CN117186096A - 一种阿维巴坦钠中间体3的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种阿维巴坦钠中间体3的精制方法，包括如下步骤：S1、将阿维巴坦钠中间体3粗品和溶剂混合加热；S2、向步骤S1中的混合液中加入水进行萃取，除去水相；减压蒸馏除去1/3～2/3的溶剂；降温析晶、后处理即得阿维巴坦钠中间体3；阿维巴坦钠中间体3的结构式如下：该方法可有效地除去阿维巴坦钠中间体3粗品中液相色谱为RRT＝0.19min和RRT＝1.66min的杂质，通过该方法获得的阿维巴坦钠中间体3产品中的杂质残留量均小于0.2％，液相纯度均达到99.5％以上。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其是涉及一种阿维巴坦钠中间体3的精制方法。
背景技术
阿维巴坦(avibactam)属于二氮杂双环辛酮化合物,是目前最被看好的非β-内酰胺类抑制剂，其本身并没有明显的抗菌活性,但能抑制A型(包括ESBL和KPC)和C型的β-内酰胺酶。因此,与各类头孢和碳青霉烯抗生素联合使用时,具有广谱抗菌活性,尤其是对含有超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌和克雷伯肺炎杆菌、含有超量AmpC酶的大肠杆菌以及同时含有AmpC和超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌的活性显著。其结构式如下所示：
阿维巴坦钠中间体3，化学名为：(2S,5R)-7-氧代-6-(苄氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺，结构式如下，CAS:1192651-49-2。该产品是生产阿维巴坦钠的关键中间体，其纯度和杂质直接影响其他中间体甚至阿维巴坦钠的纯度和杂质大小，从而直接影响该药物的疗效。
其合成方法如下所示：
阿维巴坦钠中间体2在Fmoc-Cl的作用下进行酰胺基的保护，然后在CDI作用下成环，再在DEA环境下脱去保护，过滤离心得到粗品；粗品中有两个比较大的杂质：RRT＝0.19min杂质3％和RRT＝1.66min杂质0.7％，现有的文献报道都是在甲苯、氯苯、甲基叔丁基醚等溶剂进行纯化，都不能有效除去杂质。
发明内容
本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明第一方面提出一种阿维巴坦钠中间体3的精制方法，能够有效去除杂质。
根据本发明的第一方面实施例提供的阿维巴坦钠中间体3的精制方法，包括如下步骤：
S1、将阿维巴坦钠中间体3粗品和溶剂混合加热；
S2、向步骤S1中的混合液中加入水进行萃取，除去水相；减压蒸馏除去1/3～2/3的溶剂；降温析晶、后处理即得阿维巴坦钠中间体3；
所述阿维巴坦钠中间体3的结构式如下：
根据本发明实施例的精制方法，至少具有如下有益效果：
该方法可有效地除去阿维巴坦钠中间体3粗品中液相色谱为RRT＝0.19min和RRT＝1.66min的杂质，通过该方法获得的阿维巴坦钠中间体3产品中的杂质残留量均小于0.2％，液相纯度均达到99.5％以上。
根据本发明的一些实施例，所述溶剂包括二氯甲烷、甲醇、乙醇、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、正己烷或正庚烷中的至少一种。
根据本发明的一些实施例，所述溶剂为二氯甲烷。由此，其液相纯度更高。
根据本发明的一些实施例，所述阿维巴坦钠中间体3粗品和溶剂的质量比为1:3～20。由此，在上述范围内，纯化效果更好。
根据本发明的一些实施例，所述阿维巴坦钠中间体3粗品和溶剂的质量比为1:5～10。由此，在上述范围内，纯化效果更好。
根据本发明的一些实施例，步骤S1中，所述加热的温度为25～70℃。由此，在上述范围内，纯化效果更好。
根据本发明的一些实施例，步骤S1中，所述加热的温度为30～45℃。由此，在上述范围内，纯化效果更好。
根据本发明的一些实施例，步骤S2中，所述降温析晶的温度为-10～10℃。由此，在上述范围内，纯化效果更好。
根据本发明的一些实施例，步骤S2中，所述降温析晶的温度为0～5℃。
根据本发明的一些实施例，所述降温析晶的时间为30～120min。
根据本发明的一些实施例，所述后处理包括固液分离。
根据本发明的一些实施例，所述固液分离包括抽滤。
本发明的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。
附图说明
本发明的上述和/或附加的方面和优点从结合下面附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中：
图1是本发明制备阿维巴坦钠中间体3粗品的液相色谱图；
图2是本发明实施例1精制的阿维巴坦钠中间体3的液相色谱图。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例，并结合实施例对本发明的技术方案作进一步的描述，但本发明并不限于这些实施例。
本发明所采用的试剂、方法和设备，如无特殊说明，均为本技术领域常规试剂、方法和设备。
制备阿维巴坦钠中间体3粗品，其反应方程式和步骤如下：
反应方程式：
制备步骤：
S1：向1000L反应釜中加入氯苯176.0kg，AVB06 27.90kg，DIPEA 15.50kg；
S2：搅拌15min后滴加Fmoc-Cl-氯苯溶液(29.9KgFmoc-Cl溶于103.0Kg氯苯)。温度由25℃升至29℃，体系由固液混合物慢慢变澄清，最后体系呈深棕色，滴加完搅拌30min后TLC；
S3：反应结束后搅拌下加入CDI固体28.40kg，在25℃左右反应过夜，可以观察到CDI反应后体系最后变澄清，反应14-16h后TLC；
S4：结束反应，滴加二乙胺24.50kg，滴加过程会升温，控温在25℃-30℃，0.5h-1h滴加完毕，加完后搅拌1h-2h后会有大量固体析出(AVB07)，继续反应约4h-5h后TLC显示(取清液)；
S5：滴加盐酸溶液(饮用水123.00kg，盐酸59.60kg，搅拌均匀制得)调节pH至6-7(过程放热)，降温至-5℃-0℃后搅拌1h；
S6：粗品离心，用水68.00kg充分搅洗甩干后，再用20.00kg石油醚充分搅洗甩至无液体流出后离心完毕。
通过液相色谱测得的阿维巴坦钠中间体3粗品纯度：96.12％；含RRT＝0.19min杂质3.05％；含RRT＝1.66min杂质0.44％。
实施例1
实施例1提供一种阿维巴坦钠中间体3的精制方法，包括如下步骤：
S1、将阿维巴坦钠中间体3粗品100g和700g二氯甲烷混合加热至35～45℃；
S2、向步骤S1中的混合液中加入200g水进行萃取，除去水相；减压蒸馏除去2/3的二氯甲烷；降温至0～5℃析晶1小时、抽滤，100.0g水淋洗，55℃鼓风干燥得到白色粉末状的精制品，即得阿维巴坦钠中间体3；
阿维巴坦钠中间体3的结构式如下：
实施例2
实施例2提供一种阿维巴坦钠中间体3的精制方法，包括如下步骤：
S1、将阿维巴坦钠中间体3粗品100g和700g甲醇混合加热至35～45℃；
S2、向步骤S1中的混合液中加入200g水进行萃取，除去水相；减压蒸馏除去2/3的甲醇；降温至0～5℃析晶1小时、抽滤，100.0g水淋洗，55℃鼓风干燥得到白色粉末状的精制品，即得阿维巴坦钠中间体3；
阿维巴坦钠中间体3的结构式如下：
实施例3
实施例3提供一种阿维巴坦钠中间体3的精制方法，包括如下步骤：
S1、将阿维巴坦钠中间体3粗品100g和700g四氢呋喃混合加热至35～45℃；
S2、向步骤S1中的混合液中加入200g水进行萃取，除去水相；减压蒸馏除去2/3的四氢呋喃；降温至0～5℃析晶1小时、抽滤，100.0g水淋洗，55℃鼓风干燥得到白色粉末状的精制品，即得阿维巴坦钠中间体3；
阿维巴坦钠中间体3的结构式如下：
实施例4
实施例4提供一种阿维巴坦钠中间体3的精制方法，包括如下步骤：
S1、将阿维巴坦钠中间体3粗品100g和700g正己烷混合加热至35～45℃；
S2、向步骤S1中的混合液中加入200g水进行萃取，除去水相；减压蒸馏除去2/3的正己烷；降温至0～5℃析晶1小时、抽滤，100.0g水淋洗，55℃鼓风干燥得到白色粉末状的精制品，即得阿维巴坦钠中间体3；
阿维巴坦钠中间体3的结构式如下：
实施例5
实施例5提供一种阿维巴坦钠中间体3的精制方法，包括如下步骤：
S1、将阿维巴坦钠中间体3粗品100g和500g二氯甲烷混合加热至35～45℃；
S2、向步骤S1中的混合液中加入200g水进行萃取，除去水相；减压蒸馏除去2/3的二氯甲烷；降温至0～5℃析晶1小时、抽滤，100.0g水淋洗，55℃鼓风干燥得到白色粉末状的精制品，即得阿维巴坦钠中间体3；
阿维巴坦钠中间体3的结构式如下：
实施例6
实施例6提供一种阿维巴坦钠中间体3的精制方法，包括如下步骤：
S1、将阿维巴坦钠中间体3粗品100g和1000g二氯甲烷混合加热至35～45℃；
S2、向步骤S1中的混合液中加入200g水进行萃取，除去水相；减压蒸馏除去2/3的二氯甲烷；降温至0～5℃析晶1小时、抽滤，100.0g水淋洗，55℃鼓风干燥得到白色粉末状的精制品，即得阿维巴坦钠中间体3；
阿维巴坦钠中间体3的结构式如下：
实施例7
实施例8提供一种阿维巴坦钠中间体3的精制方法，包括如下步骤：
S1、将阿维巴坦钠中间体3粗品100g和400g二氯甲烷混合加热至35～45℃；
S2、向步骤S1中的混合液中加入200g水进行萃取，除去水相；减压蒸馏除去2/3的二氯甲烷；降温至0～5℃析晶1小时、抽滤，100.0g水淋洗，55℃鼓风干燥得到白色粉末状的精制品，即得阿维巴坦钠中间体3；
阿维巴坦钠中间体3的结构式如下：
实施例8
实施例8提供一种阿维巴坦钠中间体3的精制方法，包括如下步骤：
S1、将阿维巴坦钠中间体3粗品100g和1200g二氯甲烷混合加热至35～45℃；
S2、向步骤S1中的混合液中加入200g水进行萃取，除去水相；减压蒸馏除去2/3的二氯甲烷；降温至0～5℃析晶1小时、抽滤，100.0g水淋洗，55℃鼓风干燥得到白色粉末状的精制品，即得阿维巴坦钠中间体3；
阿维巴坦钠中间体3的结构式如下：
对比例1
对比例1提供一种阿维巴坦钠中间体3的精制方法，其方法和实施例1基本相同区别在于，溶剂为甲苯。
对比例2
对比例2提供一种阿维巴坦钠中间体3的精制方法，其方法和实施例1基本相同区别在于，溶剂为甲基叔丁基醚。
效果测试
对上述实施例1～8和对比例1～2精制的阿维巴坦钠中间体2进行液相纯度测试，结果见表2。
液相测试方法为：
色谱柱：C18(4.6*250mm，5μm)；进样量：10uL流速：1.0mL/min柱温：30℃检测波长：210nm；
表1
精密量取空白溶液、供试品溶液各20μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
表2
| 收率％ | 液相纯度％ | |
| 实施例1 | 98.08 | 100 |
| 实施例2 | 98.50 | 99.93 |
| 实施例3 | 97.85 | 99.95 |
| 实施例4 | 98.67 | 99.97 |
| 实施例5 | 97.86 | 99.91 |
| 实施例6 | 98.77 | 99.90 |
| 实施例7 | 98.59 | 99.85 |
| 实施例8 | 98.28 | 99.83 |
| 对比例1 | 98.35 | 98.59 |
| 对比例2 | 98.34 | 98.88 |
上面结合本发明实施例作了详细说明，但本发明不限于上述实施例，在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。
Claims (10)
1.一种阿维巴坦钠中间体3的精制方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、将阿维巴坦钠中间体3粗品和溶剂混合加热；
S2、向步骤S1中的混合液中加入水进行萃取，除去水相；减压蒸馏除去1/3～2/3的溶剂；降温析晶、后处理即得阿维巴坦钠中间体3；
所述阿维巴坦钠中间体3的结构式如下：
2.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述溶剂包括二氯甲烷、甲醇、乙醇、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、正己烷或正庚烷中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的精制方法，其特征在于，所述溶剂为二氯甲烷。
4.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述阿维巴坦钠中间体3粗品和溶剂的质量比为1:3～20。
5.根据权利要求4所述的精制方法，其特征在于，所述阿维巴坦钠中间体3粗品和溶剂的质量比为1:5～10。
6.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤S1中，所述加热的温度为25～70℃。
7.根据权利要求6所述的精制方法，其特征在于，步骤S1中，所述加热的温度为30～45℃。
8.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤S2中，所述降温析晶的温度为-10～10℃。
9.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤S2中，所述降温析晶的时间为30～120min。
10.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述后处理包括固液分离。
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| CN202311055209.3A CN117186096A (zh) | 2023-08-21 | 2023-08-21 | 一种阿维巴坦钠中间体3的精制方法 |
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