碱，在室温下搅拌反应3-72h，待反应完毕后，直接分离纯化，得到吲哚啉环并2H-1,4-氧硫噻吩类化合物(Ⅲ)；
其中，所述3-卤代氧化吲哚(I)具有如下结构：
所述吡啶鎓1,4-两性离子硫/氮盐(Ⅱ)具有如下结构：
合成路线为：
本发明采用上述的合成方法，合成了一系列结构新颖的吲哚啉环并2H-1,4-氧硫噻吩类化合物。
作为优选的技术方案：所述反应溶剂选自二氯甲烷、氯仿、甲苯、均三甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、氯苯中的至少一种。
作为优选的技术方案：所述碱为有机碱或者无机碱。
作为优选的技术方案：所述碱的用量为1.0-3.0摩尔当量。
作为优选的技术方案：所述分离纯化方法为快速柱层析。
本发明的目的之三，就在于提供上述吲哚啉环并2H-1,4-氧硫噻吩类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
作为优选的技术方案：所述肿瘤为肺癌、宫颈癌或肝癌。
此外，本发明的化合物的应用价值还在于：现有的吲哚啉并杂环类衍生物普遍具有很好的生物活性，因此，本发明所提供的一大类新型结构的吲哚啉环并2H-1,4-氧硫噻吩类化合物具有极大的潜在应用价值，为药物候选分子的发现及筛选尤其是高通量筛选提供充足的化合物源，丰富了该类先导化合物库。另外，本发明方法能够以中等到优良的收率成功的构建了一系列吲哚啉环并2H-1,4-氧硫噻吩类化合物，开发了一种条件温和、操作简单的合成该类化合物的路线。
本发明的优点在于：本发明采用3-卤代氧化吲哚和吡啶鎓1,4-两性离子硫/氮盐发生(3+3)环加成反应以中等到优异的收率实现了吲哚啉环并2H-1,4-氧硫噻吩类化合物的构建。此外，本发明首次采用3-卤代氧化吲哚作为C-C-O三元合成子参与有机化学反应；本方法制得的化合物丰富了吲哚啉环并杂环化合物的种类，从而为先导化合物及药物候选分子的筛选提供充足的化合物源；同时，通过细胞实验，表明合成的吲哚啉环并2H-1,4-氧硫噻吩类化合物具有抗肿瘤活性。本发明的制备方法具有新颖、简洁、操作简单、反应条件温和、底物普适性好等优点。
附图说明
图1为实施例2制得的Ⅲ-b的氢谱图；
图2为实施例2制得的Ⅲ-b的碳谱图；
图3为实施例2制得的Ⅲ-b的单晶图。
具体实施方式
下面将结合附图对本发明作进一步说明。
下述实施例1-28制备得到的化合物结构依次如下：
实施例1：合成化合物(Ⅲ-a)
在一根干燥的反应试管中加入3-卤代氧化吲哚Ⅰ-a(0.1mmol)，吡啶鎓1,4-两性离子硫盐Ⅱ-a(0.12mmol)，无机碱，然后加入2.0mL溶剂，反应完全后，粗产品经柱色谱分离纯化得化合物Ⅲ-a，不同的反应条件如表1所示，具体反应过程如下：
表1不同的反应条件
上述反应是在Ⅰ-a(0.1mmol)、Ⅱ-a(0.12mmol)、碱(0.15mmol)溶剂(x mL)在室温下反应；收率是指分离纯化后的收率。
从表1中可见，通过对常见溶剂以及常见碱的考察，最终，采用无机碱碳酸钾1.5摩尔当量、2mL二氯甲烷作溶剂、反应温度为室温，是更为优选的方案。
在最优方案下，得到的Ⅲ-a情况如下：
无色油状；收得76.8mg，收率97％；
结构鉴定：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.73(d,J＝6.9Hz,1H),7.42-7.38(m,1H),7.37-7.27(m,2H),7.16-7.05(m,3H),6.82-6.74(m,2H),3.94(s,3H),3.85(s,3H),3.58(d,J＝13.6Hz,1H),3.15(d,J＝13.6Hz,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ168.1,163.1,159.7,150.1,142.2,133.4,133.2,130.3(2C),129.4(2C),128.0,127.4,125.8,124.0,120.2,108.8,53.8,53.7,48.4,37.7；HRMS(ESI-TOF)calcd.for C21H18NO5S[M+H]+396.0900；found:396.0904。
实施例2：合成化合物Ⅲ-b
在一根干燥的反应试管中加入3-卤代氧化吲哚Ⅰ-b(0.2mmol)，吡啶鎓1,4-两性离子硫盐Ⅱ-a(0.24mmol)，无机碱K2CO3(0.3mmol)，然后加入4.0mL二氯甲烷，反应混合物在室温下搅拌；反应完全后，粗产品经柱色谱分离纯化得化合物Ⅲ-b；
白色固体；收得66.4mg，收率81％；m.p.138.8-139.7℃；
结构鉴定：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.49(d,J＝7.4Hz,1H),7.45-7.37(m,2H),7.29-7.25(m,1H),7.09-7.03(m,1H),6.97(dd,J＝15.0,7.4Hz,2H),6.84(d,J＝7.4Hz,1H),3.91(s,3H),3.85(s,3H),3.52(d,J＝14.3Hz,1H),3.19(d,J＝14.3Hz,1H),1.95(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ168.3,163.1,159.5,149.9,142.0,136.7,133.7,131.7,130.4,130.3,130.2,127.5,125.6,125.5,124.0,120.2,109.3,53.8,53.7,48.3,34.4,19.0；HRMS(ESI-TOF)calcd.for C22H20NO5S[M+H]+410.1057；found:410.1062。
实施例3：合成化合物Ⅲ-c
在一根干燥的反应试管中加入3-卤代氧化吲哚Ⅰ-c(0.2mmol)，吡啶鎓1,4-两性离子硫盐Ⅱ-a(0.24mmol)，无机碱K2CO3(0.3mmol)，然后加入4.0mL二氯甲烷，反应混合物在室温下搅拌；反应完全后，粗产品经柱色谱分离纯化得化合物Ⅲ-c；
无色油状；收得69.0mg，收率84％；
结构鉴定：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.71(d,J＝7.3Hz,1H),7.43-7.39(m,1H),7.38-7.29(m,2H),6.99-6.92(m,2H),6.63-6.53(m,2H),3.94(s,3H),3.85(s,3H),3.52(d,J＝13.6Hz,1H),3.09(d,J＝13.6Hz,1H),2.09(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ168.2,163.1,159.6,150.2,142.2,137.0,133.6,133.0,130.3(2C),128.0,127.8,126.4,125.7,124.0,120.1,108.8,53.8,53.7,48.3,37.7,20.8；HRMS(ESI-TOF)calcd.for C22H20NO5S[M+H]+410.1057；found:410.1062。
实施例4：合成化合物Ⅲ-d
在一根干燥的反应试管中加入3-卤代氧化吲哚Ⅰ-d(0.2mmol)，吡啶鎓1,4-两性离子硫盐Ⅱ-a(0.24mmol)，无机碱K2CO3(0.3mmol)，然后加入4.0mL二氯甲烷，反应混合物在室温下搅拌；反应完全后，粗产品经柱色谱分离纯化得化合物Ⅲ-d；
白色固体；收得76.3mg，收率93％；m.p.125.6-126.4℃；
结构鉴定：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.73(d,J＝7.3Hz,1H),7.42-7.38(m,1H),7.37-7.28(m,2H),6.89(d,J＝7.9Hz,2H),6.66(d,J＝8.0Hz,2H),3.94(s,3H),3.85(s,3H),3.53(d,J＝13.7Hz,1H),3.09(d,J＝13.7Hz,1H),2.14(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ168.2,163.1,159.7,150.2,142.2,136.5,133.5,130.3,130.0,129.3(2C),128.6(2C),125.7,124.0,120.2,108.7,53.8,53.7,48.4,37.3,20.5；HRMS(ESI-TOF)calcd.forC22H20NO5S[M+H]+410.1057；found:410.1066。
实施例5：合成化合物Ⅲ-e
在一根干燥的反应试管中加入3-卤代氧化吲哚Ⅰ-e(0.2mmol)，吡啶鎓1,4-两性离子硫盐Ⅱ-a(0.24mmol)，无机碱K2CO3(0.3mmol)，然后加入4.0mL二氯甲烷，反应混合物在室温下搅拌；反应完全后，粗产品经柱色谱分离纯化得化合物Ⅲ-e；
无色油状；收得74.9mg，收率88％；
结构鉴定：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48-7.30(m,2H),7.28-7.21(m,2H),6.78(d,J＝8.5Hz,2H),6.65(d,J＝8.5Hz,2H),3.98(s,3H),3.90(s,3H),3.71(s,3H),3.27(d,J＝13.9Hz,1H),3.06(d,J＝13.9Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.8,163.9,160.3,159.0,151.0,143.1,133.8,131.1(2C),130.2,125.5,124.9,123.4,120.9,113.6(2C),109.1,55.2,53.7,53.6,48.7,38.0；
HRMS(ESI-TOF)calcd.for C22H20NO6S[M+H]+426.1006；found:426.1006。
实施例6：合成化合物Ⅲ-f
在一根干燥的反应试管中加入3-卤代氧化吲哚Ⅰ-f(0.2mmol)，吡啶鎓1,4-两性离子硫盐Ⅱ-a(0.24mmol)，无机碱K2CO3(0.3mmol)，然后加入4.0mL二氯甲烷，反应混合物在室温下搅拌；反应完全后，粗产品经柱色谱分离纯化得化合物Ⅲ-f；
无色油状；收得75.6mg，收率91％；
结构鉴定：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43-7.30(m,3H),7.26-7.21(m,1H),7.17-7.08(m,1H),6.94-6.79(m,3H),3.97(s,3H),3.90(s,3H),3.42(d,J＝14.0Hz,1H),3.29(d,J＝14.0Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.4,163.8,160.9(d,J＝248.5Hz,1C),160.2,150.7,143.2,133.4,131.7(d,J＝3.6Hz,1C),130.3,129.7(d,J＝8.3Hz,1C),125.5,123.9(d,J＝3.7Hz,1C),123.3(d,J＝1.7Hz,1C),120.7,120.3(d,J＝15.3Hz,1C),115.4(d,J＝22.5Hz,1C),109.0,53.7,53.5,48.2,31.5(d,J＝2.4Hz,1C)；HRMS(ESI-TOF)calcd.forC21H17FNO5S[M+H]+414.0806；found:414.0809。
实施例7：合成化合物Ⅲ-g
在一根干燥的反应试管中加入3-卤代氧化吲哚Ⅰ-g(0.2mmol)，吡啶鎓1,4-两性离子硫盐Ⅱ-a(0.24mmol)，无机碱K2CO3(0.3mmol)，然后加入4.0mL二氯甲烷，反应混合物在室温下搅拌；反应完全后，粗产品经柱色谱分离纯化得化合物Ⅲ-g；
黄色固体；收得71.7mg，收率83％；m.p.112.7-113.5℃；
结构鉴定：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.71(d,J＝7.4Hz,1H),7.47-7.40(m,1H),7.38-7.26(m,3H),7.18-7.14(m,1H),7.04-7.01(m,1H),6.82-6.73(m,1H),3.89(s,3H),3.84(s,3H),3.69(d,J＝14.1Hz,1H),3.49(d,J＝14.1Hz,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ167.8,163.1,159.4,150.0,142.0,133.6,133.3,131.5,130.8,130.5,129.5,129.4,126.7,125.7,124.2,120.1,109.2,53.8,53.6,48.0,34.9；HRMS(ESI-TOF)calcd.forC21H17ClNO5S[M+H]+430.0510；found:430.0492。
实施例8：合成化合物Ⅲ-h
在一根干燥的反应试管中加入3-卤代氧化吲哚Ⅰ-h(0.2mmol)，吡啶鎓1,4-两性离子硫盐Ⅱ-a(0.24mmol)，无机碱K2CO3(0.3mmol)，然后加入4.0mL二氯甲烷，反应混合物在室温下搅拌；反应完全后，粗产品经柱色谱分离纯化得化合物Ⅲ-h；
无色油状；收得75.6mg，收率91％；
结构鉴定：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.79-7.67(m,1H),7.44-7.40(m,1H),7.35(dd,J＝7.5,5.4Hz,2H),7.20-7.12(m,2H),6.86(s,1H),6.78(d,J＝7.5Hz,1H),3.93(s,3H),3.84(s,3H),3.58(d,J＝13.6Hz,1H),3.19(d,J＝13.6Hz,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ167.9,163.1,159.5,150.0,141.9,135.6,133.2,132.5,130.5,129.8,129.5,128.1,127.4,125.8,124.0,120.3,108.9,53.8,53.7,48.1,37.1；HRMS(ESI-TOF)calcd.forC21H17ClNO5S[M+H]+430.0510；found:430.0497。
实施例9：合成化合物Ⅲ-i
在一根干燥的反应试管中加入3-卤代氧化吲哚Ⅰ-i(0.2mmol)，吡啶鎓1,4-两性离子硫盐Ⅱ-a(0.24mmol)，无机碱K2CO3(0.3mmol)，然后加入4.0mL二氯甲烷，反应混合物在室温下搅拌；反应完全后，粗产品经柱色谱分离纯化得化合物Ⅲ-i；
白色固体；收得86.2mg，收率91％；
结构鉴定：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.78-7.69(m,1H),7.45-7.38(m,1H),7.37-7.25(m,4H),6.75(d,J＝8.4Hz,2H),3.93(s,3H),3.84(s,3H),3.55(d,J＝13.6Hz,1H),3.16(d,J＝13.6Hz,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ167.9,163.1,159.5,150.0,142.0,133.2,132.6,131.6(2C),130.9(2C),130.4,125.9,124.0,120.8,120.2,108.9,53.8,53.7,48.1,36.9；HRMS(ESI-TOF)calcd.for C21H17BrNO5S[M+H]+474.0005；found:474.0013。
实施例10：合成化合物Ⅲ-j
在一根干燥的反应试管中加入3-卤代氧化吲哚Ⅰ-j(0.2mmol)，吡啶鎓1,4-两性离子硫盐Ⅱ-a(0.24mmol)，无机碱K2CO3(0.3mmol)，然后加入4.0mL二氯甲烷，反应混合物在室温下搅拌；反应完全后，粗产品经柱色谱分离纯化得化合物Ⅲ-j；
黄色油状；收得75.1mg，收率89％；
结构鉴定：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(d,J＝3.3Hz,2H),7.25(q,J＝5.4,3.7Hz,2H),6.87(d,J＝7.6Hz,1H),6.63(s,1H),6.56(d,J＝7.6Hz,1H),3.98(s,3H),3.90(s,3H),3.27(d,J＝13.7Hz,1H),3.04(d,J＝13.7Hz,1H),2.13(s,3H),2.09(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.8,163.9,160.3,151.0,143.0,136.3,135.9,133.9,131.4,130.2,130.1,129.4,127.2,125.3,123.4,120.8,109.2,53.7,53.5,48.6,38.4,19.7,19.5；HRMS(ESI-TOF)calcd.for C23H22NO5S[M+H]+424.1213；found:424.1214。
实施例11：合成化合物Ⅲ-k
在一根干燥的反应试管中加入3-卤代氧化吲哚Ⅰ-k(0.2mmol)，吡啶鎓1,4-两性离子硫盐Ⅱ-a(0.24mmol)，无机碱K2CO3(0.3mmol)，然后加入4.0mL二氯甲烷，反应混合物在室温下搅拌；反应完全后，粗产品经柱色谱分离纯化得化合物Ⅲ-k；
黄色固体；收得90.6mg，收率99％；m.p.163.1-163.9℃；
结构鉴定：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.82-7.74(m,2H),7.68-7.60(m,2H),7.45-7.41(m,2H),7.39-7.33(m,3H),7.29-7.22(m,1H),6.90(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),3.96(s,3H),3.87(s,3H),3.74(d,J＝13.6Hz,1H),3.34(d,J＝13.6Hz,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ168.6,163.6,160.1,150.6,142.7,134.0,132.9,132.5,131.3,130.8,129.0,127.9,127.8,127.7,127.6,126.7,126.5,126.3,124.5,120.6,109.4,54.3,54.2,48.9,38.4；HRMS(ESI-TOF)calcd.for C25H20NO5S[M+H]+446.1057；found:446.1062。
实施例12：合成化合物Ⅲ-l
在一根干燥的反应试管中加入3-卤代氧化吲哚Ⅰ-l(0.2mmol)，吡啶鎓1,4-两性离子硫盐Ⅱ-a(0.24mmol)，无机碱K2CO3(0.3mmol)，然后加入4.0mL二氯甲烷，反应混合物在室温下搅拌；反应完全后，粗产品经柱色谱分离纯化得化合物Ⅲ-l；
无色油状；收得76.8mg，收率96％；
结构鉴定：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(s,2H),7.25(s,2H),7.04(d,J＝5.1Hz,1H),6.86-6.78(m,1H),6.64(d,J＝2.8Hz,1H),3.97(s,3H),3.90(s,3H),3.54(d,J＝14.9Hz,1H),3.39(d,J＝14.9Hz,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ168.0,163.1,159.6,150.6,142.3,134.4,133.5,130.6,127.9,126.6,126.1,126.0,123.9,120.3,108.6,53.8,53.7,48.1,32.1；HRMS(ESI-TOF)calcd.for C19H16NO5S2[M+H]+402.0464；found:402.0470。
实施例13：合成化合物Ⅲ-m
在一根干燥的反应试管中加入3-卤代氧化吲哚Ⅰ-m(0.2mmol)，吡啶鎓1,4-两性离子硫盐Ⅱ-a(0.24mmol)，无机碱K2CO3(0.3mmol)，然后加入4.0mL二氯甲烷，反应混合物在室温下搅拌；反应完全后，粗产品经柱色谱分离纯化得化合物Ⅲ-m；
无色油状；收得54.7mg，收率76％；
结构鉴定：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.69(d,J＝7.2Hz,1H),7.55(d,J＝7.7Hz,1H),7.51-7.47(m,1H),7.36-7.33(m,1H),3.89(s,3H),3.81(s,3H),2.30(dd,J＝14.2,7.3Hz,1H),1.85(dd,J＝14.2,7.3Hz,1H),1.04(m,1H),0.64(d,J＝6.6Hz,3H),0.56(d,J＝6.6Hz,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ169.5,163.1,159.5,150.4,142.0,134.0,130.4,126.0,123.6,120.5,109.0,53.8,53.7,47.5,41.0,25.1,23.5,22.3；HRMS(ESI-TOF)calcd.for C18H20NO5S[M+H]+362.1057；found:362.1058。
实施例14：合成化合物Ⅲ-n
在一根干燥的反应试管中加入3-卤代氧化吲哚Ⅰ-n(0.2mmol)，吡啶鎓1,4-两性离子硫盐Ⅱ-a(0.24mmol)，无机碱K2CO3(0.3mmol)，然后加入4.0mL二氯甲烷，反应混合物在室温下搅拌；反应完全后，粗产品经柱色谱分离纯化得化合物Ⅲ-n；
无色油状；收得54.6mg，收率79％；
结构鉴定：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(d,J＝7.8Hz,1H),7.48-7.36(m,2H),7.30-7.23(m,1H),5.46-5.36(m,1H),5.14-5.01(m,2H),3.94(s,3H),3.88(s,3H),2.80(dd,J＝13.9,6.4Hz,1H),2.58(dd,J＝13.9,6.4Hz,1H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ168.8,163.8,160.2,150.8,143.0,134.0,130.3,129.1,125.7,123.0,121.6,121.0,108.9,53.7,53.5,47.5,36.8；HRMS(ESI-TOF)calcd.for C17H16NO5S[M+H]+346.0744；found:346.0749。
实施例15：合成化合物Ⅲ-o
在一根干燥的反应试管中加入3-卤代氧化吲哚Ⅰ-o(0.2mmol)，吡啶鎓1,4-两性离子硫盐Ⅱ-a(0.24mmol)，无机碱K2CO3(0.3mmol)，然后加入4.0mL二氯甲烷，反应混合物在室温下搅拌；反应完全后，粗产品经柱色谱分离纯化得化合物Ⅲ-o；
黄色固体；收得66.6mg，收率85％；m.p.103.8-104.6℃；
结构鉴定：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝7.9Hz,2H),7.47-7.43(m,1H),7.29-7.26(m,1H),4.04-3.90(m,5H),3.86(s,3H),3.14(d,J＝16.0Hz,1H),2.98(d,J＝16.0Hz,1H),1.03(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.0,167.2,163.4,160.0,151.0,143.4,133.4,130.6,125.9,123.4,121.1,108.2,61.3,53.6,53.5,44.7,37.5,13.7；HRMS(ESI-TOF)calcd.for C18H18NO7S[M+H]+392.0798；found:392.0801。
实施例16：合成化合物Ⅲ-p
在一根干燥的反应试管中加入3-卤代氧化吲哚Ⅰ-o(0.2mmol)，吡啶鎓1,4-两性离子硫盐Ⅱ-a(0.24mmol)，无机碱K2CO3(0.3mmol)，然后加入4.0mL二氯甲烷，反应混合物在室温下搅拌；反应完全后，粗产品经柱色谱分离纯化得化合物Ⅲ-o；
白色固体；收得82.9mg，收率82％；m.p.75.6-76.1℃；
结构鉴定：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(d,J＝7.9Hz,1H),7.47-7.34(m,2H),7.26(q,J＝7.5,6.1Hz,1H),3.91(s,3H),3.86(s,3H),3.52-3.47(m,1H),3.33-3.27(m,1H),2.49-2.41(m,1H),2.34-2.28(m,1H),0.97-0.89(m,21H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ169.8,163.1,159.8,151.1,142.9,133.1,130.3,125.6,123.6,120.3,107.9,59.0,53.7,53.5,46.5,35.8,17.6(3C),17.5(3C),11.2(3C)；HRMS(ESI-TOF)calcd.for C25H36NO6SSi[M+H]+506.2027；found:506.2031。
实施例17：合成化合物Ⅲ-q
在一根干燥的反应试管中加入3-卤代氧化吲哚Ⅰ-q(0.2mmol)，吡啶鎓1,4-两性离子硫盐Ⅱ-a(0.24mmol)，无机碱K2CO3(0.3mmol)，然后加入4.0mL二氯甲烷，反应混合物在室温下搅拌；反应完全后，粗产品经柱色谱分离纯化得化合物Ⅲ-q；
无色油状；收得68.6mg，收率92％；
结构鉴定：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(d,J＝7.8Hz,1H),7.49-7.46(m,1H),7.41(d,J＝7.4Hz,1H),7.32-7.29(m,1H),3.94(s,3H),3.87(s,3H),3.16-3.10(m,1H),3.03-2.93(m,1H),2.40-2.27(m,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.5,163.5,160.0,151.0,143.1,133.0,130.7,126.1,122.7,121.4,108.6,53.7,53.5,46.7,46.3,32.6；HRMS(ESI-TOF)calcd.for C16H15N4O5S[M+H]+375.0758；found:375.0763。
实施例18：合成化合物Ⅲ-r
在一根干燥的反应试管中加入3-卤代氧化吲哚Ⅰ-r(0.2mmol)，吡啶鎓1,4-两性离子硫盐Ⅱ-a(0.24mmol)，无机碱K2CO3(0.3mmol)，然后加入4.0mL二氯甲烷，反应混合物在室温下搅拌；反应完全后，粗产品经柱色谱分离纯化得化合物Ⅲ-r；
白色固体；收得39.0mg；收率41％；m.p.177.9-178.4℃；
结构鉴定：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78-7.74(m,2H),7.71-7.68(m,2H),7.56-7.47(m,2H),7.39-7.35(m,1H),7.23-7.19(m,1H),3.92(s,3H),3.81(s,3H),3.55-3.40(m,2H),2.66(dt,J＝14.2,7.1Hz,1H),2.47(dt,J＝14.2,7.1Hz,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ168.1,167.4(2C),163.0,159.0,150.5,141.3,134.4(2C),132.9,131.4(2C),130.5,126.0,123.5,123.0(2C),120.7,109.8,53.8,53.5,46.4,33.4,29.6；HRMS(ESI-TOF)calcd.for C24H19N2O7S[M+H]+479.0907；found:479.0914。
实施例19：合成化合物Ⅲ-s
在一根干燥的反应试管中加入3-卤代氧化吲哚Ⅰ-s(0.2mmol)，吡啶鎓1,4-两性离子硫盐Ⅱ-a(0.24mmol)，无机碱K2CO3(0.3mmol)，然后加入4.0mL二氯甲烷，反应混合物在室温下搅拌；反应完全后，粗产品经柱色谱分离纯化得化合物Ⅲ-s；
黄色油状；收得76.6mg，收率94％；
结构鉴定：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.54(s,1H),7.19(d,J＝3.3Hz,2H),7.11(q,J＝5.0,4.6Hz,3H),6.79(dd,J＝7.2,2.0Hz,2H),3.94(s,3H),3.85(s,3H),3.55(d,J＝13.6Hz,1H),3.12(d,J＝13.6Hz,1H),2.38(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ167.4,163.2,159.7,147.7,142.4,135.3,133.5,133.2,130.7,129.4(2C),128.0(2C),127.4,124.4,119.8,108.6,53.8,53.7,48.3,37.9,21.1；HRMS(ESI-TOF)calcd.for C22H20NO5S[M+H]+410.1057；found:410.1064。
实施例20：合成化合物Ⅲ-t
在一根干燥的反应试管中加入3-卤代氧化吲哚Ⅰ-t(0.2mmol)，吡啶鎓1,4-两性离子硫盐Ⅱ-a(0.24mmol)，无机碱K2CO3(0.3mmol)，然后加入4.0mL二氯甲烷，反应混合物在室温下搅拌；反应完全后，粗产品经柱色谱分离纯化得化合物Ⅲ-t；
无色油状；收得95.6mg，收率99％；
结构鉴定：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07(d,J＝1.9Hz,1H),7.57(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),7.25(d,J＝8.3Hz,1H),7.17-7.06(m,3H),6.81(dd,J＝6.4,2.7Hz,2H),3.94(s,3H),3.85(s,3H),3.64(d,J＝13.6Hz,1H),3.16(d,J＝13.6Hz,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ168.2,162.9,159.5,149.3,141.9,135.6,133.2,133.0,129.4(2C),128.1(2C),127.5,127.3,121.9,118.1,108.9,53.8,53.7,48.6,37.5；HRMS(ESI-TOF)calcd.forC21H17BrNO5S[M+H]+474.0005；found:474.0013。
实施例21：合成化合物Ⅲ-u
在一根干燥的反应试管中加入3-卤代氧化吲哚Ⅰ-u(0.2mmol)，吡啶鎓1,4-两性离子硫盐Ⅱ-a(0.24mmol)，无机碱K2CO3(0.3mmol)，然后加入4.0mL二氯甲烷，反应混合物在室温下搅拌；反应完全后，粗产品经柱色谱分离纯化得化合物Ⅲ-u；
无色油状；收得76.9mg，收率89％；
结构鉴定：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.40(d,J＝7.0Hz,2H),7.12(dd,J＝5.1,1.6Hz,3H),6.81(dd,J＝6.5,2.6Hz,2H),3.94(s,3H),3.85(s,3H),3.59(d,J＝13.6Hz,1H),3.16(d,J＝13.6Hz,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ169.3,163.0,159.5,151.6,141.9,134.7,132.9,132.2,129.5(2C),128.1(2C),127.5,125.6,125.5,120.3,109.2,53.8,53.7,48.3,37.4；HRMS(ESI-TOF)calcd.for C21H17ClNO5S[M+H]+430.0510；found:430.0509。
实施例22：合成化合物Ⅲ-v
在一根干燥的反应试管中加入3-卤代氧化吲哚Ⅰ-a(0.2mmol)，吡啶鎓1,4-两性离子硫盐Ⅱ-b(0.24mmol)，无机碱K2CO3(0.3mmol)，然后加入4.0mL二氯甲烷，反应混合物在室温下搅拌；反应完全后，粗产品经柱色谱分离纯化得化合物Ⅲ-v；
白色固体；收得76.6mg，收率90％；m.p.123.9-124.7℃；
结构鉴定：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.74(d,J＝7.2Hz,1H),7.42-7.38(m,1H),7.38-7.27(m,2H),7.18-7.03(m,3H),6.84-6.74(m,2H),4.40(q,J＝7.1Hz,2H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),3.58(d,J＝13.6Hz,1H),3.13(d,J＝13.6Hz,1H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ168.2,162.6,159.1,150.2,142.7,133.5,133.2,130.3,129.4(2C),128.0(2C),127.4,125.7,124.0,120.1,108.4,62.9,62.8,48.4,37.7,13.7,13.6；HRMS(ESI-TOF)calcd.for C23H22NO5S[M+H]+424.1213；found:424.1221。
实施例23：合成化合物Ⅲ-w
在一根干燥的反应试管中加入3-卤代氧化吲哚Ⅰ-a(0.2mmol)，吡啶鎓1,4-两性离子硫盐Ⅱ-c(0.24mmol)，无机碱K2CO3(0.3mmol)，然后加入4.0mL二氯甲烷，反应混合物在室温下搅拌；反应完全后，粗产品经柱色谱分离纯化得化合物Ⅲ-w；
白色固体；收得39.4mg，收率43％；m.p.62.7-63.3℃；
结构鉴定：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(d,J＝7.6Hz,2H),7.76-7.72(m,1H),7.69(d,J＝7.4Hz,1H),7.62-7.59(m,2H),7.40-7.36(m,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,2H),7.11(d,J＝5.5Hz,3H),6.88(dd,J＝5.9,3.2Hz,2H),4.14(q,J＝7.1Hz,2H),3.65(d,J＝13.4Hz,1H),3.44(d,J＝13.4Hz,1H),1.02(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ188.6,168.5,158.0,150.3,136.5,134.7,134.6,133.4,133.3,130.3,129.8(2C),129.3(2C),129.2(2C),127.9(2C),127.4,125.5,124.1,120.0,118.6,62.5,48.9,37.8,13.4；HRMS(ESI-TOF)calcd.for C27H22NO4S[M+H]+456.1264；found:456.1272。
实施例24：合成化合物Ⅲ-x
在一根干燥的反应试管中加入3-卤代氧化吲哚Ⅰ-a(0.2mmol)，吡啶鎓1,4-两性离子硫盐Ⅱ-d(0.24mmol)，无机碱K2CO3(0.3mmol)，然后加入4.0mL二氯甲烷，反应混合物在室温下搅拌；反应完全后，粗产品经柱色谱分离纯化得化合物Ⅲ-x；
白色固体；收得39.0mg，收率40％，m.p.127.8-128.3℃；
结构鉴定：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(d,J＝7.3Hz,2H),7.78-7.74(m,1H),7.71-7.59(m,3H),7.42-7.34(m,1H),7.35-7.25(m,2H),7.13(dd,J＝5.0,1.7Hz,3H),6.87(dd,J＝6.9,2.3Hz,2H),3.64(d,J＝13.5Hz,1H),3.39(d,J＝13.5Hz,1H),1.21(s,9H)；13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ188.6,168.6,156.7,150.3,137.6,134.9,134.6,133.4,133.3,130.3,129.7(2C),129.5(2C)129.4(2C),127.9(2C),127.4,125.4,124.1,120.0,117.0,84.7,48.8,37.9,27.1(3C)；HRMS(ESI-TOF)calcd.for C29H26NO4S[M+H]+484.1577；found:484.1576。
实施例25：合成化合物Ⅲ-y
在一根干燥的反应试管中加入3-卤代氧化吲哚Ⅰ-a(0.2mmol)，吡啶鎓1,4-两性离子硫盐Ⅱ-e(0.24mmol)，无机碱K2CO3(0.3mmol)，然后加入4.0mL二氯甲烷，反应混合物在室温下搅拌；反应完全后，粗产品经柱色谱分离纯化得化合物Ⅲ-y；
白色固体；收得36.8mg，收率39％；m.p.163.1-163.9℃；
结构鉴定：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.91(d,J＝8.2Hz,2H),7.66(d,J＝7.4Hz,1H),7.39(dd,J＝13.1,7.9Hz,3H),7.33-7.26(m,2H),7.17-7.07(m,3H),6.88(dd,J＝7.2,2.1Hz,2H),4.14(q,J＝7.1Hz,2H),3.64(d,J＝13.4Hz,1H),3.41(d,J＝13.4Hz,1H),2.40(s,3H),1.04(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ188.0,168.5,158.0,150.3,145.5,136.3,133.3,133.2,132.3,130.3,129.8(2C),129.7(2C),129.4(2C),127.9(2C),127.3,125.4,124.1,120.0,118.7,62.4,48.8,37.8,21.3,13.4；HRMS(ESI-TOF)calcd.forC28H24NO4S[M+H]+470.1421；found:470.1426。
实施例26：合成化合物Ⅴ-a
在一根干燥的反应试管中加入3-卤代氧化吲哚Ⅳ-a(0.2mmol)，吡啶鎓1,4-两性离子硫盐Ⅱ-a(0.24mmol)，无机碱K2CO3(0.3mmol)，然后加入4.0mL二氯甲烷，反应混合物在室温下搅拌；反应完全后，粗产品经柱色谱分离纯化得化合物Ⅴ-a；
无色油状；收得34.7mg，收率45％；
结构鉴定：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.59(d,J＝8.0Hz,2H),7.55-7.44(m,3H),7.39(d,J＝6.9Hz,3H),7.29-7.25(m,1H),3.78(s,3H),3.75(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ168.3,162.8,159.3,149.5,143.0,136.3,133.1,130.4,129.5,129.4(2C),126.4,125.6(2C),123.9,120.8,109.0,53.8,53.7,51.5；HRMS(ESI-TOF)calcd.for C20H16NO5S[M+H]+382.0744；found:382.0753。
实施例27：合成化合物Ⅴ-b
在一根干燥的反应试管中加入3-卤代氧化吲哚Ⅳ-b(0.2mmol)，吡啶鎓1,4-两性离子硫盐Ⅱ-a(0.24mmol)，无机碱K2CO3(0.3mmol)，然后加入4.0mL二氯甲烷，反应混合物在室温下搅拌；反应完全后，粗产品经柱色谱分离纯化得化合物Ⅴ-b；
无色油状；收得40.2mg，收率50％；
结构鉴定：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(d,J＝7.8Hz,1H),7.51-7.36(m,3H),7.26(s,1H),7.22-7.19(m,1H),7.04-7.00(m,2H),3.84(s,6H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ168.8,163.5,163.0(d,J＝250.1Hz,1C),159.6,150.2,143.3,136.6,130.2,128.9(d,J＝3.3Hz,1C),127.9(d,J＝8.5Hz,1C),126.2,123.2,121.2,116.4(d,J＝22.1Hz,1C),109.4,53.6,53.4,51.5；HRMS(ESI-TOF)calcd.for C20H15FNO5S[M+H]+400.0649；found:400.0653。
实施例28：合成化合物Ⅴ-c
在一根干燥的反应试管中加入3-卤代氧化吲哚Ⅳ-c(0.2mmol)，吡啶鎓1,4-两性离子硫盐Ⅱ-a(0.24mmol)，无机碱K2CO3(0.3mmol)，然后加入4.0mL二氯甲烷，反应混合物在室温下搅拌；反应完全后，粗产品经柱色谱分离纯化得化合物Ⅴ-c；
无色油状；收得26.8mg，收率34％；
结构鉴定：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝7.8Hz,1H),7.37(dd,J＝19.3,7.7Hz,3H),7.29(d,J＝7.5Hz,1H),7.16(dd,J＝26.3,7.6Hz,3H),3.83(s,6H),2.30(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.1,163.7,159.8,150.3,143.2,139.2,136.9,130.0,129.9(3C),126.0,125.7(2C),123.2,121.1,109.7,53.6,53.3,51.8,21.2；HRMS(ESI-TOF)calcd.for C21H18NO5S[M+H]+396.0900；found:396.0902。
实施例29生物活性试验
使用三种癌细胞系，即肺癌细胞A549，宫颈癌细胞Hela和肝癌细胞HepG2，通过CCK-8测定评估吲哚宁环并2H-1,4-氧硫噻吩类化合物的抗癌活性。简而言之，将细胞以5,000个细胞/孔接种在96孔板中，并生长过夜以粘附。将合成的化合物以0.74、2.22、6.67、20.01、60.03和100.00μM的浓度一式三份加入，并与细胞共培养48小时。然后，除去上清液，用PBS洗涤细胞两次以除去残留的化合物。向每个孔中加入100μL含有10％CCK8的培养基。孵育2小时后，通过PerkinElmerVictorNivo酶标仪(Waltham,MA,USA)测量其在450nm处的吸光度，各种化合物对不同细胞的IC50值测试结果如下(顺铂IC50(A549)＝20.3uM；IC50(Hela)＝15.2uM；IC50(HepG2)＝23.3uM)：
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.吲哚宁环并2H-1,4-氧硫噻吩类化合物，其特征在于，具有如下结构式(Ⅲ)所示的结构：
上述结构式(Ⅲ)中，R1基团选自单取代的给电子基团或者吸电子基团芳基；R2基团选自酯基；R3基团选自酯基；R4基团选自芳基、苄基或者链状烷基。
2.权利要求1所述的吲哚啉环并2H-1,4-氧硫噻吩类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将3-卤代氧化吲哚(I)和吡啶鎓1,4-两性离子硫/氮盐(Ⅱ)溶解于反应溶剂中，然后加入碱，在室温下搅拌反应3-72h，待反应完毕后，直接分离纯化，得到吲哚啉环并2H-1,4-氧硫噻吩类化合物(III)；
其中，所述3-卤代氧化吲哚(I)具有如下结构：
所述吡啶鎓1,4-两性离子硫/氮盐(Ⅱ)具有如下结构：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述反应溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯、均三甲苯、氯苯中的至少一种。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述反应溶剂为二氯甲烷。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述碱为无机碱碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾以及有机碱三乙胺、二异丙基乙基胺中的至少一种。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述碱的用量为1.0-3.0摩尔当量。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述分离纯化的方法为柱层析。
8.权利要求1所述的吲哚啉环并2H-1,4-氧硫噻吩类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为肺癌、宫颈癌或肝癌。
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