CN117069704A - 一种坎地沙坦酯及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种坎地沙坦酯及其制备方法，属于医药技术领域，本发明以化合物甲基3‑氨基‑2‑(((2’‑(2‑三苯甲基‑2H‑四唑‑5‑基)‑(1,1’联苯)4‑基)甲基)氨基)苯甲酸为原料，与原碳酸四乙酯在冰醋酸条件下环合得到化合物B；再以无水碳酸钾为催化剂，DMF为溶剂反应条件下，化合物B与碳酸氯乙基环己基发生酯化得到化合物C；最后脱保护得到目标产物坎地沙坦酯。本发明简化了坎地沙坦酯的合成工艺路线，反应条件温和毒性较小且后处理步骤简单易实现，有效避免了副产物的生成，显著提高目标产物收率。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种坎地沙坦酯及其制备方法。
背景技术
坎地沙坦酯是一种新型的ATI受体拮抗剂，为一种药物前体，在体内吸收后水解为坎地沙坦的活性代谢物，具有强效、长效、选择性高的特点，降压作用显著，不良反应较少，现已广泛应用于轻中度原发性高血压的治疗。坎地沙坦酯中文名为2-乙氧基-1-[[2'-(1H-四氮唑-5-基)[1,1'-联苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸-1-[[(环己氧基)羰基]氧基]乙酯；(±)-1H-苯并咪唑-7-羧酸-2-乙氧基-1-[[2-(1H-四氮-5-基)[1,1-二苯]-4-基]甲基]-1-[[(环己基氧基)羰基]氧基]乙酯，结构式为：
专利文献CN113912588A公开了一种坎地沙坦酯的合成方法，该法以化合物II为原料，在碳酸钾存在的条件下，以乙酸乙酯为反应溶剂反应得到化合物III，然后在钯碳的催化下，在甲醇为溶剂的条件下得到化合物IV，最后与原碳酸四乙酯在甲苯中环合得到目标产物坎地沙坦酯；其中碳酸钾水溶液碱性较强，而酯在碱的作用下极易发生水解产生相应的酸和醇，因此副产物较多；且原碳酸四乙酯环合反应中以大量甲苯为溶剂，对人体危害较大。
发明内容
本发明的目的在于提供一种坎地沙坦酯及其制备方法，以解决反应过程中毒性较大、副产物较多的问题。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
一种坎地沙坦酯的制备方法，包括如下步骤制备：
S1、以化合物甲基3-氨基-2-(((2’-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)-(1,1’联苯)4-基)甲基)氨基)苯甲酸为原料，加入原碳酸四乙酯和冰醋酸，回流升温至50-75℃，反应4-5h，降至室温(25-30℃)，滴加30％NaOH溶液，调节pH至3.8-4.8，再加入过冷水温度降至1-5℃搅拌1-2h得到化合物A；
S2、化合物A分散于DMF中，加入无水碳酸钾，搅拌升温至35-45℃，匀速滴加1-氯乙基环己基碳酸酯，滴加完毕后保温反应8-12h后，快速加入过冷水将体系温度降至在1-5℃，过滤，过冷水洗涤，旋蒸干燥得到化合物B；
S3、在氮气保护条件下，向化合物B中加入浓盐酸/甲醇溶液，室温搅拌16-20h，降至1-5℃，保温30-60min，再加入乙酸异丙酯淋洗，过滤干燥后得到目标产物坎地沙坦酯。
进一步的，所述S1中甲基3-氨基-2-(((2’-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)-(1,1’联苯)4-基)甲基)氨基)苯甲酸、原碳酸四乙酯和冰醋酸用量比为100g:100-130mL:18-30mL。
进一步的，所述S2中化合物B、无水碳酸钾和1-氯乙基环己基碳酸酯用量比为100g：44-68g:110-130g。
进一步的，所述S2中滴加速度为2g/min。
进一步的，所述S3中浓盐酸/甲醇溶液为浓盐酸与甲醇体积比1:2-2.5配置的溶液。
一种坎地沙坦酯由上述制备方法制备而成。
本发明的有益效果：
1.本发明S1中原碳酸四乙酯取代甲苯直接作为溶剂参与环合反应，有效减少了后续除杂程序；30％的NaOH溶液不仅用来调控体系pH同时使得酯基快速水解，减少反应步骤。
2.本发明提供了一种坎地沙坦酯的制备方法，工艺简单高效，反应条件温和，不利用甲苯等毒性较大的溶剂参与反应；且后处理步骤简单易实现，有效避免了升温不当产生酯水解导致副产物相应醇和酸的产生，显著提高目标产物收率。
附图说明
下面结合附图对本发明作进一步的说明。
图1是本发明实施例1中坎地沙坦酯的制备流程图；
图2是本发明对比例1中坎地沙坦酯的制备流程图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种坎地沙坦酯，通过如下步骤制备，其制备流程图如图1所示：
S1、100g甲基3-氨基-2-(((2’-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)-(1,1’联苯)4-基)甲基)氨基)苯甲酸为原料，加入125mL原碳酸四乙酯和25mL冰醋酸，回流升温至60℃，反应4.5h，降至室温，滴加30％NaOH溶液，调节pH至4.5，再加入450mL过冷水降至2℃搅拌1.8h后过滤、水洗，60℃真空干燥后得到化合物A 118.6g，收率:97.85％；
S2、100g化合物A分散于500mLDMF中，加入50g无水碳酸钾，搅拌升温至40℃，以2g/min的速度匀速滴加120g 1-氯乙基环己基碳酸酯，滴加完毕后保温反应10h后，快速加入750mL过冷水将体系温度降至在2℃，过滤，过冷水洗涤，旋蒸干燥得到化合物B124.8g，收率：98.24％；
S3、在氮气保护条件下，向100g化合物B中加入400mL1:2.5的浓盐酸/甲醇溶液，室温搅拌18h，降至2℃，保温50min，再加入200mL乙酸异丙酯淋洗，过滤干燥后得到目标产物坎地沙坦酯89.4g，收率为95.6％。
实施例2
一种坎地沙坦酯，通过如下步骤制备：
S1、100g甲基3-氨基-2-(((2’-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)-(1,1’联苯)4-基)甲基)氨基)苯甲酸为原料，加入105mL原碳酸四乙酯和20mL冰醋酸，回流升温至60℃，反应4.2h，降至室温，滴加30％NaOH溶液，调节pH至4.2，再加入450mL过冷水降至2℃搅拌1.8h后过滤、水洗，60℃真空干燥后得到化合物A 113.8g，收率:95.61％；
S2、100g化合物A分散于500mLDMF中，加入65g无水碳酸钾，搅拌升温至40℃，以2g/min的速度匀速滴加110g 1-氯乙基环己基碳酸酯，滴加完毕后保温反应10h后，快速加入740mL过冷水将体系温度降至在2℃，过滤，过冷水洗涤，旋蒸干燥得到化合物B117.6g，收率：97.35％；
S3、在氮气保护条件下，向100g化合物B中加入400mL1:2的浓盐酸/甲醇溶液，室温搅拌18h，降至2℃，保温50min，再加入200mL乙酸异丙酯淋洗，过滤干燥后得到目标产物坎地沙坦酯90.2g，收率为96.1％。
对比例1
一种坎地沙坦酯的制备方法，参考中国专利CN113912588A制备，其制备流程图如图2所示。
需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (8)
1.一种坎地沙坦酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、甲基3-氨基-2-(((2’-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)-(1,1’联苯)4-基)甲基)氨基)苯甲酸中加入原碳酸四乙酯和冰醋酸，回流升温至50-75℃反应完全，滴加30％NaOH溶液调节pH，降温搅拌得到化合物A；
S2、化合物A分散于DMF中，加入无水碳酸钾，搅拌升温至35-45℃，匀速滴加1-氯乙基环己基碳酸酯，保温反应，降温过滤洗涤干燥得到化合物B；
S3、氮气保护条件下，化合物B中加入浓盐酸/甲醇溶液，室温搅拌反应完全后降温保温，再加入乙酸异丙酯淋洗，过滤干燥后得到目标产物。
2.根据权利要求1所述的一种坎地沙坦酯的制备方法，其特征在于，所述S1中甲基3-氨基-2-(((2’-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)-(1,1’联苯)4-基)甲基)氨基)苯甲酸、原碳酸四乙酯和冰醋酸用量比为100g:100-130mL:18-30mL。
3.根据权利要求1所述的一种坎地沙坦酯的制备方法，其特征在于，所述S1中pH为3.8-4.8。
4.根据权利要求1所述的一种坎地沙坦酯的制备方法，其特征在于，所述S2中化合物B、无水碳酸钾和1-氯乙基环己基碳酸酯用量比为100g：44-68g:110-130g。
5.根据权利要求1所述的一种坎地沙坦酯的制备方法，其特征在于，所述S2中滴加速度为2g/min。
6.根据权利要求1所述的一种坎地沙坦酯的制备方法，其特征在于，所述S3中浓盐酸/甲醇溶液为浓盐酸与甲醇体积比1:2-2.5的溶液。
7.根据权利要求1所述的一种坎地沙坦酯的制备方法，其特征在于，所述降温温度为1-5℃。
8.一种坎地沙坦酯，其特征在于，由权利要求1-权利要求7任意一项制备方法制备而成。
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2023
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