CN117105747A - 一种对苯二酚连续流合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种化工、药物中间体对苯二酚的连续流合成方法，属于化工中间体合成领域。所述的制备对苯二酚的方法，以苯酚为起始原料，经氧化反应得到对苯醌，后经加氢还原得到对苯二酚，两步反应均在微反应系统中制备。所述的合成方法包括如下步骤：(1)将苯酚、催化剂1、有机溶剂配置成组分A，将氧化剂作为组分B，A与B在微通道反应器1中反应得中间体I苯醌；(2)中间体I苯醌与有机溶剂混合，与氢气在催化剂2的作用下，在微通道反应器2中反应得对苯二酚。本发明采用微反应系统具有良好的传热、传质性能，使得反应时间大大缩短，两步反应均在50min内完成，且反应效率高，能耗低，安全性高，自动化程度高，环境友好。
Description
技术领域
本发明涉及一种化工、药物中间体对苯二酚的连续流合成方法，属于化工中间体合成领域。
背景技术
对苯二酚为白色结晶性粉末，主要用于制取黑白显影剂、蒽醌染料、偶氮染料、橡胶防老剂、稳定剂和抗氧剂。现市场有三种对苯二酚的生产工艺：对二异丙苯法、苯胺氧化还原法、苯酚过氧化氢羟基化法。
对二异丙苯法主要为国外生产工艺(日本三井、美国伊士曼)，用苯和丙烯进行烷基化反应，生产两种异丙烯异构物，分离出对位异丙苯和间位异丙苯，然后对位异丙苯氧化生成二异丙苯氧化物，再经过酸性催化剂分解为对苯二酚和丙酮。该工艺副产物对异丙苯与间异丙苯分离困难，丙烯为易燃易爆气体存放成本高、反应危险性较大。
苯胺氧化还原法是一种传统的合成工艺，至今有80年历史，最早是由美国伊士曼发明出来的，目前该工艺在国外已经被淘汰，在国内仍然有较多的工厂采用，该工艺使用的二氧化锰污染高，处理能耗大，铁粉还原污染大属于淘汰工艺，可替代的还原剂工业化不成熟。
苯酚过氧化氢羟基化法，该法产品主要生产以工业级为主；过氧化氢氧化法是成本最低、反应过程最简单的生产工艺，目前主要有索尔维、余部、三吉利等企业在采用该工艺，反应过程为：将硫酸和一定量的过氧化氢及甲基异丁基酮反应成过氧酮作为催化剂，将苯酚催化氧化生成对苯二酚和邻苯二酚，最后经分离提纯制得。该工艺副产物邻苯二酚和主产物对苯二酚分离困难，难以制备高纯度的对苯二酚；过氧化氢釜式反应易燃易爆危险性高。
现有技术中对苯二酚的合成方法均存在各种不同的缺陷，因此，需要寻找一种反应简单、安全性高、自动化程度高、环境友好，且产率高的合成方法。
发明内容
为了克服现有技术中对苯二酚合成方法的缺陷，本发明提供一种连续流技术制备对苯二酚的方法，该连续流合成对苯二酚的方法能够降低氧化反应、加氢还原反应的安全风险，提高产物的收率，缩短生产周期，提高生产效率，降低能耗及三废排放，适合工业化生产。
本发明通过如下方法实现：
本发明所述的一种基于微反应系统制备对苯二酚的方法，以苯酚为起始原料，经氧化反应得到对苯醌，后经加氢还原得到对苯二酚。
两步反应均在微反应系统中制备，所述的微反应系统包括依次连通的单向阀、微混合器、微通道反应器；
所述的微混合器为静态混合器、T型微混合器、Y型微混合器、十字形微混合器、同轴流微混合器或流动聚焦微混合器中的任意一种。
所述的微通道反应器为管式反应器或固定床板式反应器。
所述方法具体步骤为：
第一步 将苯酚、催化剂1、有机溶剂配置成组分A，将氧化剂作为组分B，A与B在微通道反应器1中反应得中间体I对苯醌；
第二步 中间体I对苯醌与有机溶剂混合，与氢气在催化剂2的作用下，在微通道反应器2中反应得对苯二酚。
所述第一步反应中：
催化剂1为硫酸铜、1水合硫酸铜、氯化亚铜、氯化铜、单质铜、氧化铜、醋酸铜、1水合醋酸铜，硝酸铜、氧化锌、二氧化锰、单质硒、硝酸钴、三氯化铁中的一种或几种；
所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、水、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种；
所述的氧化剂为氧气或空气；
苯酚与氧化剂的摩尔比为：1:3-1:20，优选为：1:10-1:20；
催化剂与苯酚的摩尔比为：1:5-1:20，优选为：1:10-1:20；
所述微通道反应器1为管式反应器；
所述的管式反应器内径为3-8mm，长度为7000-8000mm；
反应时间为20-50min，反应温度60-120℃，优选为60-100℃，所述体系压力为5.0-10.0MPa；
所述第二步反应中：
所述的催化剂2为碳、单质钯、铂碳、氢氧化钯、乙酰丙酮钯、醋酸钯、雷尼镍、还原镍中的一种或几种；
所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、水、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种；
中间体I对苯醌与氢气的摩尔比为：1:1-1:10，优选为1:2-1:10，更优选为：1:2-1:3；
所述微通道反应器2为固定床板式反应器；
所述的板式反应器内径为20-30mm，长度为2000-3000mm。
反应温度为30-90℃，优选为：70-90℃；反应时间为2-8min，优选为2-4min；反应体系压力为1.0-10.0MPa，优选为5-10MPa；
具体地，本发明的反应步骤为：
第一步 将苯酚、催化剂1、有机溶剂配置成组分A，将氧气作为组分B；将组分A泵入管式反应器，同时将氧气输入管式反应器中反应，控制气体和液体流速保证物料在体系中保留一定时间，反应结束后减压蒸馏得中间体I；
第二步 将中间体I与有机溶剂混合与氢气分别通入预装填催化剂2的微反应器中，保持体系压力稳定，控制气体和液体流速保证物料在体系中保留一定时间。反应完成后，得到对苯二酚的有机溶液，经浓缩、离心、干燥后得到对苯二酚。
本发明有益的效果
本发明提出的一种基于微反应系统制备对苯二酚的方法，相比采用传统间歇式反应釜的合成方法具有以下优势：
1.采用微反应系统具有良好的传热、传质性能，使得反应时间大大缩短，两步反应均在50min内完成；
2.采用连续流微通道反应系统实现了连续化的生产，自动化程度较传统釜式反应极大地提高，时空效率高，大幅的减少工人数量，显著的降低生产成本；
3.采用微通道连续流反应技术放大效应低，可快速的实现工业化生产；
4.本发明使用清洁的氧气为氧化剂，环境友好，三废较传统少，催化加氢使用连续流反应降低了传统釜式安全性低的问题。
5.本发明以苯酚为起始原料经氧化、还原两步反应均采用微通道连续设备，减小持液反应体积，最大程度降低了危险工艺的反应风险。
6.反应效率高，能耗低，安全性高，自动化程度高，环境友好，具有巨大的领先优势。
附图说明
图1为本发明连续流合成反应图。
图2为对苯二酚的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
工艺筛选过程
如下反应中：
第一步反应中的管式反应器内径为3-8mm，长度为7000-8000mm；
如下以管式反应器内径5mm，长度7000mm为例；
第二步反应中的板式反应器内径为20-30mm，长度为2000-3000mm；
如下以固定床板式反应器内径20mm，长度2000mm为例。
第一步反应的条件筛选
1：第一步反应中催化剂1的选择
结果表明：氯化铜和氯化亚铜催化效果明显优于其它催化剂的催化效果。
2：第一步反应中催化剂与苯酚的摩尔比的选择，以氯化铜作为催化剂。
结果表明：氯化铜与苯酚摩尔比在1:5-1:20条件下，制备的对苯醌收率均可达50％以上，而当氯化铜与苯酚的摩尔比为1:10-1:20时，对苯醌的收率可达60％以上。
3：第一步反应中苯酚与氧气的摩尔比的选择，以氯化酮作为催化剂，且氯化铜:苯酚摩尔比为1:10。
结果表明：苯酚与氧气摩尔比为1:3-1:20时，对苯醌的收率可达50％以上，当苯酚与氧气摩尔比为1:10-1:20时，对苯醌的收率可达75％以上。
进一步地，本发明选择氯化铜作为催化剂，氯化铜:苯酚摩尔比为1:10，苯酚：氧气摩尔比为1:10的条件下，考察微反应条件对于对苯醌的收率和纯度的影响：4：反应温度的优化
结果表明：改变反应温度，当反应温度为60-120℃时，对苯醌的收率在50％以上，当反应温度为60-100℃时，对苯醌的收率在85％以上，当反应温度为80-100℃时，对苯醌的纯度达90％以上，收率在85％以上。
5：反应时间及压力的优化
结果表明，反应时间为20-50min，压力为5-10MPa时，对苯醌的收率达95％以上；当反应时间为30-50min，压力为5-10MPa时，对苯醌的收率达95％以上，且纯度达98％以上；当反应时间为30min，压力为5-7MPa时，对苯醌的收率达97％以上，且纯度达99％以上。
按照如下反应条件完成第一步反应，制备对苯醌，其结果如下：
结果表明，当反应时间为20-50min，反应温度为60-100℃，苯酚与氧气摩尔比为1:5-1:20，氯化铜与苯酚的摩尔比为1:5-1:20，反应压力为5-10MPa时，制备对苯醌的纯度和收率均可达85％以上，且当反应时间为20-30min，苯酚与氧气摩尔比为1:10-1:20，反应温度为80-100℃，反应压力为5-10MPa时，对苯醌的产率和纯度均达到90％以上。
第二步反应的条件筛选
1：第二步反应中催化剂2的选择
结果表明：催化剂为钯碳、铂碳、雷尼镍时反应效果均较好，因此选择常用催化剂钯碳为还原催化剂。
2：第二步反应中间体I对苯醌与氢气的摩尔比选择，以钯碳作为催化剂。
结果表明：对苯醌与氢气摩尔比为1:1-1:10时，对苯二酚的收率均可达95％以上，当苯醌与氢气的摩尔比为1:2-1:10时，对苯二酚的收率达98％以上，且纯度高于98％。
进一步地，本发明选择钯碳作为催化剂，对苯醌与氢气摩尔比为1:4，考察微反应条件对于苯醌的收率和纯度的影响：3：第二步反应压力的选择
结果表明：反应压力为1-10MPa时，其收率均可达95％以上。
4：第二步反应温度的选择，以钯碳作为催化剂，对苯醌与氢气摩尔比为1:4，反应压力为4MPa。
结果表明：反应温度为30-90℃时，对苯二酚收率为70％以上，而当温度为70-90℃时，其收率可达95％以上，且纯度在97％以上。
5：第二步反应时间的选择，以钯碳作为催化剂，对苯醌与氢气摩尔比为1:4，反应压力为4MPa，反应温度70℃。
结果表明：反应时间为2-8min时，对苯二酚的收率达95％以上，纯度为99％以上，当反应时间为2-4min时，对苯二酚的收率达98％以上，纯度为99％以上。
按照如下反应条件完成第二步反应，以钯碳作为催化剂制备对苯二酚，结果如下：
当反应时间为2-4min，反应温度为70-90℃，反应压力为4-7MPa，对苯醌：氢气的摩尔比为1:2-1:5时，对苯二酚的纯度和收率均可达95％以上。当反应时间为3-4min，反应温度为80-90℃，反应压力为5-7MPa，对苯醌：氢气的摩尔比为1:3-1:5时，对苯二酚的收率达98％以上，纯度达99％以上。
实施例1
将10g苯酚加入220g乙醇中搅拌溶清后加入氯化亚铜1.5g，室温搅拌0.5h过滤除去不溶物待用，维持体系压力7.0MPa。使用柱塞泵将上述反应液输入管式反应器中，氧气通入反应器中，苯酚与氧气摩尔比为1:10，反应时间35min、反应温度80℃，反应结束后即得对苯醌的乙醇溶液，过滤后所得澄清液进行浓缩、离心干燥即得中间体I，收率97％，纯度99.777％。
将10g中间体I加入到150g DMF中，搅拌溶解。固定床装置填充5％钯碳，维持体系压力4.0MPa后使用柱塞泵将上述反应液输送入固定床装置中，同时将氢气输送入体系中。反应停留时间3min、反应温度80℃，中间体I与氢气当量比为1:5。反应结束后，得到对苯二酚的DMF溶液，浓缩析晶、过滤、干燥，得到对苯二酚，纯度99.281％、收率98％。
实施例2
将100g苯酚加入到1500g水中搅拌溶清后加入10g氯化铜，室温下搅拌溶解，过滤除去不溶物后待用。采用氧气维持体系压力3.0MPa后使用柱塞泵将上述反应液输入管式反应器中，苯酚与氧气当量比为1:12、停留时间40min、反应温度70℃，反应结束后即得中间体I的水溶液，浓缩析晶、离心、干燥即得中间体I，收率90％，纯度95.205％。
将50g中间体I溶于500g丙酮中，固定床装置填充5％铂碳，维持体系压力4.0MPa。使用柱塞泵将上述反应液输送入固定床装置中，同时将氢气送入反应体系中，反应时间3min、反应温度80℃，中间体I与氢气当量比为1:4。反应结束后，得到对苯二酚的丙酮溶液，浓缩析晶、过滤、干燥，得对苯二酚粗品，纯度99.248％，收率98％。
实施例3
将100g苯酚加入到1500g水中搅拌溶清，加入15g氯化铜，室温下搅拌溶解，过滤除去不溶物后待用。采用氮气维持体系压力7.0MPa后使用柱塞泵将上述反应液输入管式反应器中，同时将氧气送入反应体系中。反应停留时间30min、反应温度80℃，苯酚与氧气当量比为1:10。反应结束后即得中间体I水溶液，减压蒸馏、离心干燥即得中间体I，收率99％，纯度99.711％。
将100g中间体I溶于3000g甲醇中，固定床装置填充5％钯碳，使用氢气维持体系压力为4.0MPa后使用柱塞泵将上述反应液输送入固定床装置中，同时将氢气输送入体系中。反应时间2min、反应温度80℃，中间体I与氢气当量比为1:4。反应结束后，得到对苯二酚的甲醇溶液，浓缩析晶、过滤、干燥后得对苯二酚，纯度99.014％，收率98％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,2H),6.56(s,4H)。
Claims (10)
1.对苯二酚的连续流合成方法，其特征在于，以苯酚为起始原料，经氧化反应得到对苯醌，后经加氢还原得到对苯二酚，所述的反应在微反应系统中制备；
所述的微反应系统包括依次连通的单向阀、微混合器、微通道反应器；
所述的微混合器为静态混合器、T型微混合器、Y型微混合器、十字形微混合器、同轴流微混合器或流动聚焦微混合器中的任意一种。
所述的微通道反应器为管式反应器或固定床板式反应器。
2.权利要求1所述的对苯二酚的连续流合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
第一步 将苯酚、催化剂1、有机溶剂配置成组分A，将氧化剂作为组分B，A与B在微通道反应器1中反应得中间体I对苯醌；
所述的催化剂1为硫酸铜、1水合硫酸铜、氯化亚铜、氯化铜、单质铜、氧化铜、醋酸铜、1水合醋酸铜，硝酸铜、氧化锌、二氧化锰、单质硒、硝酸钴、三氯化铁中的一种或几种；
所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、水、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种；
所述的氧化剂为氧气或空气；
第二步 中间体I苯醌与有机溶剂混合，与氢气在催化剂2的作用下，在微通道反应器2中反应得对苯二酚；
所述的催化剂2为碳、单质钯、铂碳、氢氧化钯、乙酰丙酮钯、醋酸钯、雷尼镍、还原镍中的一种或几种；
所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、水、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种。
3.权利要求2所述的对苯二酚的连续流合成方法，其特征在于，
所述微通道反应器1为管式反应器；所述微通道反应器2为固定床板式反应器。
4.权利要求2或3所述的对苯二酚的连续流合成方法，其特征在于，第一步反应中，苯酚与氧化剂的摩尔比为：1:3-1:20，优选为：1:10-1:20。
5.权利要求2-4任何一项所述的对苯二酚的连续流合成方法，其特征在于，第一步反应中，催化剂与苯酚的摩尔比为：1:5-1:20，优选为：1:10-1:20。
6.权利要求2-5任何一项所述的对苯二酚的连续流合成方法，其特征在于，第一步反应的反应时间为20-50min，反应温度60-120℃，优选为60-100℃，所述体系压力为5.0-10.0MPa。
7.权利要求2-6任何一项所述的对苯二酚的连续流合成方法，其特征在于，第二步反应中，中间体I对苯醌与氢气的摩尔比为：1:1-1:10优选为：1:2-1:10。
8.权利要求2-7任何一项所述的对苯二酚的连续流合成方法，其特征在于，反应温度为30-90℃，优选为：70-90℃；反应时间为2-8min，优选为2-4min；反应体系压力为1.0-10.0MPa，优选为5-10MPa。
9.权利要求3所述的对苯二酚的连续流合成方法，其特征在于，所述的管式反应器内径为3-8mm，长度为7000-8000mm；所述的板式反应器内径为20-30mm，长度为2000-3000mm。
10.权利要求1-9任何一项所述的对苯二酚的连续流合成方法在制备对苯二酚中的应用。
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