CN117180193A - 一种pH、还原双重响应聚合物交联胶束及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及聚合物胶束技术领域，尤其涉及一种pH、还原双重响应星形聚合物交联胶束及其制备方法。pH、还原双重响应星形聚合物交联胶束以季戊四醇为核心，其他嵌段结构包括聚乙二醇单甲醚、动态亚胺键、γ‑氨基‑ε‑己内酯、ε‑己内酯以及二硫键。负载抗癌药物阿霉素后，交联胶束可在人体正常组织的中性条件下稳定存在，而在肿瘤细胞的微酸性及高谷胱甘肽环境下缓控释放药物。与非交联胶束相比，交联胶束在中性条件下的稳定性得到明显提高，且能在肿瘤环境下缓控释放药物。
Description
技术领域
本发明涉及聚合物胶束技术领域，尤其涉及一种pH、还原双重响应星形聚合物交联胶束及其制备方法。
背景技术
癌症严重威胁着人类的健康生活，并成为人类死亡的主要原因之一。研究发现，肿瘤细胞与正常细胞内微环境条件明显不同，如肿瘤细胞内微环境的pH低于正常细胞pH，具体地，肿瘤细胞内微环境pH为5.0～6.0，正常细胞中pH为7.4；同时，研究还表明，肿瘤细胞中谷胱甘肽浓度比正常组织细胞高数倍，导致肿瘤细胞中还原响应高于正常细胞。因此，肿瘤细胞区别于正常细胞的特性：高还原响应性和微酸性，使得借助这两类特性，研究者在构建药物载体用于肿瘤治疗有了理论基础。
在负载抗癌药物上，胶束具有天然的优势。聚合物胶束由两亲性聚合物构成，在水环境中会自发组装成外部亲水内部疏水的壳-核结构。疏水嵌段用于包裹难溶性药物，在靶点部位释放药物；而亲水嵌段用于包裹疏水核心，降低载药胶束整体与血液循环环境的相互作用，提高药物的靶向性和体内利用度。借助两种嵌段的特点设计响应型的聚合物胶束，如接入pH响应嵌段，引入交联位点等，实现抗癌药物靶向递送的同时，使得载药交联胶束在血液中稳定存在，在肿瘤细胞处释放药物。虽然多种聚合物胶束的成功上市表明抗癌药物的递送研究已经取得阶段性的成功，然而载药胶束在稳定性和药物控释性能方面仍有待提高。
发明内容
本发明的目的之一在于避免现有技术中的不足之处而提供一种pH、还原双重响应星形聚合物交联胶束及其制备方法，该方法能够制得稳定性好和药物控释精准的载药胶束。
本发明的目的之二在于提供一种pH、还原双重响应星形聚合物交联胶束。
为实现上述目的之一，本发明提供以下技术方案：
本发明第一方面提供了一种pH、还原双重响应星形聚合物交联胶束，所述交联胶束中聚合物的结构式为：
其中，x＝5～30，y＝1～10，m＝1～2。
优选地，所述pH、还原双重响应星形聚合物交联胶束的数均分子量为22288～71648g/mol。
本发明提供了一种pH、还原双重响应星形聚合物交联胶束的有益效果：
本发明的pH、还原双重响应星形聚合物交联胶束，其结构中包括季戊四醇、聚乙二醇单甲醚、γ-氨基-ε-己内酯、ε-己内酯、动态亚胺键以及二硫键。其中，聚乙二醇单甲醚具有良好的水溶性，能够延长胶束在正常血液环境中的循环时间；ε-己内酯为疏水嵌段，可改善胶束对疏水性药物的载药量；γ-氨基-ε-己内酯中的氨基作为交联基团，在微碱性条件下可与含二硫键的小分子交联剂发生交联反应，形成稳固的化学交联键，提高胶束的稳定性；二硫键作为还原响应基团，在肿瘤组织的高谷胱甘肽还原条件下，通过巯基-二硫键交换反应后断裂，可使交联胶束去交联化，使得抗癌药物能顺利从疏水内核释放出来；动态亚胺键和γ-氨基-ε-己内酯中的伯氨基作为pH响应基团，在肿瘤组织的微酸性条件下，亚胺键可水解断裂。聚乙二醇单甲醚具有亲水性，可作为胶束的亲水外壳，将疏水核心与药物包裹在内，亲水嵌段的离去使得疏水核心裸露，释放部分药物。使胶束逐步脱除聚乙二醇单甲醚亲水保护外壳，更容易进入肿瘤细胞内，并部分释放药物，而未发生交联反应的γ-氨基-ε-己内酯中的伯氨基出现质子化作用，由完全疏水逐渐变为部分亲水，导致疏水内核溶胀，进一步释放出负载于疏水内核的药物。因此，本发明提供的pH、还原双重响应星形聚合物交联胶束，在正常细胞内的微环境条件中可稳定存在，在肿瘤细胞中的酸性以及高谷胱甘肽浓度或其他高还原响应和微酸性的环境下，则可缓控释放药物。与非交联胶束相比，本发明所制备的载药交联胶束，负载抗癌药物后，交联胶束在人体正常组织的中性条件下稳定存在，在肿瘤细胞的酸性及高谷胱甘肽环境下缓控释放药物，即交联胶束在中性条件下的稳定性得到明显提高，且能在肿瘤环境下缓控释放药物的特性得到进一步提高，避免非肿瘤环境下发生不必要药物释放，但又能在肿瘤环境处缓控释放药物，提高了载药胶束的药物利用效率。
为实现上述目的之二，本发明提供以下技术方案：
提供了上述pH、还原双重响应星形聚合物交联胶束的制备方法，制备方法包括以下步骤：
将聚乙二醇单甲醚、4-羧基苯甲醛、脱水剂、溶剂以及第一催化剂混合后，抽气-充入氮气三次，室温下搅拌，进行酯化反应，得到醛基化的聚乙二醇；
在氩气氛围下，将季戊四醇、ε-己内酯和γ-(氨基甲酸叔丁酯)-ε-己内酯、溶剂以及第二催化剂混合后，进行开环聚合反应，得到星形聚合物分子；
将所述星形聚合物分子与三氟乙酸溶于二氯甲烷后搅拌反应，得到pH响应星形聚合物；
在氮气氛围下，将pH响应星形聚合物与所述醛基化的聚乙二醇溶于二甲基甲酰胺，进行席夫碱反应，得到pH响应星形两亲性聚合物；
将pH响应星形两亲性聚合物、含二硫键的小分子交联剂与抗癌药物经透析处理，得到pH、还原双重响应星形聚合物载药交联胶束；
所述脱水剂为二环己基碳二亚胺，所述第一催化剂为二甲氨基吡啶，所述溶剂为二氯甲烷或二甲基甲酰胺，所述酯化反应的时间为24h；
制备醛基化的聚乙二醇时，所述溶剂为甲苯，所述第二催化剂为异辛酸亚锡，所述开环聚合反应的温度为130℃，时间为24h；
所述席夫碱反应的时间为48h。
优选地，所述pH、还原双重响应星形聚合物载药交联胶束的制备包括：称取pH响应星形两亲性聚合物、含二硫键的小分子交联剂和疏水性抗癌药物，以30～40:5～2:20～15的比例溶于有机溶剂中，搅拌4～48h后用去离子水透析24～72h，期间每3～6h换一次去离子水。
优选地，所述疏水性抗癌药物为阿霉素。
需要说明的是，本发明提供的述pH、还原双重响应星形聚合物载药交联胶束中包括了疏水嵌段，适用于疏水药物的负载，可对疏水性抗癌药物起到增溶作用，提高聚合物交联胶束的载药能力。
优选地，席碱夫反应之后还包括：将反应溶液通过针式过滤器除去无水硫酸钠后逐滴加入无水乙醚中沉淀。
优选地，以质量份计算，所述醛基化的聚乙二醇的制备原料包括：2～4质量份聚乙二醇单甲醚，0.55～1.22质量份4-羧基苯甲醛，0.22～0.41质量份二环己基碳二亚胺，0.15～0.27质量份二甲氨基吡啶。
优选地，得到醛基化的聚乙二醇之前，还包括：浓缩、沉淀、过滤、干燥，所述沉淀是将浓缩后的产物溶解于少量的二氯甲烷中，再将此溶液转入10倍体积量的冷乙醚中进行沉淀。
优选地，所述pH响应星形聚合物包括以下质量份原料：0.056～0.0681质量份季戊四醇，3.56～6.84质量份ε-己内酯，0.78～4.6质量份γ-(氨基甲酸叔丁酯)-ε-己内酯，0.00025～0.00087质量份异辛酸亚锡，6.55～7.68质量份三氟乙酸。
优选地，所述pH响应星形两亲性聚合物包括以下质量份原料：0.08～0.12质量份pH响应星形聚合物，0.03～0.16质量份醛基化的聚乙二醇。
优选地，所述pH、还原双重响应星形聚合物胶束包括以下质量份原料：0.03～0.06质量份pH响应星形两亲性聚合物，0.002～0.005质量份含二硫键的小分子交联剂。
得到星形聚合物分子之前，还包括：浓缩、沉淀、过滤、干燥；
所述沉淀是将浓缩后的产物溶解于少量的二氯甲烷中，再将此溶液转入10倍体积量的冷乙醚中进行沉淀。
得到pH响应星形聚合物之前，还包括：浓缩、沉淀、过滤、干燥；
所述沉淀是将浓缩后的产物溶解于少量的二氯甲烷中，再将此溶液转入10倍体积量的冷乙醚中进行沉淀。
优选地，所述γ-(氨基甲酸叔丁酯)-ε-己内酯的制备方法包括：将4-(叔丁基氧羰基氨基)环己酮和3-氯过氧苯甲酸溶于二氯甲烷中，在50℃反应15h，得到γ-(氨基甲酸叔丁酯)-ε-己内酯。
优选地，所述γ-(氨基甲酸叔丁酯)-ε-己内酯包括以下质量份原料：20.8～21.3质量份4-(叔丁基氧羰基氨基)环己酮，19.7～20.6质量份3-氯过氧苯甲酸。
优选地，所述含二硫键的小分子交联剂的制备方法包括：将3，3-二硫代二丙酸溶于二氯甲烷，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺，25℃下搅拌2h。浓缩后，进行硅胶柱层析纯化。
优选地，所述硅胶层析柱的洗脱剂为乙酸乙酯/正己烷＝1:5。
优选地，所述含二硫键的小分子交联剂包括以下质量份原料：1～3质量份3，3-二硫代二丙酸，2.16～3.44质量份1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺，1.21～3.68质量份N-羟基琥珀酰亚胺。
优选地，反应结束后，还包括浓缩、纯化含二硫键的小分子交联剂；
优选地，所述浓缩包括：将反应液进行减压旋转蒸发，以除去有机溶剂；
所述纯化包括：用洗脱剂为乙酸乙酯/正己烷＝1:5的硅胶柱层析纯化。
本发明提供了一种pH、还原双重响应星形聚合物交联胶束的制备方法的有益效果：
本发明的制备方法充分利用反应物的化学性能，有效地制备了pH、还原双重响应星形聚合物交联胶束，操作重复性强，适合大规模生产应用。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。
图1为γ-(氨基甲酸叔丁酯)-ε-己内酯的合成工艺路线图；
图2为含二硫键的小分子交联剂的合成工艺路线图；
图3为末端醛基化的聚乙二醇的合成工艺路线图；
图4为pH、还原双重响应星形聚合物交联胶束的合成工艺路线图；
图5为实施例1中γ-(氨基甲酸叔丁酯)-ε-己内酯的核磁共振氢谱图；
图6为实施例2中末端醛基化的聚乙二醇的核磁共振氢谱图；
图7为实施例3中含二硫键的小分子交联剂的核磁共振氢谱图；
图8为实施例4步骤1中星形聚合物分子的核磁共振氢谱图；
图9为实施例4步骤3中pH响应星形两亲性聚合物的核磁共振氢谱图；
图10为实施例4步骤4中pH、还原双重响应星形聚合物交联胶束的核磁共振氢谱图；
图11为实施例7中pH、还原双重响应空白交联胶束与pH响应空白非交联胶束的粒径随时间变化图；
图12为实施例8中pH、还原双重响应载药交联胶束与pH响应非交联载药胶束的透射电镜图；
图13为实施例9中pH、还原双重响应载药交联胶束与pH响应非交联载药胶束的体外释放曲线图。
具体实施方式
为使得本发明的发明目的、特征、优点能够更加地明显和易懂，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，下面所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而非全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
本实施例1提供了γ-(氨基甲酸叔丁酯)-ε-己内酯的制备工艺，图1所示，包括步骤：
将4-(叔丁基氧羰基氨基)环己酮(21.3g，0.1mol)和3-氯过氧苯甲酸(20.6g，0.12mol)溶解在无水二氯甲烷(100mL)中，并将混合物在50℃下冷凝回流反应15h，反应结束后旋转蒸发二氯甲烷，把浓缩后的产物滴加到体积为其十倍量的冷乙醚中沉淀，过滤，在30℃下真空干燥24h，得到γ-(氨基甲酸叔丁酯)-ε-己内酯。
对γ-(氨基甲酸叔丁酯)-ε-己内酯进行核磁共振氢谱表征，图5表明能制得γ-(氨基甲酸叔丁酯)-ε-己内酯。
实施例2
本实施例2提供了醛基化的聚乙二醇的制备工艺，图2所示，包括步骤：
将聚乙二醇单甲醚(4g，2mmol)溶解在无水二氯甲烷(40mL)中，并在上述溶液中加入二环己基碳二亚胺(0.41g，2mmol)和二甲氨基吡啶(0.27g，2mmol)。将4-羧基苯甲醛(1.22g,10mmol)溶于二甲基甲酰胺(5mL)中，充分溶解后加入上述溶液，抽气-充入氮气循环三次后密封容器，在室温下搅拌48小时，旋转蒸发浓缩至10mL，低温保存，过滤，将滤液逐滴滴入500mL的乙醚溶液中。搅拌十五分钟，抽滤得到滤渣，用10mL二甲基甲酰胺溶解后倒入1000Da的透析袋中，透析三天。将透析完的液体冷冻干燥后得到醛基化的聚乙二醇。
对醛基化的聚乙二醇进行核磁共振氢谱表征，图6表明能制得醛基化的聚乙二醇。
实施例3
本实施例3提供了含二硫键的小分子交联剂的制备工艺，图3所示，包括步骤：
将3，3-二硫代二丙酸(1g，4.75mmol)加入20mL二氯甲烷并剧烈搅拌使其完全溶解，将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(2.16g，10.5mmol)和N-羟基琥珀酰亚胺(1.21g，10.5mmo1)加入到溶液中，在25℃下搅拌2小时，旋转蒸发浓缩后，进行硅胶柱层析以纯化，洗脱剂为乙酸乙酯/正己烷＝1:5，完全分离后得到含有二硫键的小分子交联剂。
对含二硫键的小分子交联剂进行核磁共振氢谱表征，图7表明能制得含二硫键的小分子交联剂。
实施例4
本实施例4提供了pH、还原双重响应星形聚合物交联胶束的制备工艺，图4所示，包括步骤：
步骤1、在氩气氛围下，将季戊四醇(0.0681g，1mmol)、ε-己内酯(4.55g，40mmol)和γ-(氨基甲酸叔丁酯)-ε-己内酯(0.92g，4mmol)加入瓶中。置于50℃油浴中，搅拌混合，抽真空2小时，用注射器加入1mL含有异辛酸亚锡(单体的0.1wt％)的甲苯。通过重复多次排气-充气以去除甲苯，真空密封，在130℃的油浴中磁搅拌24小时。将烧瓶快速冷却到室温以终止聚合。将共聚物溶解在10mL二氯甲烷中，逐滴加入500mL的冷乙醚中沉淀，抽滤，在空干燥箱中干燥至恒重得到星形聚合物分子。
对星形聚合物分子进行核磁共振氢谱表征，图8表明能制得星形聚合物分子。
步骤2、将步骤1制备的星形聚合物溶于5mL二氯甲烷中，搅拌15分钟使其充分溶解。加入三氟乙酸(5mL)，在0℃中剧烈搅拌2h，观察无气泡生成即可终止反应。旋转蒸发除去溶剂后，加入二氯甲烷(5mL)和三乙胺(1mL)后剧烈搅拌1h，待溶液澄清后将混合溶液逐滴滴入冷乙醚中沉淀，抽滤，真空烘干24h后得到pH响应星形聚合物；
步骤3、将pH响应星形聚合物(0.12g)和实施例2制备的醛基化的聚乙二醇(0.08g)加入充满氮气的斯托克瓶中，加入5mL无水二甲基甲酰胺充分溶解，加入少量无水硫酸钠吸收反应生成的微量水，密封容器反应48h，通过针式过滤器除去无水硫酸钠后逐滴加入无水乙醚中沉淀，将沉淀产物真空干燥24h得到pH响应星形两亲性聚合物；对pH响应星形两亲性聚合物进行核磁共振氢谱表征，图9表明能制得pH响应星形两亲性聚合物。
步骤4、将30mg步骤3制备的pH响应星形两亲性聚合物溶于1mL二甲基亚砜中，超声10min使其完全溶解，以10秒/滴的速度缓慢滴入10mL蒸馏水中，此时溶液会出现乳光现象，再倒入20mL蒸馏水以稳定胶束，转入1.5kDa的透析袋中，用100倍体积的PBS溶液透析48h，每隔4h更换一次透析介质，更换三次后每隔12h换一次透析介质。透析结束后，转移透析袋里的溶液于烧杯中，用0.1mol/L的NaOH溶液调节pH至9。称取小分子交联剂(0.002g，0.01mmol)并加入到烧杯中，将pH保持在9.0室温搅拌48h，随后溶液转入1.5kDa的透析袋中，用100倍体积的PBS溶液透析48h，每隔4h更换一次透析介质，更换三次后每隔12h换一次透析介质。透析完毕使用孔径为0.22μm的针式过滤器将溶液过滤后得到交联胶束溶液，冷冻干燥后得到交联胶束粉末。
对pH、还原双重响应星形聚合物交联胶束进行核磁共振氢谱表征，图10表明能制得pH响应星形两亲性聚合物。
实施例5
本实施例5提供了pH、还原双重响应星形聚合物交联胶束的制备工艺，包括步骤：
步骤1、在氩气氛围下，将季戊四醇(0.0681g，1mmol)、ε-己内酯(4.55g，40mmol)和γ-(氨基甲酸叔丁酯)-ε-己内酯(2.76g，12mmol)加入瓶中。置于50℃油浴中，搅拌混合，抽真空2小时，用注射器加入1mL含有异辛酸亚锡(单体的0.1wt％)的甲苯。通过重复多次排气-充气以去除甲苯，真空密封，在130℃的油浴中磁搅拌24小时。将烧瓶快速冷却到室温以终止聚合。将共聚物溶解在10mL二氯甲烷中，逐滴加入500mL的冷乙醚中沉淀，抽滤，在空干燥箱中干燥至恒重得到星形聚合物分子。
步骤2、将步骤1制备的星形聚合物溶于5mL二氯甲烷中，搅拌15分钟使其充分溶解。加入三氟乙酸(5mL)，在0℃中剧烈搅拌2h，观察无气泡生成即可终止反应。旋转蒸发除去溶剂后，加入二氯甲烷(5mL)和三乙胺(1mL)后剧烈搅拌1h，待溶液澄清后将混合溶液逐滴滴入冷乙醚中沉淀，抽滤，真空烘干24h后得到pH响应星形聚合物；
步骤3、将pH响应星形聚合物(0.12g)和实施例2制备的醛基化的聚乙二醇(0.08g)加入充满氮气的斯托克瓶中，加入5mL无水二甲基甲酰胺充分溶解，加入少量无水硫酸钠吸收反应生成的微量水，密封容器反应48h，通过针式过滤器除去无水硫酸钠后逐滴加入无水乙醚中沉淀，将沉淀产物真空干燥24h得到pH响应星形两亲性聚合物；
步骤4、将30mg步骤3制备的pH响应星形两亲性聚合物溶于1mL二甲基亚砜中，超声10min使其完全溶解，以10秒/滴的速度缓慢滴入10mL蒸馏水中，此时溶液会出现乳光现象，再倒入20mL蒸馏水以稳定胶束，转入1.5kDa的透析袋中，用100倍体积的PBS溶液透析48h，每隔4h更换一次透析介质，更换三次后每隔12h换一次透析介质。透析结束后，转移透析袋里的溶液于烧杯中，用0.1mol/L的NaOH溶液调节pH至9。称取小分子交联剂(0.002g，0.01mmol)并加入到烧杯中，将pH保持在9.0室温搅拌48h，随后溶液转入1.5kDa的透析袋中，用100倍体积的PBS溶液透析48h，每隔4h更换一次透析介质，更换三次后每隔12h换一次透析介质。透析完毕使用孔径为0.22μm的针式过滤器将溶液过滤后得到交联胶束溶液，冷冻干燥后得到交联胶束粉末。
实施例6
本实施例6提供了pH、还原双重响应星形聚合物交联胶束的制备工艺，包括步骤：
步骤1、在氩气氛围下，将季戊四醇(0.0681g，1mmol)、ε-己内酯(6.84g，4mmol)和γ-(氨基甲酸叔丁酯)-ε-己内酯(4.6g，20mmol)加入瓶中。置于50℃油浴中，搅拌混合，抽真空2小时，用注射器加入1mL含有异辛酸亚锡(单体的0.1wt％)的甲苯。通过重复多次排气-充气以去除甲苯，真空密封，在130℃的油浴中磁搅拌24小时。将烧瓶快速冷却到室温以终止聚合。将共聚物溶解在10mL二氯甲烷中，逐滴加入500mL的冷乙醚中沉淀，抽滤，在空干燥箱中干燥至恒重得到星形聚合物分子。
步骤2、将步骤1制备的星形聚合物溶于5mL二氯甲烷中，搅拌15分钟使其充分溶解。加入三氟乙酸(5mL)，在0℃中剧烈搅拌2h，观察无气泡生成即可终止反应。旋转蒸发除去溶剂后，加入二氯甲烷(5mL)和三乙胺(1mL)后剧烈搅拌1h，待溶液澄清后将混合溶液逐滴滴入冷乙醚中沉淀，抽滤，真空烘干24h后得到pH响应星形聚合物；
步骤3、将pH响应星形聚合物(0.12g)和实施例2制备的醛基化的聚乙二醇(0.16g)加入充满氮气的斯托克瓶中，加入5mL无水二甲基甲酰胺充分溶解，加入少量无水硫酸钠吸收反应生成的微量水，密封容器反应48h，通过针式过滤器除去无水硫酸钠后逐滴加入无水乙醚中沉淀，将沉淀产物真空干燥24h得到pH响应星形两亲性聚合物；
步骤4、将30mg步骤3制备的pH响应星形两亲性聚合物溶于1mL二甲基亚砜中，超声10min使其完全溶解，以10秒/滴的速度缓慢滴入10mL蒸馏水中，此时溶液会出现乳光现象，再倒入20mL蒸馏水以稳定胶束，转入1.5kDa的透析袋中，用100倍体积的PBS溶液透析48h，每隔4h更换一次透析介质，更换三次后每隔12h换一次透析介质。透析结束后，转移透析袋里的溶液于烧杯中，用0.1mol/L的NaOH溶液调节pH至9。称取小分子交联剂(0.002g，0.01mmol)并加入到烧杯中，将pH保持在9.0室温搅拌48h，随后溶液转入1.5kDa的透析袋中，用100倍体积的PBS溶液透析48h，每隔4h更换一次透析介质，更换三次后每隔12h换一次透析介质。透析完毕使用孔径为0.22μm的针式过滤器将溶液过滤后得到交联胶束溶液，冷冻干燥后得到交联胶束粉末。
实施例7
本实施例7提供了pH响应星形两亲性聚合物非交联空白胶束与pH、还原双重响应星形聚合物交联空白胶束的制备工艺，包括步骤：
步骤1、将30mg实施例4步骤2制备得到的pH响应星形两亲性聚合物溶于1mL二甲基亚砜中，超声10min使其完全溶解。随后以10秒/滴的速度缓慢滴入10mL蒸馏水中，此时溶液会出现乳光现象，再倒入20mL蒸馏水以稳定胶束。随后混合溶液转入1.5kDa的透析袋中，用100倍体积的PBS溶液透析48h，每隔4h更换一次透析介质，更换三次后每隔12h换一次透析介质。透析完毕使用孔径为0.22μm的针式过滤器将溶液过滤，最终得到浓度约为1mg/mL的空白胶束溶液SM。
步骤2、将30mg实施例4步骤2制备得到的pH响应星形两亲性聚合物溶于1mL二甲基亚砜中，超声10min使其完全溶解，以10秒/滴的速度缓慢滴入10mL蒸馏水中，此时溶液会出现乳光现象，再倒入20mL蒸馏水以稳定胶束，转入1.5kDa的透析袋中，用100倍体积的PBS溶液透析48h，每隔4h更换一次透析介质，更换三次后每隔12h换一次透析介质。透析结束后，转移透析袋里溶液于烧杯中，用0.1mol/L的NaOH溶液调节pH至9。称取小分子交联剂(0.002g，0.01mmol)并加入到烧杯中，将pH保持在9.0室温搅拌48h，随后溶液转入1.5kDa的透析袋中，用100倍体积的PBS溶液透析48h，每隔4h更换一次透析介质，更换三次后每隔12h换一次透析介质。透析完毕使用孔径为0.22μm的针式过滤器将溶液过滤后得到交联胶束溶液CSM。
步骤3、对步骤1及步骤2制备得到的胶束溶液进行稳定性测试，测试步骤包括：使用动态光散射法测定非交联空白胶束SM与交联空白胶束CSM在pH 7.4的PBS缓冲溶液中培育120h的粒径变化。
其结果如图11所示，交联后的pH、还原双重响应星形聚合物胶束稳定性有所提高，交联的方法有利于胶束在正常细胞中稳定存在。
实施例8
本实施例8提供了pH响应非交联载药胶束与pH、还原双重响应交联载药胶束的制备工艺。
步骤1、将15mg的盐酸阿霉素加至0.5mL二甲基亚砜中，随后加入0.1mL三乙胺避光搅拌1h。将30mg实施例4步骤2制备得到的pH响应星形两亲性聚合物溶于1mL二甲基亚砜中，完全溶解后与阿霉素溶液混合。避光搅拌12h后以10秒/滴的速度缓慢滴入10mL蒸馏水中，再倒入20mL蒸馏水以稳定胶束。随后混合溶液转入1.5kDa的透析袋中，用100倍体积的PBS溶液透析48h，每隔4h更换一次透析介质，更换三次后每隔12h换一次透析介质。透析完毕使用孔径为0.22μm的针式过滤器将溶液过滤，冷冻干燥，得到非交联载药胶束。
步骤2、将30mg实施例4制备的交联胶束粉末溶于1mL二甲基亚砜中，得到交联胶束溶液。将15mg的盐酸阿霉素加至1mL二甲基亚砜中，加入0.1mL三乙胺避光搅拌1h，以30秒/滴的速度缓慢滴入交联胶束溶液中后避光搅拌12h，溶液转入1.5kDa的透析袋中，用100倍体积的PBS溶液透析48h，每隔4h更换一次透析介质，更换三次后每隔12h换一次透析介质，透析完毕使用孔径为0.22μm的针式过滤器将溶液过滤，冷冻干燥，得到交联载药胶束。
步骤3、对步骤1及步骤2制备得到的胶束溶液进行形貌测试，测试步骤包括：使用10μL的移液枪滴加一滴胶束溶液于普通碳膜正面，静置5min随后使用移液枪吸干碳膜表面的剩余液体，于室温中静置过夜以充分蒸发溶剂，使用TEM观察胶束于干燥状态下的微观形貌及粒径。
形貌表征如图12所示，载药胶束交联前后的粒径为90.4nm和80.2nm，两者形貌均为球形。
实施例9
本实施例9为对实施例8制备得到的pH、还原双重响应交联载药胶束以及pH响应非交联载药胶束进行药物释放测试，测试包括步骤：
称取三份5mg非交联载药胶束粉末以及四份5mg的交联载药胶束粉末。非交联的样品分别溶于5mL的pH 7.4、pH 7.4/10mM DTT和pH 5.0/10mM DTT的缓冲溶液中，交联的样品分别溶于5mL的pH 7.4、pH 5.0、pH 7.4/10mM DTT和pH 5.0/10mM DTT的缓冲溶液中。充分溶解后将溶液转移至3.5kDa的透析袋中，并浸泡于95mL对应的缓冲溶液中进行药物释放，设置温度和转速分别为37℃和100rpm的条件。在设置的时间间隔时(0.5，1，2，3，6，9，12，24，36，48，60，72，84，96，108，120h)，取出5mL烧杯里的溶液同时补充5mL对应的缓冲液。使用紫外分光光度法测定所取溶液在498nm下的吸光度，绘制体外释放曲线。
其结果参见图13，从图13可以看出在正常血液环境中(pH 7.4/0mM DTT)，两种载药胶束的药物释放速度均缓慢，但非交联胶束SM在120h内药物累计释放量达26.3％，而交联胶束CSM在120h内累计释放量为17.3％；在pH7.4/10mM DTT环境下，非交联胶束SM的释放曲线与正常生理条件的释放曲线类似，120h内药物累计释放量为25.6％，而交联胶束CSM的还原响应性能使得药物初始释放速度较快，24h后趋于平缓，在120h内药物累计释放量为36.6％；在pH 5.0/0mM DTT环境下，交联胶束CSM由于内部二硫键未发生断裂，阻碍了胶束的溶胀现象，因而120h内药物累计释放量为58.2％；在pH 5.0/10mM DTT环境下，两种载药胶束的药物释放速率都较快，非交联胶束SM在120h内的药物累计释放量为82.6％，交联胶束CSM在120h内累计释放量为76.1％，结果较为接近。说明对载药胶束进行可逆的核交联在正常生理环境下可以改善药物泄露现象，而在肿瘤环境中又不会明显阻碍载药胶束的释放行为。
以上所述，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。
Claims (10)
1.一种pH、还原双重响应星形聚合物交联胶束，其特征在于，所述交联胶束中聚合物的结构式为：
其中，x＝5～30，y＝1～10，m＝1～2。
2.根据权利要求1所述的一种pH、还原双重响应星形聚合物交联胶束，其特征在于，所述pH、还原双重响应星形聚合物的数均分子量为22288～71648g/mol。
3.一种权利要求1或2所述的pH、还原双重响应星形聚合物交联胶束的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将聚乙二醇单甲醚、4-羧基苯甲醛、脱水剂、溶剂以及第一催化剂混合后，抽气-充入氮气三次，室温下搅拌，进行酯化反应，得到醛基化的聚乙二醇；
在氩气氛围下，将季戊四醇、ε-己内酯和γ-(氨基甲酸叔丁酯)-ε-己内酯、溶剂以及第二催化剂混合后，进行开环聚合反应，得到星形聚合物分子；
将所述星形聚合物分子与三氟乙酸溶于二氯甲烷后搅拌反应，得到pH响应星形聚合物；
在氮气氛围下，将pH响应星形聚合物与所述醛基化的聚乙二醇溶于二甲基甲酰胺，进行席夫碱反应，得到pH响应星形两亲性聚合物；
将pH响应星形两亲性聚合物、含二硫键的小分子交联剂与抗癌药物经透析处理，得到pH、还原双重响应星形聚合物载药交联胶束；
所述脱水剂为二环己基碳二亚胺，所述第一催化剂为二甲氨基吡啶，所述溶剂为二氯甲烷或二甲基甲酰胺，所述酯化反应的时间为24h；
制备醛基化的聚乙二醇时，所述溶剂为甲苯，所述第二催化剂为异辛酸亚锡，所述开环聚合反应的温度为130℃，时间为24h；
所述席夫碱反应的时间为48h。
4.根据权利要求3所述的一种pH、还原双重响应星形聚合物交联胶束的制备方法，其特征在于，所述γ-(氨基甲酸叔丁酯)-ε-己内酯的制备方法包括以下步骤：将4-(叔丁基氧羰基氨基)环己酮和3-氯过氧苯甲酸溶于二氯甲烷中，在50℃下反应15h，得到γ-(氨基甲酸叔丁酯)-ε-己内酯。
5.根据权利要求3所述的一种pH、还原双重响应星形聚合物交联胶束的制备方法，其特征在于，所述含二硫键的小分子交联剂的制备方法包括以下步骤：将3，3-二硫代二丙酸加入二氯甲烷，搅拌至溶解，将N-羟基琥珀酰亚胺和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺加入溶液中，在25℃下搅拌2h，得到含二硫键的小分子交联剂。
6.根据权利要求3所述的一种pH、还原双重响应星形聚合物交联胶束的制备方法，其特征在于，所述醛基化的聚乙二醇包括以下质量份的原料：2～4质量份聚乙二醇单甲醚，0.55～1.22质量份4-羧基苯甲醛，0.22～0.41质量份二环己基碳二亚胺，0.15～0.27质量份二甲氨基吡啶。
7.根据权利要求3所述的一种pH、还原双重响应星形聚合物交联胶束的制备方法，其特征在于，所述pH响应星形聚合物包括以下质量份的原料：0.056～0.0681质量份季戊四醇，3.56～6.84质量份ε-己内酯，0.78～4.6质量份γ-(氨基甲酸叔丁酯)-ε-己内酯，0.00025～0.00087质量份异辛酸亚锡，6.55～7.68质量份三氟乙酸。
8.根据权利要求3所述的一种pH、还原双重响应星形聚合物交联胶束的制备方法，其特征在于，所述pH响应星形两亲性聚合物包括以下质量份的原料：0.08～0.12质量份pH响应星形聚合物，0.03～0.16质量份醛基化的聚乙二醇；所述pH、还原双重响应星形聚合物胶束以下质量份的原料：0.03～0.06质量份pH响应星形两亲性聚合物，0.002～0.005质量份含二硫键的小分子交联剂。
9.根据权利要求3所述的一种pH、还原双重响应星形聚合物交联胶束的制备方法，其特征在于，所述抗癌药物为疏水性抗癌药物；所述疏水性抗癌药物为阿霉素。
10.一种pH、还原双重响应星形聚合物交联胶束，其特征在于，通过权利要求1-9任一项所述的pH、还原双重响应星形聚合物交联胶束制得。
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