CN117186071A - 奈拉替尼二聚体杂质的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供奈拉替尼二聚体杂质的制备方法，属于药物杂质标准品领域。本发明利用奈拉替尼中间体2为起始原料，与草酰氯一步式反应得到二聚体杂质，制备工艺简捷，所得到的产品纯度高，可达99.5％以上，可以作为药物杂质标准品使用，对控制马来酸奈拉替尼的产品质量具有重大的意义。
Description
技术领域
本发明属于药物杂质标准品领域，具体涉及奈拉替尼二聚体杂质的制备方法。
背景技术
马来酸奈拉替尼(NeratinibMaleate)最初由惠氏公司研制，是一种口服有效的、不可逆的泛人表皮生长因子受体(EGFR)抑制药，能够同时抑制HER1、HER2和HER4受体及其相关的络氨酸激酶，以及PI3K/AKT和RAS/RAF等多种靶点和信号传导通路(期刊论文：“奈拉替尼的安全性管理进展”，王晓稼，《实用肿瘤杂志》，2020年2期；“奈拉替尼在激素受体阳性人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌治疗中的应用”，王雪等，《中华肿瘤杂志，2021年5期)。
HER2阳性乳腺癌是侵袭性肿瘤，它可扩散到人体其他部位，这使得辅助疗法成为治疗计划的一个重要部分，马来酸奈拉替尼是一种酶抑制剂，其通过阻止表皮生长因子受体HER1、HER2和HER4信号转达，达到抗癌的目的。在一项对2840名完成曲妥珠单抗治疗的早期HER2阳性乳腺癌患者的随机试验中，评估了该药的安全性及有效性。这项研究检测了试验开始后癌症复发或因任何因素(侵入性、无疾病至现在)导致死亡的时间。两年后，使用马来酸奈拉替尼治疗的患者有94.2％未经历癌症复发或死亡，相比之下，安慰剂治疗的患者在曲妥珠单抗治疗后未经历癌症复发或死亡的比例为91.9％。马来酸奈拉替尼的不良反应包括腹泻、恶心、肝功能损伤等。妊娠或哺乳期女性不应使用neratinibmaleate，因其会对发育中的胎儿或新生儿产生伤害。
马来酸奈拉替尼化学名：(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐，化学结构式如下：
杂质的制备是原料药和制剂质量研究的重要组成部分。杂质的存在是影响药品使用安全的主要因素，为了确保药品的安全性，必须充分研究杂质，对杂质进行有效研究和控制。原研针对其生产工艺所制备出来的原料药已经进行了充分的临床研究。由于合成工艺不同，产生的杂质也会有所不同，某些未被关注的杂质可能会导致严重的后果。马来酸奈拉替尼的杂质种类较多，不易购买，且售价昂贵。因此对关键的杂质的制备和研究非常必要。
奈拉替尼在生产过程中会产生二聚体杂质，其化学结构式如下：
该杂质作为工艺杂质，属于奈拉替尼的有关物质，对该杂质的控制对马来酸奈拉替尼的产品质量至关重要。目前其制备方法尚未有文献报道，因此该杂质的制备，精制及进行后续的结构确证对有效的控制马来酸奈拉替尼原料药的质量有着重要的意义。
发明内容
本发明针对现有技术存在的问题，提供奈拉替尼二聚体杂质的制备方法。本发明利用奈拉替尼中间体2为起始原料，与草酰氯反应得到二聚体杂质，制备工艺简捷，所得到的产品纯度高，可达99.5％以上，可以作为药物杂质标准品使用，对控制马来酸奈拉替尼的产品质量具有重大的意义。
为实现上述目的，本发明提供了奈拉替尼二聚体杂质的制备方法，反应路线如下：
在一项优选的实施方案中，所述制备方法包括如下步骤：
1)奈拉替尼中间体2与草酰氯反应直接得到奈拉替尼二聚体杂质粗品；
2)奈拉替尼二聚体杂质粗品经过精制得到奈拉替尼二聚体杂质。
在一项优选的实施方案中，合成过程中采用溶剂1，所述溶剂1选自N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃中的至少一种，优选为N-甲基吡咯烷酮与四氢呋喃的混合物，或者N,N-二甲基甲酰胺与四氢呋喃的混合物。
在一项优选的实施方案中，N-甲基吡咯烷酮与四氢呋喃的混合物中，N-甲基吡咯烷酮与四氢呋喃的体积比为20-40:25-45，更优选为30:35；N,N-二甲基甲酰胺与四氢呋喃的混合物中，N,N-二甲基甲酰胺与四氢呋喃的体积比为20-40:25-45，更优选为30:35。
在一项优选的实施方案中，所述溶剂1与奈拉替尼中间体2的体积质量比为10-20mL/g。
在一项优选的实施方案中，奈拉替尼中间体2与草酰氯的摩尔比为2-4:1。
在一项优选的实施方案中，反应条件为：在20-60℃下反应4-10h，更优选为25-50℃反应6h，最优选为25-30℃反应6h。
在一项优选的实施方案中，步骤1)具体工艺为：将奈拉替尼中间体2溶解于N-甲基吡咯烷酮或N,N-二甲基甲酰胺中得奈拉替尼中间体2的溶液，将草酰氯与四氢呋喃混合后缓慢滴加至奈拉替尼中间体2的溶液，升温反应，降至室温，加入水搅拌，调节pH至9-10，析出黄色固体，即为奈拉替尼二聚体杂质粗品。
在一项优选的实施方案中，采用氢氧化钠或氢氧化钾调节pH。
在一项优选的实施方案中，按水与奈拉替尼中间体2体积质量比为8-15mL/g加入水搅拌。
在一项优选的实施方案中，所述精制工艺如下：按溶剂2与奈拉替尼二聚体杂质粗品体积质量比为10-20mL/g将溶剂2与奈拉替尼二聚体杂质混合、溶解，降温至室温析晶1-3h；所述溶剂选自四氢呋喃、乙腈和水中的至少一种。
在一项优选的实施方案中，所述溶剂2为四氢呋喃、乙腈和水的混合溶剂，四氢呋喃、乙腈和水的混合溶剂中，四氢呋喃、乙腈和水的体积比为6:9:0.5。
本发明的有益效果是：
1、本发明利用奈拉替尼中间体2为起始原料，在草酰氯作用下，进行酰胺化反应，得到二聚体杂质，制备工艺简捷，合成成本低，精制方法简单方便，所得到的产品纯度高，可达99.5％以上，可以作为药物杂质标准品使用。
2、本发明同时对该杂质进行了结构确证，进行了质谱和核磁的检测，对马来酸奈拉替尼原料药的质量研究至关重要。
附图说明
图1为实施例2制备的奈拉替尼二聚体杂质的质谱图谱；
图2为实施例2制备的奈拉替尼二聚体杂质的核磁共振氢谱图谱。
具体实施方式
值得说明的是，本发明中使用的原料均为普通市售产品，对其来源不做具体限定；本发明的方法如无特殊说明，均为本领域常规方法。
实施例1(奈拉替尼二聚体杂质粗品制备：奈拉替尼中间体2与草酰氯摩尔比＝3:1，溶剂为N-甲基吡咯烷酮/四氢呋喃，反应温度25-30℃)
在干燥的250ml三口烧瓶中加入22.5g(50.46mmol)奈拉替尼中间体2和150ml的N-甲基吡咯烷酮搅拌溶解，得奈拉替尼中间体2的溶液。降温至5-10℃，将175ml四氢呋喃与2.13g(16.78mmol)草酰氯混合后，控制温度在10℃以下缓慢向奈拉替尼中间体2的溶液中滴加，滴加结束升温至25-30℃反应6h，降至室温，加入270ml水搅拌，使用20％的氢氧化钠溶液调节pH至9-10，有大量黄色固体析出，搅拌析晶1h后抽滤得到黄色固体(奈拉替尼二聚体杂质粗品)13.07g，收率为82.15％，纯度95.9％。
实施例2(奈拉替尼二聚体杂质粗品的精制：四氢呋喃：乙腈：水体积比＝6:9:0.5混合溶剂精制)
将实施例1制备得到的奈拉替尼二聚体杂质粗品取3.0g加入250ml烧瓶中，加入四氢呋喃18ml、乙腈27ml、水1.5ml升温至65℃溶解，搅拌30min后，降温至室温析晶2h，抽滤，得到淡黄色固体(奈拉替尼二聚体杂质)2.67g，纯度99.5％。
核磁氢谱检测结果为：1HNMR(400MHz，MeOD)，δ(ppm)：8.750(s，2H)，8.565-8.553(d，J＝4.8Hz，2H)，8.280(s，2H)，7.936-7.894(m，2H)，7.653-7.634(d，J＝7.6Hz，2H)，7.463-7.432(dd，J1＝5.2Hz，J2＝2.0Hz，2H)，7.339-7.332(d，J＝2.8Hz，2H)，7.175-7.147(m，2H)，7.110-7.080(m，4H)，7.002-6.929(m，2H)，6.789-6.751(d，J＝15.2Hz，2H)，5.221(s，4H)，4.033-4.015(d，J＝7.2Hz，4H)，1.556-1.522(t，J＝6.8Hz，6H)。
ESI-HRMS显示分子离子峰m/z＝946.23[M+H]+，所对应的分子量与提供的结构式理论计算值(945.82)相符。
实施例3(奈拉替尼二聚体杂质粗品制备：奈拉替尼中间体2与草酰氯摩尔比＝2:1，溶剂为N-甲基吡咯烷酮/四氢呋喃，反应温度25-30℃)
在干燥的250ml三口烧瓶中加入4.5g(10.09mmol)奈拉替尼中间体2和30ml的N-甲基吡咯烷酮搅拌溶解，得奈拉替尼中间体2的溶液。降温至5-10℃，将35ml四氢呋喃与0.64g(5.04mmol)草酰氯混合后，控制温度在10℃以下缓慢向奈拉替尼中间体2的溶液中滴加，滴加结束升温至25-30℃反应6h，降至室温，加入54ml水搅拌，使用20％的氢氧化钠溶液调节pH至9-10，有大量黄色固体析出，搅拌析晶1h后抽滤得到黄色固体(奈拉替尼二聚体杂质粗品)2.68g，收率为56.16％，纯度94.2％。
实施例4(奈拉替尼二聚体杂质粗品制备：奈拉替尼中间体2与草酰氯摩尔比＝4:1，溶剂为N-甲基吡咯烷酮/四氢呋喃，反应温度25-30℃)
在干燥的250ml三口烧瓶中加入4.5g(10.09mmol)奈拉替尼中间体2和30ml的N-甲基吡咯烷酮搅拌溶解，得奈拉替尼中间体2的溶液。降温至5-10℃，将35ml四氢呋喃与0.32g(2.52mmol)草酰氯混合后，控制温度在10℃以下缓慢向奈拉替尼中间体2的溶液中滴加，滴加结束升温至25-30℃反应6h，降至室温，加入54ml水搅拌，使用20％的氢氧化钠溶液调节pH至9-10，有大量黄色固体析出，搅拌析晶1h后抽滤得到黄色固体(奈拉替尼二聚体杂质粗品)1.71g，收率为71.67％，纯度95.6％。
实施例5(奈拉替尼二聚体杂质粗品制备：奈拉替尼中间体2与草酰氯摩尔比＝3:1，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺/四氢呋喃)
在干燥的250ml三口烧瓶中加入4.5g(10.09mmol)奈拉替尼中间体2和30ml的N,N-二甲基甲酰胺搅拌溶解，得奈拉替尼中间体2的溶液。降温至5-10℃，将35ml四氢呋喃与0.43g(3.39mmol)草酰氯混合后，控制温度在10℃以下缓慢向奈拉替尼中间体2的溶液中滴加，滴加结束升温至25-30℃反应6h，降至室温，加入54ml水搅拌，使用20％的氢氧化钠溶液调节pH至9-10，有大量黄色固体析出，搅拌析晶1h后抽滤得到黄色固体(奈拉替尼二聚体杂质粗品)2.13g，收率为66.93％，纯度94.3％。
实施例6(奈拉替尼二聚体杂质粗品制备：奈拉替尼中间体2与草酰氯摩尔比＝3:1，溶剂为N-甲基吡咯烷酮/四氢呋喃，反应温度45-50℃)
在干燥的250ml三口烧瓶中加入4.5g(10.09mmol)奈拉替尼中间体2和30ml的N-甲基吡咯烷酮搅拌溶解，得奈拉替尼中间体2的溶液。降温至5-10℃，将35ml四氢呋喃与0.43g(3.39mmol)草酰氯混合后，控制温度在10℃以下缓慢向奈拉替尼中间体2的溶液中滴加，滴加结束升温至45-50℃反应6h，降至室温，加入54ml水搅拌，使用20％的氢氧化钠溶液调节pH至9-10，有大量黄色固体析出，搅拌析晶1h后抽滤得到黄色固体(奈拉替尼二聚体杂质粗品)2.50g，收率为78.57％，纯度93.3％。
实施例7(二聚体纯化：四氢呋喃：乙腈体积比＝1:1混合溶剂精制)
将实施例1制备得到的3.0g奈拉替尼二聚体杂质粗品加入250ml烧瓶中，加入四氢呋喃/乙腈＝1:1混合溶剂45ml，升温至65℃溶解，搅拌30min后，降温至室温析晶2h，抽滤，得到淡黄色固体(奈拉替尼二聚体杂质)2.65g，纯度97.3％。
实施例8(二聚体纯化：四氢呋喃：乙腈体积比＝2:3混合溶剂精制)
将实施例1制备得到的3.0g奈拉替尼二聚体杂质粗品加入250ml烧瓶中，加入四氢呋喃/乙腈＝2:3混合溶剂45ml，升温至65℃溶解，搅拌30min后，降温至室温析晶2h，抽滤，得到淡黄色固体(奈拉替尼二聚体杂质)2.59g，纯度98.1％。
由实施例1-4可以看出，奈拉替尼中间体2和草酰氯的摩尔比对奈拉替尼二聚体杂质的收率有一定的影响，中间体2与草酰氯的摩尔比为3:1有利于提高得率。
由实施例1与5可以看出，采用N-甲基吡咯烷酮/四氢呋喃相比N,N-二甲基甲酰胺/四氢呋喃更有利于提高奈拉替尼二聚体杂质的收率和纯度。
由实施例1与6可以看出，反应温度25-30℃最为合适。
由实施例2、7、8可以看出，对奈拉替尼二聚体杂质粗品进行精制时，使用四氢呋喃：乙腈：水＝6:9:0.5混合溶剂精制有利于提高纯度。
本发明方案不仅限于上述技术手段所公开的技术手段，还包括由以上技术特征任意组合所组成的技术方案。以上所述是本发明的具体实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.本发明提供了奈拉替尼二聚体杂质的制备方法，其特征在于，反应路线如下：
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)奈拉替尼中间体2与草酰氯反应生成奈拉替尼二聚体杂质粗品；
2)奈拉替尼二聚体杂质粗品经过精制得到奈拉替尼二聚体杂质。
3.如权利要求1-2所述的制备方法，其特征在于，合成过程中采用溶剂1，所述溶剂1选自N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃中的至少一种；所述溶剂1与奈拉替尼中间体2的体积质量比为10-20mL/g。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂1为N-甲基吡咯烷酮与四氢呋喃的混合物，或者N,N-二甲基甲酰胺与四氢呋喃的混合物；N-甲基吡咯烷酮与四氢呋喃的混合物中，N-甲基吡咯烷酮与四氢呋喃的体积比为20-40:25-45；N,N-二甲基甲酰胺与四氢呋喃的混合物中，N,N-二甲基甲酰胺与四氢呋喃的体积比为20-40:25-45。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，N-甲基吡咯烷酮与四氢呋喃的混合物中，N-甲基吡咯烷酮与四氢呋喃的体积比为30:35；N,N-二甲基甲酰胺与四氢呋喃的混合物中，N-甲基吡咯烷酮与四氢呋喃的体积比为30:35。
6.如权利要求1-2所述的制备方法，其特征在于，奈拉替尼中间体2与草酰氯的摩尔比为2-4:1。
7.如权利要求1-2所述的制备方法，其特征在于，反应条件为：在20-60℃下反应4-10h。
8.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤1)具体工艺为：将奈拉替尼中间体2溶解于N-甲基吡咯烷酮或N,N-二甲基甲酰胺中得奈拉替尼中间体2的溶液，将草酰氯与四氢呋喃混合后缓慢滴加至奈拉替尼中间体2的溶液，升温反应，降至室温，加入水搅拌，调节pH至9-10，析出黄色固体，即为奈拉替尼二聚体杂质粗品。
9.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述精制工艺如下：按溶剂2与奈拉替尼二聚体杂质粗品的体积质量比为10-20mL/g将溶剂2与奈拉替尼二聚体杂质混合、溶解，降温至室温析晶1-3h；所述溶剂选自四氢呋喃、乙腈和水中的至少一种。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂2为四氢呋喃、乙腈和水的混合溶剂，四氢呋喃、乙腈和水的混合溶剂中，四氢呋喃、乙腈和水的体积比为6:9:0.5。
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