CN117159525A - Cert抑制剂在制备治疗急性髓系白血病的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及CERT抑制剂在制备治疗急性髓系白血病的药物中的应用。本发明创造性地发现以HPA‑12为代表的CERT抑制剂对急性髓系白血病具有明显的治疗效果，本发明基于AML细胞株、小鼠实验及临床样本为研究对象，验证了CERT抑制剂在AML细胞株中能够抑制细胞的增殖和促进其凋亡，能延长AML小鼠模型的生存期，减轻AML细胞的浸润程度且能增强AML细胞对FLT3抑制剂的敏感性，这为急性髓系白血病(AML)的治疗提供了新的策略。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，涉及一种治疗急性髓系白血病的新策略，具体涉及CERT抑制剂在制备治疗急性髓系白血病的药物中的应用。
背景技术
急性髓系白血病(Acute myeloid leukemia，AML)是一种以造血系统中髓系原始细胞分化阻断以及未成熟的前体细胞聚集为特征的血液系统恶性克隆性疾病。随着分子生物学领域的不断进展，以吉瑞替尼等FMS样酪氨酸蛋白激酶3(FMS-like Tyrosine Kinase-3，FLT3)抑制剂为代表的特异性靶向药物的出现，打破了AML的治疗困境，使临床上有了精准的治疗武器，约占1/3的FLT3激活突变的成人AML患者有了全新的治疗选择，并一定程度上提高了疾病缓解率。但复发/难治(Relapsed/Refractory,RR)AML患者尤甚，部分患者可出现因骨髓微环境导致的原发性耐药或用药后并发其他突变所致的继发性耐药。因此，探究更高效、更合理的药物联用组合有望增加AML对FLT3抑制剂敏感性及预防耐药的发生。
鞘磷脂(Sphingomyelin,SM)是一类重要的脂质，涉及构建细胞膜和调节几乎所有的细胞功能。鞘磷脂代谢网络以神经酰胺鞘磷脂轴为中心，神经酰胺(Ceramide,Cer)被公认为促凋亡信号，而SM作为最丰富的磷脂类型，是细胞生长所必需的。因此，这两种鞘脂之间的平衡对癌细胞的生存和功能至关重要。神经酰胺转移蛋白(Ceramide TransferProtein,CERT)决定细胞内Cer和SM的比例，是唯一一种专门将Cer从内质网传递到高尔基体的脂质转运蛋白。在高尔基体中，Cer作为SM合成的底物。Cer是一种生物活性鞘脂，可响应包括FLT3抑制剂在内的各种化疗药物的治疗而产生。然而，同时靶向FLT3信号传导和Cer代谢是否可用于调节AML治疗并不清楚。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种治疗急性髓系白血病的新策略，具体提供CERT抑制剂在制备治疗急性髓系白血病的药物中的应用。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供了CERT抑制剂在制备治疗急性髓系白血病的药物中的应用。
本发明创造性地发现以HPA-12为代表的CERT抑制剂对急性髓系白血病具有明显的治疗效果，本发明基于AML细胞株、小鼠实验及临床样本为研究对象，验证了CERT抑制剂在AML细胞株中能够抑制细胞的增殖和促进其凋亡，能延长AML小鼠模型的生存期，减轻AML细胞的浸润程度且能增强AML细胞对FLT3抑制剂的敏感性，这为急性髓系白血病(AML)的治疗提供了新的策略。
优选地，所述CERT抑制剂包括HPA-12。
HPA-12是一种神经酰胺转运抑制剂，是Hanada和Kobayashi等首次发现并合成的，其化学结构式如下。HPA-12作为CERT抑制剂已用于各种生物科学研究，例如HPA-12具有抗病毒和抗菌性能，可以抵抗丙型肝炎病毒(HCV)和培养的人细胞中的宿主细胞细菌衣原体生长等。本发明对HPA-12的药物功能重新定位，进一步扩展了其在治疗急性髓系白血病(AML)中的新应用，为临床提供了潜在的治疗思路和借鉴依据。
优选地，所述药物中还含有药学上可接受的辅料。
优选地，所述药学上可接受的辅料包括载体、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、乳化剂、助溶剂、增溶剂、渗透压调节剂、表面活性剂、包衣材料、着色剂、pH调节剂、抗氧剂、抑菌剂或缓冲剂中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述药物的剂型为药剂学上可接受的任意一种剂型，例如片剂、散剂、混悬剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、灌肠剂、乳剂等。
第二方面，本发明提供CERT抑制剂在制备促进急性髓系白血病细胞凋亡的制剂中的应用。
优选地，所述CERT抑制剂包括HPA-12。
根据本发明的研究结果，以HPA-12为代表的CERT抑制剂能够在细胞水平(体外水平)促进急性髓系白血病细胞株的凋亡，即以HPA-12为代表的CERT抑制剂能被制成一种单纯的试验用制剂，用于探究急性髓系白血病细胞株生理代谢过程，即是一种以非治疗为目的的制备促进急性髓系白血病细胞凋亡的制剂中的应用。
第三方面，本发明提供CERT抑制剂在制备抑制急性髓系白血病细胞增殖的制剂中的应用。
优选地，所述CERT抑制剂包括HPA-12。
根据本发明的研究结果，以HPA-12为代表的CERT抑制剂能够在细胞水平(体外水平)抑制急性髓系白血病细胞株的增殖，即以HPA-12为代表的CERT抑制剂能被制成一种单纯的试验用制剂，用于探究急性髓系白血病细胞株生理代谢过程，即是一种以非治疗为目的的制备抑制急性髓系白血病细胞增殖的制剂中的应用。
第四方面，本发明提供CERT抑制剂在制备FLT3抑制剂的增敏剂中的应用。
本发明研究发现单用以克瑞兰尼为代表的FLT3抑制剂对于急性髓系白血病的治疗效果有限，但是CERT抑制剂能够促进急性髓系白血病细胞对于FLT3抑制剂的敏感性，大大提高其治疗急性髓系白血病的效果。
优选地，所述CERT抑制剂包括HPA-12。
优选地，所述FLT3抑制剂包括克瑞兰尼。
第五方面，本发明提供一种治疗急性髓系白血病的联合用药物组合物，所述联合用药物组合物包括CERT抑制剂和FLT3抑制剂。
本发明还创造性地将CERT抑制剂和FLT3抑制剂进行联用作为治疗急性髓系白血病的药物，两者联用不仅可以降低CERT抑制剂或FLT3抑制剂的用药剂量，提高用药安全性，还具有比单一CERT抑制剂或单一FLT3抑制剂更显著地治疗急性髓系白血病的效果，起到协同促进的效果。本发明试验证明了该药物组合物能够抑制急性髓系白血病细胞株的增殖以及促进其凋亡，在体内对急性髓系白血病提供更有效的保护。本发明为急性髓系白血病的治疗提供了有效的药物联用策略，具有十分显著的意义。
优选地，所述CERT抑制剂包括HPA-12。
优选地，所述FLT3抑制剂包括克瑞兰尼。
优选地，所述联合用药物组合物为单一的复方制剂或两种单独的制剂的组合。
优选地，所述联合用药物组合物为两种单独的制剂的组合，两种单独的制剂同时施用或依次施用。
所述联合用药物组合物可以为单一的复方制剂形式，也可以为两种单独的制剂的组合；当为两种单独的制剂的组合时，其用药方式可以为同时施用，也可以为交叉施用或依次施用。
优选地，所述制剂为药剂学上可接受的任意一种剂型，例如片剂、散剂、混悬剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、灌肠剂、乳剂等。
优选地，所述联合用药物组合物中还含有药学上可接受的辅料。
优选地，所述药学上可接受的辅料包括载体、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、乳化剂、助溶剂、增溶剂、渗透压调节剂、表面活性剂、包衣材料、着色剂、pH调节剂、抗氧剂、抑菌剂或缓冲剂中的任意一种或至少两种的组合。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明创造性地发现以HPA-12为代表的CERT抑制剂对急性髓系白血病具有明显的治疗效果，本发明基于AML细胞株、小鼠实验及临床样本为研究对象，验证了CERT抑制剂在AML细胞株中能够抑制细胞的增殖和促进其凋亡，能延长AML小鼠模型的生存期，减轻AML细胞的浸润程度且能增强AML细胞对FLT3抑制剂的敏感性，这为急性髓系白血病(AML)的治疗提供了新的策略。
本发明还创造性地将CERT抑制剂和FLT3抑制剂进行联用作为治疗急性髓系白血病的药物，两者联用不仅可以降低CERT抑制剂或FLT3抑制剂的用药剂量，提高用药安全性，还具有比单一CERT抑制剂或单一FLT3抑制剂更显著地治疗急性髓系白血病的效果，起到协同促进的效果。
附图说明
图1是HPA-12对MV4-11、MOLM13、HL-60和THP-1细胞的活力抑制统计结果图；
图2是HPA-12对MV4-11细胞的增殖抑制结果图；
图3是HPA-12对MV4-11细胞的凋亡促进流式结果和统计结果图；
图4是HPA-12对MOLM13细胞的凋亡促进流式结果和统计结果图；
图5是HPA-12对MV4-11细胞的caspase3/7活性的抑制结果图；
图6是HPA-12与Creno联用对MV4-11和MOLM13细胞的活力抑制统计结果图；
图7是HPA-12与Creno联用对MV4-11细胞的增殖抑制结果图；
图8是HPA-12与Creno联用对MV4-11细胞的凋亡促进流式结果和统计结果图；
图9是HPA-12与Creno联用对MV4-11细胞的caspase3/7活性的抑制结果图；
图10是HPA-12与Creno联用构建的Bliss,Loewe,ZIP,HSA模型图；
图11是实施例3中各组小鼠用药前和用药后的活体成像图；
图12是实施例3中各组小鼠的生存曲线图；
图13是实施例3中各组小鼠的骨髓中的hCD45细胞浸润结果图；
图14是实施例3中各组小鼠的脾脏中的hCD45细胞浸润结果图；
图15是实施例3中各组小鼠的外周血中的hCD45细胞浸润结果图；
图16是实施例3中各组小鼠的脾脏及脾脏重量统计图；
图17是实施例3中各组小鼠骨髓切片的免疫组化染色图；
图18是实施例3中各组小鼠脾脏切片的免疫组化染色图；
图19是HPA-12对AML病人原代细胞的活力抑制结果图；
图20是HPA-12与Creno联用对AML病人原代细胞的活力抑制结果图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
下述实施例涉及的HPA-12为购自于TCI公司型号为H1553-5MG的产品，克瑞兰尼为购自于Selleck公司型号为S2730-zky和s2730的产品(试验中浓度均以药物中的实际有效成分进行计算)。
下述实施例涉及的MV4-11(FLT3/ITD)、MOLM13(FLT3/ITD)、HL-60(FLT3/WT)、THP-1(FLT3/WT)、KG-1α(FLT3/WT)细胞来源于ATCC；B-NDG小鼠购自于珠海百试通生物科技有限公司(6周龄，雌性)。
实施例1-1
HPA-12对AML细胞活力的抑制作用：
以MV4-11(FLT3/ITD)、MOLM13(FLT3/ITD)、HL-60(FLT3/WT)和THP-1(FLT3/WT)细胞为研究对象。分别将细胞按照5×104个/mL的细胞接种密度接种于96孔板中，不同处理的细胞均设置4个副孔，按每孔100μL的体积进行接种；分别加入HPA-12使终浓度分别为0,60μM,80μM,100μM轻微震荡混匀后将96孔板放入细胞培养箱中，分别培养共48h；向每孔加入10μL CCK8工作溶液，混匀后培养箱避光继续培养3h，然后用酶标仪检测波长450nm处的吸光度。结果如图1所示，结果表明，HPA-12可明显抑制AML细胞活力，且呈浓度依赖性。
实施例1-2
HPA-12对AML细胞增殖的抑制作用：
以MV4-11(FLT3/ITD)细胞为研究对象。MV4-11细胞按照5×104个/mL的细胞接种密度接种于96孔板中，分别给予DMSO、60μM、80μM和100μM HPA-12处理，培养48h。加入EdU工作液，使终浓度为10μM，继续孵育3h。EdU标记细胞完成后，去除培养液，并加入1mL 4％多聚甲醛，20℃固定15min。离心1000rpm，5min，去除固定液，并用1ml PBS洗涤3次，每次5min。离心去除PBS，加入1ml含0.5％ Triton X-100的PBS，20℃孵育15min，重复洗涤步骤。离心去除PBS，按说明书配制染色反应液，每个样本加入500μL反应液，20℃避光孵育30min，重复洗涤步骤。离心去除PBS，加入DAPI，使终浓度为2μg/mL，20℃避光孵育10min，重复洗涤步骤。将细胞涂在载玻片上，待完全风干后滴少许抗荧光淬灭封片剂，盖上盖玻片，注意避免气泡产生，用透明指甲油封住四周，待完全干燥后于荧光倒置显微镜下观察并拍照，并统计荧光强度，结果如图2所示，结果表明，HPA-12可明显抑制AML细胞增殖，且呈浓度依赖性。
实施例1-3
HPA-12对AML细胞凋亡的促进作用：
以MV4-11(FLT3/ITD)、MOLM13(FLT3/ITD)细胞为研究对象。MV4-11和MOLM13细胞按照5×104个/mL的细胞接种密度接种于96孔板中，经过相应浓度的HPA-12处理48h后，收集于流式管，用PBS洗涤一次，加入Binding Buffer重悬细胞。加入5μL Annexin V和10μLPI进行染色，同时设立Annexin V和PI单染对照以及阴性对照。轻轻混匀，20℃避光孵育15min。用BD FACS Canto流式细胞仪检测并收集数据，结果分别如图3(MV4-11)和图4(MOLM13)所示，结果显示，HPA-12可促进AML细胞凋亡，且呈浓度依赖性。
实施例1-4
HPA-12对Caspase-3/7活性的影响：
以MV4-11(FLT3/ITD)细胞为研究对象。MV4-11细胞经过相应浓度HPA-12处理48h后，加入Caspase-3/7底物Z-DEVD-Rh 110-DVED-Z工作液，放于培养箱内孵育2h。收集细胞于流式管，用PBS洗涤一次，用BD FACS Canto流式细胞仪检测FITC通道荧光强度并收集数据。结果如图5所示，结果表明，HPA-12可激活Caspase-3/7。
实施例2-1
HPA-12与克瑞兰尼(Creno)联用对AML细胞活力的抑制作用：
以MV4-11(FLT3/ITD)、MOLM13(FLT3/ITD)细胞为研究对象。分别将细胞按照5×104个/mL的细胞接种密度接种于96孔板中，不同处理的细胞均设置4个副孔，按每孔100μL的体积进行接种；分别给予不加药(DMSO)，4μM克瑞兰尼，80μM HPA-12以及两药联用；轻微震荡混匀后将96孔板放入细胞培养箱中，培养48h；向每孔加入10μL CCK8工作溶液，混匀后培养箱避光继续培养3h，然后用酶标仪检测波长450nm处的吸光度。统计结果如图6所示，结果表明，克瑞兰尼(Creno)和HPA-12均可明显抑制AML细胞活力，且两药联合应用可起到更明显的作用。
实施例2-2
HPA-12与克瑞兰尼(Creno)联用对AML细胞增殖的抑制作用：
以MV4-11(FLT3/ITD)细胞为研究对象。分别将细胞按照5×104个/mL的细胞接种密度接种于96孔板中，不同处理的细胞均设置4个副孔，按每孔100μL的体积进行接种；分别给予不加药(DMSO)，4μM克瑞兰尼(Creno)，80μMHPA-12以及两药联用(4μM Creno+80μMHPA-12)；培养48h。加入EdU工作液，使终浓度为10μM，继续孵育3h。EdU标记细胞完成后，去除培养液，并加入1ml4％多聚甲醛，20℃固定15min。离心1000rpm，5min，去除固定液，并用1ml PBS洗涤3次，每次5min。离心去除PBS，加入1ml含0.5％ Triton X-100的PBS，20℃孵育15min，重复洗涤步骤。离心去除PBS，按说明书配制染色反应液，每个样本加入500μl反应液，20℃避光孵育30min，重复洗涤步骤。离心去除PBS，加入DAPI，使终浓度为2μg/ml，20℃避光孵育10min，重复洗涤步骤。将细胞涂在载玻片上，待完全风干后滴少许抗荧光淬灭封片剂，盖上盖玻片，注意避免气泡产生，用透明指甲油封住四周，待完全干燥后于荧光倒置显微镜下观察并拍照，并统计荧光强度。结果如图7所示，结果表明，CERT抑制剂HPA-12与克瑞兰尼Creno联用较单药更显著地抑制AML(FLT3/ITD)细胞的增殖。
实施例2-3
HPA-12与克瑞兰尼(Creno)联用对AML细胞凋亡的促进作用：
以MV4-11(FLT3/ITD)细胞为研究对象。分别将细胞按照5×104个/mL的细胞接种密度接种于96孔板中，不同处理的细胞均设置4个副孔，按每孔100μL的体积进行接种；分别给予不加药(DMSO)，4μM克瑞兰尼(Creno)，80μMHPA-12以及两药联用(4μM Creno+80μMHPA-12)；培养48h。收集于流式管，用PBS洗涤一次，加入Binding Buffer重悬细胞。加入5μlAnnexin V和10μl PI进行染色，同时设立Annexin V和PI单染对照以及阴性对照。轻轻混匀，20℃避光孵育15min。用BD FACS Canto流式细胞仪检测并收集数据。结果如图8所示，结果显示，克瑞兰尼(Creno)和HPA-12均可促进细胞凋亡，且两药联合应用的促凋亡作用更显著。
实施例2-4
HPA-12与克瑞兰尼(Creno)联用对Caspase-3/7活性的影响：
以MV4-11(FLT3/ITD)细胞为研究对象。分别将细胞按照5×104个/mL的细胞接种密度接种于96孔板中，不同处理的细胞均设置4个副孔，按每孔100μL的体积进行接种；分别给予不加药(DMSO)，4μM克瑞兰尼(Creno)，80μM HPA-12以及两药联用(4μM Creno+80μMHPA-12)；培养48h。加入Caspase-3/7底物Z-DEVD-Rh 110-DVED-Z工作液，放于培养箱内孵育2h。收集细胞于流式管，用PBS洗涤一次，用BD FACS Canto流式细胞仪检测FITC通道荧光强度并收集数据。结果如图9所示，结果表明，CERT抑制剂HPA-12和Creno的单独应用可引起MV4-11细胞株的Caspase-3/7活化程度增加，而HPA-12和Creno的联合应用中活化更明显。
实施例2-5
HPA-12与克瑞兰尼(Creno)的联合指数及构建协同预测模型：
以MV4-11(FLT3/ITD)与KG-1α(FLT3/WT)细胞为研究对象。将MV4-11(FLT3/ITD)和KG-1α(FLT3/WT)细胞按照5×104个/mL的细胞接种密度接种于96孔板中，不同处理的细胞均设置3个副孔，按每孔100μL的体积进行接种；分别给予不同浓度的克瑞兰尼(4μM、6μM、8μM)，不同浓度的HPA-12(60μM、80μM、100μM)以及两药联用；吹匀，放入培养箱中培养48h；向每孔加入10μl CCK8工作溶液，混匀后培养箱避光继续培养3h，然后用酶标仪检测波长450nm处的吸光度。得到细胞活性数据，利用Compusyn软件计算联合指数，结果如表1(MV4-11)和表2(KG-1α)所示；利用SynergyFimder网站(http://www.synergyfinder.org/)构建Bliss,Loewe,ZIP,HSA模型，如图10所示。结果表明，克瑞兰尼与HPA-12联用的联合指数为0.134-0.779，呈协同作用；且不同浓度的HPA-12和克瑞兰尼联用均表现为协同效果；通过构建Bliss,Loewe,ZIP,HSA模型，同样可以判定HPA-12和克瑞兰尼的联合作用为协同。
表1
| 组别 | 克瑞兰尼(μM) | HPA-12(μM) | CL |
| 1 | 4 | 60 | 0.779 |
| 2 | 4 | 80 | 0.677 |
| 3 | 4 | 100 | 0.614 |
| 1 | 6 | 60 | 0.467 |
| 2 | 6 | 80 | 0.423 |
| 3 | 6 | 100 | 0.356 |
| 1 | 8 | 60 | 0.294 |
| 2 | 8 | 80 | 0.256 |
| 3 | 8 | 100 | 0.134 |
表2
实施例3
HPA-12与克瑞兰尼(Creno)的联用对AML小鼠的治疗效果：
(1)构建CDX小鼠模型及分组：将1×106个MV4-11细胞经尾静脉注射到B-NDG小鼠中，诱导其发生AML。在建模第四天将小鼠随机分为四组，分别是对照组、克瑞兰尼组、HPA-12组以及联合组，每组8只小鼠；
(2)给药方式：从第七天开始给药，对照组腹腔注射给予生理盐水，克瑞兰尼组腹腔注射给予15mg/kg克瑞兰尼，HPA-12组皮下注射给予4mg/kg HPA-12，联合组每次同时腹腔和皮下注射给予两药物，每周五次，给药三周后每组处死3只小鼠，收集外周血、骨髓、股骨及脾脏，检测hCD45比例；
(3)对小鼠生存期的影响：每组其余小鼠分别在第7天和第27天进行活体成像，如图11所示。记录生存时间，进行生存分析，结果如图12所示，结果显示，克瑞兰尼或HPA-12单用的生存时间有所增加，且两药联合应用起到更明显的延长生存期作用；
(4)对AML浸润比例的影响：收集的骨髓进行冲洗后，脾脏进行研磨后，以及外周血均进行红细胞裂解，用PBS清洗一次并用45μm滤网进行过滤，用缓冲液进行重悬(PBS+2％FBS)，取200μl于流式管，用以下抗体进行染色：APC-Cy7-hCD45，PE-hCD33和PI。冰上避光染色20min，加入2ml缓冲液洗涤一次，用300μl缓冲液重悬后，用BD FACS Canto流式细胞仪检测并收集数据，结果分别如图13(骨髓)、图14(脾脏)、图15(外周血)所示，结果表明，两药联用组的骨髓、脾脏及外周血中的hCD45均明显低于单用组，说明两药联合可以起到更好的杀伤AML效果；
(5)股骨、脾脏的固定和免疫组化：将收集的小鼠股骨和脾脏放入4％多聚甲醛固定液中，使细胞的蛋白变性凝固，从而保持细胞原始的形态与结构。各组小鼠的脾脏外观及重量统计图如图16所示。免疫组化实验由武汉赛维尔生物科技有限公司完成，分别如图17(骨髓BM)和图18(脾脏Spleen)所示，结果表明，联用组的脾脏及骨髓中的hCD45阳性比例较两单用组更低。
实施例4
HPA-12对AML病人的原代细胞的抑制作用：
(1)骨髓单个核细胞的分离与培养：
收集5mL AML患者新鲜骨髓样本至紫头肝素抗凝管中，将新鲜骨髓样本与等体积的PBS(4℃预冷)混合均匀；取一洁净15mL离心管，向管中加入3mL人淋巴细胞分离液，吸取上述稀释骨髓样本，将离心管倾斜固定45度，避免晃动，并沿离心管管壁将骨髓样本缓慢地加入淋巴细胞分离液上，使分离液与骨髓液液面之间出现明显分层。将离心管放置于离心机中，以2000rpm离心20min。轻轻取出离心管，避免震荡，取另一15mL无菌离心管加入2mLPBS，小心吸取第二层单个核细胞层加入管中，吹打混匀。将离心管放置于离心机中，设置参数为1000rpm离心5min，丢弃上清；予以红细胞裂解液静置裂解6min后予以4℃预冷的PBS溶液反复洗涤、离心2次后备用。
按照79％(v/v)αMEM+20％(v/v)FBS+1％(v/v)双抗的比例配置原代细胞培养基，并加入SCF(50ng/ml)、IL3(10ng/ml)、FLT3(50ng/ml)、IL6(20ng/ml)和TPO(25ng/ml)。将上述分离的原代细胞以1×106个/mL的密度置于培养箱中。
(2)对细胞活力的检测：
将原代细胞按照4×105个/mL的密度接种于96孔板中，不同处理的细胞均设置4个副孔，按每孔100μL的体积进行接种；分别给予不同浓度的HPA-12处理(0,60μM,80μM,100μM)，同时以健康供者新鲜骨髓样本单个核细胞(供体细胞)为对照，轻微震荡混匀后将96孔板放入细胞培养箱中，培养48h；向每孔加入10μl CCK8工作溶液，混匀后培养箱避光继续培养3h，然后用酶标仪检测波长450nm处的吸光度，结果如图19所示，结果表明，HPA-12可明显抑制AML原代细胞活力，且呈浓度梯度依赖性。
实施例5
HPA-12与克瑞兰尼联合应用对AML病人的原代细胞的抑制作用：
(1)骨髓单个核细胞的分离与培养：
收集5mL AML患者新鲜骨髓样本至紫头肝素抗凝管中，将新鲜骨髓样本与等体积的PBS(4℃预冷)混合均匀；取一洁净15mL离心管，向管中加入3mL人淋巴细胞分离液，吸取上述稀释骨髓样本，将离心管倾斜固定45度，避免晃动，并沿离心管管壁将骨髓样本缓慢地加入淋巴细胞分离液上，使分离液与骨髓液液面之间出现明显分层。将离心管放置于离心机中，以2000rpm离心20min。轻轻取出离心管，避免震荡，取另一15mL无菌离心管加入2mLPBS，小心吸取第二层单个核细胞层加入管中，吹打混匀。将离心管放置于离心机中，设置参数为1000rpm离心5min，丢弃上清；予以红细胞裂解液静置裂解6min后予以4℃预冷的PBS溶液反复洗涤、离心2次后备用。
按照79％(v/v)αMEM+20％(v/v)FBS+1％(v/v)双抗的比例配置原代细胞培养基，并加入SCF(50ng/ml)、IL3(10ng/ml)、FLT3(50ng/ml)、IL6(20ng/ml)和TPO(25ng/ml)。将上述分离的原代细胞以1×106个/mL的密度置于培养箱中。
(2)对细胞活力的检测：
将原代细胞按照4×105个/mL的密度接种于96孔板中，不同处理的细胞均设置4个副孔，按每孔100μL的体积进行接种；分别给予DMSO(0.1％)，克瑞兰尼4μM)，HPA-12(80μM)以及两药联用，轻微震荡混匀后将96孔板放入细胞培养箱中，培养48h；向每孔加入10μlCCK8工作溶液，混匀后培养箱避光继续培养3h，然后用酶标仪检测波长450nm处的吸光度，结果如图20所示。结果表明，HPA-12联合克瑞兰尼可较单用组明显抑制AML原代细胞活力。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的CERT抑制剂在制备治疗急性髓系白血病的药物中的应用，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.CERT抑制剂在制备治疗急性髓系白血病的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述CERT抑制剂包括HPA-12。
3.权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述药物中还含有药学上可接受的辅料；
优选地，所述药学上可接受的辅料包括载体、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、乳化剂、助溶剂、增溶剂、渗透压调节剂、表面活性剂、包衣材料、着色剂、pH调节剂、抗氧剂、抑菌剂或缓冲剂中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述药物的剂型为药剂学上可接受的任意一种剂型。
4.CERT抑制剂在制备促进急性髓系白血病细胞凋亡的制剂中的应用；
优选地，所述CERT抑制剂包括HPA-12。
5.CERT抑制剂在制备抑制急性髓系白血病细胞增殖的制剂中的应用；
优选地，所述CERT抑制剂包括HPA-12。
6.CERT抑制剂在制备FLT3抑制剂的增敏剂中的应用；
优选地，所述CERT抑制剂包括HPA-12；
优选地，所述FLT3抑制剂包括克瑞兰尼。
7.一种治疗急性髓系白血病的联合用药物组合物，其特征在于，所述联合用药物组合物包括CERT抑制剂和FLT3抑制剂。
8.根据权利要求7所述的联合用药物组合物，其特征在于，所述CERT抑制剂包括HPA-12；
优选地，所述FLT3抑制剂包括克瑞兰尼。
9.根据权利要求7或8所述的联合用药物组合物，其特征在于，所述联合用药物组合物为单一的复方制剂或两种单独的制剂的组合；
优选地，所述联合用药物组合物为两种单独的制剂的组合，两种单独的制剂同时施用或依次施用；
优选地，所述制剂为药剂学上可接受的任意一种剂型。
10.根据权利要求7-9中任一项所述的联合用药物组合物，其特征在于，所述联合用药物组合物中还含有药学上可接受的辅料；
优选地，所述药学上可接受的辅料包括载体、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、乳化剂、助溶剂、增溶剂、渗透压调节剂、表面活性剂、包衣材料、着色剂、pH调节剂、抗氧剂、抑菌剂或缓冲剂中的任意一种或至少两种的组合。
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