CN117045862A - 一种可降解人工瓣膜材料 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种可降解人工瓣膜材料的制备方法，包括：将可溶性聚合物溶于水中得到聚合物水溶液，然后在溶液中加入金属活性物质微波处理，之后将产物过滤，在所得溶液中加入2,6‑蒽二酚混合均匀后在紫外光照射下反应，之后过滤，所得溶液为产物I；将磷脂化合物与有机溶剂混合搅拌，得到磷脂溶液，然后加入酶解淀粉液搅拌反应，待温度冷却至一定温度时加入两性离子表面活性剂继续搅拌反应，反应结束后过滤，所得溶液为产物II；将产物I和产物II混合均匀，加入交联剂在常温下搅拌处理后静置，结束后经过滤、洗涤、真空冷冻干燥得到所述人工瓣膜材料。本发明的瓣膜材料生物稳定性高，抗血栓和抗钙化性能优异，同时易降解，环保性好。
Description
技术领域
本发明属于可降解瓣膜材料的制备技术领域，具体而言，涉及一种可降解人工瓣膜材料。
背景技术
在世界范围内，心脏瓣膜疾病发病率和致死率很高。临床上人工心脏瓣膜主要采用机械瓣膜和异种生物瓣膜移植治疗。低温贮藏的人异体生物瓣膜也被用于临床，但由于来源不足应用极少。异种生物瓣膜凝血作用弱，患者手术后不需服用抗凝血药物。和机械瓣膜比起来，异种生物瓣膜具有理想的血液动力学，较低的血栓并发症等优点。但随着移植时间的增加，生物瓣膜极易发生衰败和钙化，另外由于经历的去细胞治疗带来的损伤，在植入后必须经常更换，以减少与免疫响应有关的问题，但这对移植受体人群而言，将面临着多次手术的痛苦。机械瓣膜使用寿命较长，不需要重复手术，它们不会经历结构失效，机械瓣膜置换术后需终生服用抗凝血药物，否则会出现血栓栓塞等并发症。另外，机械瓣膜植入体内会引起不良反应。
目前，包括惰性合成物如硅酮、聚烯烃橡胶和聚四氟乙烯已经用于瓣膜材料中，但是这类材料存在降解难，对于环境不友好的问题。
基于以上，开发一种组织相容性好，生物稳定性高，抗血栓和抗钙化性能优异，同时能实现与人体瓣膜相似机械性能的可降解人工瓣膜材料具有非常重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中存在的问题，提供一种可降解人工瓣膜材料。本发明的瓣膜材料生物稳定性高，抗血栓和抗钙化性能优异，同时易降解，环保性好。
本发明的目的及解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的。
本发明的一个方面提供了一种可降解人工瓣膜材料的制备方法，包括：
将可溶性聚合物溶于水中得到聚合物水溶液，然后在溶液中加入金属活性物质在600-800w的微波条件下处理5-10min，待反应结束后将产物过滤，按照体积质量比1mL：0.01-0.03g的量在所得溶液中加入2,6-蒽二酚混合均匀后在光强为800-1000μJ/cm2的紫外光照射下反应8-10h，待反应结束后过滤，所得溶液为产物I；
将磷脂化合物与有机溶剂按照质量体积比1g：10-20mL的量混合，在100-500rpm的条件下搅拌10-30min，得到均一的磷脂溶液，然后加入酶解淀粉液在100-120℃下搅拌反应2-4h，待温度冷却至60-80℃时加入两性离子表面活性剂继续搅拌反应6-8h，反应结束后过滤，所得溶液为产物II；
将上述产物I和产物II混合均匀，然后加入交联剂在常温下搅拌处理10-14h，之后静置24-30h，结束后经过滤、洗涤、于-30～-20℃下真空冷冻干燥得到所述人工瓣膜材料；所述产物I、产物II、交联剂按照体积比1:0.1-0.5：0.03-0.05的量混合。
进一步地，所述可溶性聚合物选自明胶、瓜尔豆胶、黄原胶。
进一步地，所述金属活性物质以钛和至少一种选自碱金属、碱土金属及稀土元素的另一元素为基础；所述碱金属选自锂、钠、钾中的任一种；所述碱土金属选自铍、镁、钙、锶、钡中的任一种；所述稀土元素选自镧、铈、镨、钕、钷、钐、铕、钆、铽、镝、钬、铒、铥、镱、镥中的任一种。
进一步地，所述可溶性聚合物、金属活性物质以及水按照质量体积比1g：0.03-0.06g：5-10mL的量加入。
进一步地，所述磷脂化合物选自二硬脂酰磷脂酰甘油、二油酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二芥酰磷脂酰甘油、大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二月桂酰基卵磷脂、二油酰基磷脂酰胆碱、二花生酰基磷脂酰胆碱中的任一种。
进一步地，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、乙二醇中的任一种。
进一步地，所述酶解淀粉液的制备过程如下：将淀粉、α-淀粉酶与水按照质量体积比1g：0.01-0.03g：20-40mL的量混合常温下反应1-3h后得到的溶液；其中，所述淀粉选自绿豆淀粉、木薯淀粉、红薯淀粉、马铃薯淀粉、麦类淀粉、菱角淀粉、藕淀粉、玉米淀粉中的一种或几种；所述α-淀粉酶比活力为6000U/g。
进一步地，所述两性离子表面活性剂选自二甲基十二烷基羧甲基铵盐、二甲基十二烷基羧乙基铵盐、二甲基十六烷基羧甲基铵盐、二甲基十八烷基羧甲基铵盐、二甲基十二烷基磺丙基铵盐、二甲基十六烷基磺乙基铵盐、二甲基十八烷基磺丁基铵盐、二甲基十二烷基磷酸甲基铵盐、二甲基十二烷基磷酸乙基铵盐、二甲基十四烷基磷酸甲基铵盐、二甲基十六烷基磷酸甲基铵盐、二甲基十八烷基磷酸甲基铵盐中的一种或几种。
进一步地，所述磷脂溶液、酶解淀粉液以及两性离子表面活性剂按照体积质量比1mL：0.4-0.8mL：0.05-0.1g的量加入。
进一步地，所述交联剂选自环氧氯丙烷、三氯氧磷、甲醛、乙二醛、戊二醛中的一种或几种。
借由上述技术方案，本发明至少具有下列优点：在一个方面，本发明所选聚合物均为天然可降解高分子化合物，通过与金属活性物质在水溶液环境中的微波处理反应，利用金属离子的正价活性，改变聚合物分子链结构，并能够将其中的活性金属离子与聚合物之间通过共价键结合，形成一种金属离子改性的聚合物分子，微波处理能够加速反应的进行，随后加入光引发剂2,6-蒽二酚在紫外光下进行重组自聚合反应，得到一种分子量更大的金属离子改性的聚合物。在另一个方面，将磷脂化合物溶于有机溶剂中，通过与酶解淀粉液反应得到一种磷脂包封的纳米级淀粉微球材料，随后与两性离子表面活性剂搅拌反应，两性离子表面活性剂能够改变磷脂包封的纳米级淀粉微球材料的表面电荷量，从而改变磷脂包封的纳米级淀粉微球材料的表面性能，便于后续的进一步反应。在最后一个方面，将上述得到的金属离子改性的聚合物与磷脂包封的纳米级淀粉微球材料在交联剂的作用下进行交联反应，经两性离子表面活性剂处理后的磷脂包封的纳米级淀粉微球材料能够更加容易与上述金属离子改性的聚合物发生交联反应，得到一种具有全新结构的聚合物。该类聚合物不仅易降解，还由于具有优异的理化性能而用于瓣膜的制备原料。本发明的材料制备得到的瓣膜具有组织相容性好，生物稳定性高，抗血栓和抗钙化性能优异的特性。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例详细说明如后。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：制备酶解淀粉液：将绿豆淀粉、α-淀粉酶与水按照质量体积比1g：0.02g：30mL的量混合常温下反应2h后得到的溶液。上述过程中α-淀粉酶比活力为6000U/g。
将明胶溶于水中得到明胶水溶液，然后在溶液中加入金属活性物质(钛、钠、钙、镧按照质量比1:1:2:1的混合物)在700w的微波条件下处理8min，待反应结束后将产物过滤，按照体积质量比1mL：0.02g的量在所得溶液中加入2,6-蒽二酚混合均匀后在光强为900μJ/cm2的紫外光照射下反应9h，待反应结束后过滤，所得溶液为产物I。上述过程中明胶、金属活性物质以及水按照质量体积比1g：0.05g：7mL的量加入。将二硬脂酰磷脂酰甘油与乙醇按照质量体积比1g：15mL的量混合，在300rpm的条件下搅拌20min，得到均一的二硬脂酰磷脂酰甘油溶液，然后加入酶解淀粉液在110℃下搅拌反应3h，待温度冷却至70℃时加入二甲基十二烷基羧甲基铵盐继续搅拌反应7h，反应结束后过滤，所得溶液为产物II。上述过程中二硬脂酰磷脂酰甘油溶液、酶解淀粉液以及二甲基十二烷基羧甲基铵盐按照体积质量比1mL：0.6mL：0.07g的量加入。将上述产物I和产物II混合均匀，然后加入乙二醛在常温下搅拌处理12h，之后静置27h，结束后经过滤、洗涤、于-25℃下真空冷冻干燥得到所述人工瓣膜材料；所述产物I、产物II、乙二醛按照体积比1:0.3：0.04的量混合。
实施例2：制备酶解淀粉液：将木薯淀粉、α-淀粉酶与水按照质量体积比1g：0.01g：40mL的量混合常温下反应1h后得到的溶液。上述过程中α-淀粉酶比活力为6000U/g。
将瓜尔豆胶溶于水中得到瓜尔豆胶水溶液，然后在溶液中加入金属活性物质(钛、钠、镁、铈按照质量比1:2:1:2的混合物)在800w的微波条件下处理5min，待反应结束后将产物过滤，按照体积质量比1mL：0.03g的量在所得溶液中加入2,6-蒽二酚混合均匀后在光强为800μJ/cm2的紫外光照射下反应10h，待反应结束后过滤，所得溶液为产物I。上述过程中瓜尔豆胶、金属活性物质以及水按照质量体积比1g：0.06g：5mL的量加入。将二油酰磷脂酰甘油与乙醇按照质量体积比1g：20mL的量混合，在100rpm的条件下搅拌30min，得到均一的磷二油酰磷脂酰甘油溶液，然后加入酶解淀粉液在120℃下搅拌反应4h，待温度冷却至60℃时加入二甲基十八烷基磺丁基铵盐继续搅拌反应8h，反应结束后过滤，所得溶液为产物II。上述过程中二油酰磷脂酰甘油溶液、酶解淀粉液以及二甲基十八烷基磺丁基铵盐按照体积质量比1mL：0.8mL：0.05g的量加入。将上述产物I和产物II混合均匀，然后加入环氧氯丙烷在常温下搅拌处理10h，之后静置30h，结束后经过滤、洗涤、于-20℃下真空冷冻干燥得到所述人工瓣膜材料；所述产物I、产物II、环氧氯丙烷按照体积比1:0.5：0.03的量混合。
实施例3：制备酶解淀粉液：将红薯淀粉、α-淀粉酶与水按照质量体积比1g：0.03g：20mL的量混合常温下反应3h后得到的溶液。上述过程中α-淀粉酶比活力为6000U/g。
将黄原胶溶于水中得到黄原胶水溶液，然后在溶液中加入金属活性物质(钛、钾、镁、镧按照质量比1:1:0.5:0.5的混合物)在600w的微波条件下处理10min，待反应结束后将产物过滤，按照体积质量比1mL：0.01g的量在所得溶液中加入2,6-蒽二酚混合均匀后在光强为1000μJ/cm2的紫外光照射下反应8h，待反应结束后过滤，所得溶液为产物I。上述过程中黄原胶、金属活性物质以及水按照质量体积比1g：0.03g：10mL的量加入。将大豆卵磷脂与乙醇按照质量体积比1g：10mL的量混合，在500rpm的条件下搅拌10min，得到均一的大豆卵磷脂溶液，然后加入酶解淀粉液在100℃下搅拌反应2h，待温度冷却至80℃时加入二甲基十六烷基羧甲基铵盐继续搅拌反应6h，反应结束后过滤，所得溶液为产物II。上述过程中大豆卵磷脂、酶解淀粉液以及二甲基十六烷基羧甲基铵盐按照体积质量比1mL：0.4mL：0.1g的量加入。将上述产物I和产物II混合均匀，然后加入戊二醛在常温下搅拌处理14h，之后静置24h，结束后经过滤、洗涤、于-30℃下真空冷冻干燥得到所述人工瓣膜材料；所述产物I、产物II、戊二醛按照体积比1:0.1：0.05的量混合。
对比实施例1：制备酶解淀粉液：将绿豆淀粉、α-淀粉酶与水按照质量体积比1g：0.02g：30mL的量混合常温下反应2h后得到的溶液。上述过程中α-淀粉酶比活力为6000U/g。
将明胶溶于水中得到明胶水溶液。上述过程中明胶、水按照质量体积比1g：7mL的量加入。将二硬脂酰磷脂酰甘油与乙醇按照质量体积比1g：15mL的量混合，在300rpm的条件下搅拌20min，得到均一的二硬脂酰磷脂酰甘油溶液，然后加入酶解淀粉液在110℃下搅拌反应3h，待温度冷却至70℃时加入二甲基十二烷基羧甲基铵盐继续搅拌反应7h，反应结束后过滤，所得溶液为产物II。上述过程中二硬脂酰磷脂酰甘油溶液、酶解淀粉液以及二甲基十二烷基羧甲基铵盐按照体积质量比1mL：0.6mL：0.07g的量加入。将上述明胶溶液和产物II混合均匀，然后加入乙二醛在常温下搅拌处理12h，之后静置27h，结束后经过滤、洗涤、于-25℃下真空冷冻干燥得到所述人工瓣膜材料；所述明胶溶液、产物II、乙二醛按照体积比1:0.3：0.04的量混合。
对比实施例2：制备酶解淀粉液：将绿豆淀粉、α-淀粉酶与水按照质量体积比1g：0.02g：30mL的量混合常温下反应2h后得到的溶液。上述过程中α-淀粉酶比活力为6000U/g。
将明胶溶于水中得到明胶水溶液，然后在溶液中加入金属活性物质(钛、钠、钙、镧按照质量比1:1:2:1的混合物)在700w的微波条件下处理8min，待反应结束后将产物过滤，按照体积质量比1mL：0.02g的量在所得溶液中加入2,6-蒽二酚混合均匀后在光强为900μJ/cm2的紫外光照射下反应9h，待反应结束后过滤，所得溶液为产物I。上述过程中明胶、金属活性物质以及水按照质量体积比1g：0.05g：7mL的量加入。将上述产物I和酶解淀粉液混合均匀，然后加入乙二醛在常温下搅拌处理12h，之后静置27h，结束后经过滤、洗涤、于-25℃下真空冷冻干燥得到所述人工瓣膜材料；所述产物I、酶解淀粉液、乙二醛按照体积比1:0.3：0.04的量混合。
试验例1不同人工瓣膜材料理化性能比较：
实验对象：实施例1-3及对比实施例1-2
实验方法：
机械性能测试：将试验组样品(实施例1-3)与对照组样品(对比实施例1-2)分别在室温下用万能试验机进行机械性能测试，并分析其极限抗拉强度、抗剪切强度和抗撕裂强度。
血液相容性评价：将试试验组样品(实施例1-3)与对照组样品(对比实施例1-2)分别切成直径6毫米的圆片样品，浸泡于富血小板血浆中，在37℃下孵育1小时，然后用磷酸缓冲盐冲洗3次，去除未黏附的血小板。参考ISO TR7405计算溶血性。
抗钙化性能测试：将试验组样品和对照组样品清洗好并裁剪成1cm×1cm的。选取3只大小、体形相似的30天左右幼年SD大鼠。分别向大鼠腹腔注射3％戊巴比妥钠0.1mL进行麻醉，剃除脊柱两旁肌肉上的皮毛，碘酒和酒精常规消毒。右侧背部皮下植入试验组样品(实施例1)1个，左侧背部皮下植入对照组样品(对比实施例1)1个，缝合皮肤切口。实施例2-3的样品和对比实施例2的样品按照同样方法植入其他2只SD大鼠。30天后，取出移植物。小心除去移植物表面的宿主组织，生理盐水冲洗干净。冷冻干燥后称量干重，之后采用6N浓盐酸在90摄氏度水浴锅中消解直到无可见固体颗粒，之后采用电感耦合等离子体发射光谱仪进行钙元素的定量分析。
实验结果：见表1。
表1不同瓣膜材料理化性能对比
由表1的结果可以看出，根据本发明实施例1-3的方法得到的人工瓣膜材料其极限抗拉强度、抗剪切强度和抗撕裂强度均明显优于对比实施例1-2。另外，根据本发明实施例1-3的方法得到的瓣膜材料其溶血性和挂钙量明显低于对比实施例1-2，这表明本发明的瓣膜材料具有良好的抗钙化性能和血液相容性，使用寿命能因此得以延长。同时该材料所具有良好的抗撕裂性能和弹性性能，可以广泛用于瓣膜的制造中。
试验例2不同瓣膜材料降解率比较：
实验对象：实施例1-3级对比实施例1-2
实验方法：
1、体外酶降解：用于制备瓣膜的材料需要具体在体外抗酶的降解作用，降解能力越强，交联材料降解率越低。体外酶降解的测试采用的方法为：在测定了样品的最初质量(W0)之后，将样品浸在2.0mg/mL胶原酶II的D-Hanks溶液中(酶活力单位1000U/mL，pH7.4)在37℃、持续温和摇动(60rpm)的条件下持续降解1、2、24小时。在各时间点加入50微升10mmol/L EDTA终止降解，剩余样品干燥至恒重，再次测量质量(Wt)。降解率或质量损失百分率可以通过下式计算：
△W％＝(W0-Wt)/W0×100％
式中W0表示每个样品的初始质量，Wt表示相应的每个样品酶降解后的质量。
2、体外生物分解率：采用GB/T 19276.1-2003标准，模拟在自然含水环境中生物分解过程。
实验结果：测试结果见表2。
表2不同瓣膜材料体外酶降解及生物分解率比较
由表2的结果可以看出，与对比实施例1-2相比，本发明实施例1-3的瓣膜材料具有优异的抗体外酶降解能力，且在120d的自然含水环境中生物分解率可达99.8％，这说明本发明的瓣膜材料降解性能好。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述揭示的方法及技术内容作出些许的更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。
Claims (10)
1.一种可降解人工瓣膜材料的制备方法，其特征在于，包括：
将可溶性聚合物溶于水中得到聚合物水溶液，然后在溶液中加入金属活性物质在600-800w的微波条件下处理5-10min，待反应结束后将产物过滤，按照体积质量比1mL：0.01-0.03g的量在所得溶液中加入2,6-蒽二酚混合均匀后在光强为800-1000μJ/cm2的紫外光照射下反应8-10h，待反应结束后过滤，所得溶液为产物I；
将磷脂化合物与有机溶剂按照质量体积比1g：10-20mL的量混合，在100-500rpm的条件下搅拌10-30min，得到均一的磷脂溶液，然后加入酶解淀粉液在100-120℃下搅拌反应2-4h，待温度冷却至60-80℃时加入两性离子表面活性剂继续搅拌反应6-8h，反应结束后过滤，所得溶液为产物II；
将上述产物I和产物II混合均匀，然后加入交联剂在常温下搅拌处理10-14h，之后静置24-30h，结束后经过滤、洗涤、于-30～-20℃下真空冷冻干燥得到所述人工瓣膜材料；所述产物I、产物II、交联剂按照体积比1:0.1-0.5：0.03-0.05的量混合。
2.根据权利要求1所述的可降解人工瓣膜材料的制备方法，其特征在于，所述可溶性聚合物选自明胶、瓜尔豆胶、黄原胶。
3.根据权利要求1所述的可降解人工瓣膜材料的制备方法，其特征在于，所述金属活性物质以钛和至少一种选自碱金属、碱土金属及稀土元素的另一元素为基础；所述碱金属选自锂、钠、钾中的任一种；所述碱土金属选自铍、镁、钙、锶、钡中的任一种；所述稀土元素选自镧、铈、镨、钕、钷、钐、铕、钆、铽、镝、钬、铒、铥、镱、镥中的任一种。
4.根据权利要求1所述的可降解人工瓣膜材料的制备方法，其特征在于，所述可溶性聚合物、金属活性物质以及水按照质量体积比1g：0.03-0.06g：5-10mL的量加入。
5.根据权利要求1所述的可降解人工瓣膜材料的制备方法，其特征在于，所述磷脂化合物选自二硬脂酰磷脂酰甘油、二油酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二芥酰磷脂酰甘油、大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二月桂酰基卵磷脂、二油酰基磷脂酰胆碱、二花生酰基磷脂酰胆碱中的任一种。
6.根据权利要求1所述的可降解人工瓣膜材料的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、乙二醇中的任一种。
7.根据权利要求1所述的可降解人工瓣膜材料的制备方法，其特征在于，所述酶解淀粉液的制备过程如下：将淀粉、α-淀粉酶与水按照质量体积比1g：0.01-0.03g：20-40mL的量混合常温下反应1-3h后得到的溶液；其中，所述淀粉选自绿豆淀粉、木薯淀粉、红薯淀粉、马铃薯淀粉、麦类淀粉、菱角淀粉、藕淀粉、玉米淀粉中的一种或几种；所述α-淀粉酶比活力为6000U/g。
8.根据权利要求1所述的可降解人工瓣膜材料的制备方法，其特征在于，所述两性离子表面活性剂选自二甲基十二烷基羧甲基铵盐、二甲基十二烷基羧乙基铵盐、二甲基十六烷基羧甲基铵盐、二甲基十八烷基羧甲基铵盐、二甲基十二烷基磺丙基铵盐、二甲基十六烷基磺乙基铵盐、二甲基十八烷基磺丁基铵盐、二甲基十二烷基磷酸甲基铵盐、二甲基十二烷基磷酸乙基铵盐、二甲基十四烷基磷酸甲基铵盐、二甲基十六烷基磷酸甲基铵盐、二甲基十八烷基磷酸甲基铵盐中的一种或几种。
9.根据权利要求1所述的可降解人工瓣膜材料的制备方法，其特征在于，所述磷脂溶液、酶解淀粉液以及两性离子表面活性剂按照体积质量比1mL：0.4-0.8mL：0.05-0.1g的量加入。
10.根据权利要求1所述的可降解人工瓣膜材料的制备方法，其特征在于，所述交联剂选自环氧氯丙烷、三氯氧磷、甲醛、乙二醛、戊二醛中的一种或几种。
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