CN117045631A - 左旋丹参素及其酯在制备促进血管新生药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及左旋丹参素及其酯在制备促进血管新生药物中的应用，具体涉及左旋丹参素及其药学上可接受的盐以及其酯在单独或者作为有效成分在制备防治伴随血管生成不足的急性或慢性疾病，或促进血管新生的药物中的用途，属于医药技术领域。所公开的左旋丹参素及其药学上可接受的盐以及其酯可以促进斑马鱼血管新生，并具有抗炎、抗血栓、抗血小板聚集以及心脏保护作用。说明左旋丹参素及其药学上可接受的盐以及其酯可有效促进血管新生，可用于开发成防治伴随血管生成不足的急性或慢性疾病，或促进血管新生的药物。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及通式(I)化合物制备促进血管新生药物中的用途，具体涉及左旋丹参素及其药学上可接受的盐以及其酯在单独或者作为有效成分在制备防治伴随血管生成不足的急性或慢性疾病，或促进血管新生的药物中的用途。
背景技术
丹参素(danshensu，DSS)又名D(+)-β-(3,4-二羟基苯基)乳酸或(R)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-羟基丙酸,是丹参和甘西鼠尾草等植物中分离出的一种活性物质,相对分子质量为198.17，分子式为C9 H10O5。天然植物来源的丹参素均为右旋异构体。文献中，有关丹参素的合成、衍生物以及生物活性报道较多，如丹参素具有心脑血管疾病防治(心肌保护、脑保护、抗动脉粥样硬化、血栓形成)、抗肿瘤、抗炎、抗病毒、抗肝脏纤维化、脏器损伤保护等(西北药学杂志,2011,26(04)：310-312；CN112516124A，山西医药杂志，2006(02)：108-110+186；中西医结合肝病杂志，1999(02):30-32.；中西医结合肝病杂志，1996(03):29-30+32-56.)。右旋丹参素异丙酯具有血管扩张、抗炎、抗氧化、抑制自由基所致的大鼠心律失常、保护心肌细胞、降脂、抗缺氧等生物活性(中国药理学通报,2023(08):1541-1547；中草药,2013,44(01):59-64.；中国中药杂志,2011,36(08):1094-1096.；心脏杂志,2011,23(01):27-30+34.中草药,2009,40(01):82-86.)。对于手性化合物，尤其是对映异构体间的生物活性往往有较大的不确定性。因此，随着潜在右旋丹参素系列药物的不断开发，其左旋异构体(L(-)-β-(3,4-二羟基苯基)乳酸或(S)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-羟基丙酸或左旋丹参素)及其酯类衍生物也逐渐备受关注。
然而，现有技术除左旋丹参素的化学与生物合成报道外，相关生物活性鲜有报道(CN104744242)，尤其左旋丹参素及其衍生物的毒性以及相应对映异构体间的药效学比较至今未有报道。本专利针对以上不足，公开一种左旋丹参素及其酯类衍生物在制备促进血管新生药物中的用途，属于医药技术领域。
发明内容
针对现有技术的缺陷或不足，本发明提供了一种左旋丹参素及其药学上可接受的盐以及其酯类衍生物在制备促进血管新生药物中的用途。
左旋丹参素及其药学上可接受的盐以及其酯类衍生物结构通式(I)如下所示：
结构通式(I)中：
R选自氢、烷基、环烷基、杂烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基。
通式(I)药学上可接受的盐包括：Na+、K+、Mg2+、Zn2+、Ca2+、Cu2+、Fe2+等。
本发明的理论基础是血管生成不足是众多疾病的临床病理表现，是造成疾病恶化的重要原因，改善血管生成不足是相关疾病治疗和延长寿命的重要方法和策略。
发明人采用斑马鱼的两种模型说明左旋丹参素及其药学上可接受的盐以及其酯类衍生物具有促进血管新生的作用。一是通过强效VEGF受体抑制剂(PTK787)诱导斑马鱼节间血管生成不足模型，模拟疾病血管生成不足的病理状态，研究了左旋丹参素及其药学上可接受的盐以及其酯类衍生物促进血管新生的功效，结果表明：左旋丹参素及其药学上可接受的盐以及其酯类衍生物与其部分相应右旋异构体以及阳性药丹红注射液比较，可明显促进PTK787抑制的斑马鱼节间血管的生长而没有明显毒副作用。二是通过斑马鱼肠下静脉血管新生实验证明：左旋丹参素及其药学上可接受的盐以及其酯类衍生物具有促血管新生的作用。
另一方面，本发明还采用斑马鱼与小鼠的抗炎模型分别研究左旋丹参素及其药学上可接受的盐以及其酯类衍生物的抗炎活性。证明左旋丹参素及其药学上可接受的盐以及其酯类衍生物具有显著的抗炎活性。
另一方面，本发明还采用斑马鱼模型研究左旋丹参素及其药学上可接受的盐以及其酯类衍生物的抗血栓活性。证明左旋丹参素及其药学上可接受的盐以及其酯类衍生物具有显著的抗血栓活性。
另一方面，本发明还采用斑马鱼模型研究左旋丹参素及其药学上可接受的盐以及其酯类衍生物的抗血小板聚集活性。证明左旋丹参素及其药学上可接受的盐以及其酯类衍生物具有显著的抗血小板聚集活性。
另一方面，本发明还采用细胞模型研究左旋丹参素及其药学上可接受的盐以及其酯类衍生物的抗氧化活性。证明左旋丹参素及其药学上可接受的盐以及其酯类衍生物具有显著的抗氧化活性。
另一方面，本发明还采用斑马鱼模型研究左旋丹参素及其药学上可接受的盐以及其酯类衍生物的心脏保护作用。证明左旋丹参素及其药学上可接受的盐以及其酯类衍生物具有显著的心脏保护作用。
基于上述研究结果完成了本发明。本发明的研究表明左旋丹参素及其药学上可接受的盐以及其酯类衍生物至少通过抗炎、抗氧化、抗血栓、抗血小板聚集、促血管新生活性以及心脏保护作用实现促进血管新生，从而可单独或者作为有效成分应用于临床表现为血管生成不足的急性或慢性疾病的预防和治疗，或促进血管新生的药物中的用途。
本发明中，左旋丹参素及其药学上可接受的盐以及其酯类衍生物可以和药学上允许的任意一种辅料制成药物组合物，也可以和其他与左旋丹参素及其药学上可接受的盐以及其酯类衍生物不发生拮抗作用的治疗药物组成复方制剂。这些制剂可以是药学上允许的任意一种类型，包括但不限于片剂、颗粒剂、丸剂、口服液、注射液、膜剂、胶囊、脂质体、纳米制剂等。左旋丹参素及其药学上可接受的盐以及其酯类衍生物的用量为0.1-800μM，可以根据给药途径、患者年龄、体重、体表面积、所治疗的疾病类型和严重程度变化，可以一次或者多次使用。
本发明的突出优点是对比左、右旋丹参素及其药学上可接受的盐以及其酯类衍生物的促血管生成以及相关生物活性，并进一步肯定左旋丹参素及其药学上可接受的盐以及其酯类衍生物的促血管新生活性，其活性好，毒性低，具有广泛的应用前景。
附图说明
图1为左、右旋丹参素及其酯对斑马鱼的毒性作用；
图2为左、右旋丹参素及其酯对PTK787诱导斑马鱼节间血管生成不足模型的血管影响；(A)数据统计图；(B)代表性斑马鱼实验图片；
图3为左、右旋丹参素及其酯对斑马鱼肠下静脉促血管生成的影响；(A)数据统计图；(B)代表性斑马鱼实验图片；
图4为左、右旋丹参素及其酯在细胞层面的抗氧化作用；(A)不同浓度S-DSS对WRL68细胞活力的影响；(B)不同浓度R-DSS对WRL68细胞活力的影响；(C)不同浓度S-IDHP对WRL68细胞活力的影响。不同浓度化合物干预WRL68细胞24h后，CCK-8法检测细胞活力，**p<0.01vs Control，n＝6；(D)WRL68细胞内ROS的含量影响。**p<0.01vs Control，#p<0.05、##p<0.01vs PAOA，n＝3；
图5为左、右旋丹参素及其酯在斑马鱼模型上的抗炎作用；(A)数据统计图；(B)代表性斑马鱼实验图片；
图6为左、右旋丹参素及其酯在斑马鱼模型上的抗血栓活性；(A)数据统计图；(B)代表性斑马鱼实验图片；
图7为左、右旋丹参素及其酯在斑马鱼模型上的抗血小板聚集活性；(A)数据统计图；(B)代表性斑马鱼实验图片；
图8为左、右旋丹参素及其酯在斑马鱼模型上的心脏保护作用；(A)72hpf斑马鱼心包面积；(B)72hpf斑马鱼心脏SV-BA距离；(C)72hpf斑马鱼射血分数；(D)72hpf斑马鱼每搏输出量；(E)代表性斑马鱼心包面积实验图片；(F)代表性斑马鱼心功能指标(心脏SV-BA距离、射血分数、每搏输出量)实验图片。
具体实施方式
除非有特殊说明，本文中的科学与技术术语根据相关领域普通技术人员的认识理解。
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。除非另有说明，本文中的术语根据本领域技术人员的常规认识理解。
本发明涉及的左旋丹参素及其药学上可接受的盐以及其酯类衍生物在抗炎、抗氧化、抗血栓、抗血小板聚集、促血管新生活性以及心脏保护作用的浓度范围为0.1-800μM。
R-DSS：(R)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-羟基丙酸或右旋丹参素；
R-DSS-Na：(R)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-羟基丙酸钠盐或右旋丹参素钠盐；
S-DSS：(S)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-羟基丙酸或左旋丹参素；
S-DSS-Na：(S)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-羟基丙酸钠盐或左旋丹参素钠盐；
R-IDHP：右旋丹参素异丙酯；
S-IDHP：左旋丹参素异丙酯；
R,S-IDHP：左、右旋丹参素异丙酯或混旋丹参素异丙酯(R,S-IDHP给药组中R-IDHP与S-IDHP含量关系是：1:1)；
R,R-DBZ：右旋丹参素右旋冰片酯；
S,R-DBZ：左旋丹参素右旋冰片酯。
以下实施例所用药物均为市售产品。
实施例1：左旋丹参素及其酯对斑马鱼的毒性作用研究
1.实验方法：
挑选发育良好的3dpf Tg(fli1-EGFP)系斑马鱼，斑马鱼在无菌24孔板中培养，对待测化合物(R-DSS、R-DSS-Na、S-DSS、S-DSS-Na、R-IDHP、S-IDHP)进行耐受性评价，给药浓度分别是50、100、250、500、1000、1500、2000、2500、5000、8000μmol/L(溶剂为水)；各孔溶液体系终体积为2mL，待加药完毕后，将15条幼鱼加入至相对应的孔中，加盖并标记；
加药完毕后将培养板放置于光照培养箱中，每隔4h观察一次，记录死亡数量并移除死亡幼鱼，统计于给药24h后终止，实验重复三次。LC50在1000μmol/L以上属于低毒物质。
2.实验结果：
由图1可知，R-DSS：LC50>5000μmol/L；R-DSS-Na：LC50>5000μmol/L；S-DSS：LC50>5000μmol/L；S-DSS-Na：LC50>5000μmol/L；R-IDHP：LC50＝1140μmol/L；S-IDHP：LC50＝1373μmol/L。由此说明，R-DSS及其钠盐，S-DSS及其钠盐，R-IDHP与S-IDHP属于低毒性化合物，在1000μmol/L以下对斑马鱼模式动物无毒性。
实施例2：左旋丹参素及其酯对PTK787诱导斑马鱼节间血管生成不足模型的血管影响研究
1.原理：
血管新生是指在已有血管结构的基础上长出新血管的生物学过程，是一个涉及多种细胞、基质及细胞因子的复杂过程。其中血管内皮细胞是循环血液与血管平滑肌的机械屏障，在缺血性疾病的治疗中，促进内皮细胞的增殖，重建缺血区微循环，促进血管新生是重要的治疗手段之一。斑马鱼在发育起始阶段，存活不依赖血液循环，不会像哺乳动物那样由于循环缺失导致胚胎死亡。因此，可用瓦他拉尼(PTK787)诱导斑马鱼血管缺失，进而筛选血管再生促进剂。
2.实验方法：
2.1促进节间血管生成活性评价：
正式实验前进行成鱼交配产卵，在收集受精卵6h后，按照30μL/mL的比例加入PTU(1mg/mL)，以抑制黑色素生长，保证鱼体透明，避免造成统计结果误差；
在模型稳定建立后，在显微镜下挑选发育良好的24hpf Tg(fli1-EGFP)系斑马鱼胚胎，转移至5mL离心管中，加入1mg/mL脱膜剂(链蛋白酶E)进行脱膜，并用新鲜养鱼水清洗三次；使用无菌24孔板，实验设置正常对照组、模型组、阳性组(丹红注射液)以及不同浓度(25、50、100μmol/L)的R-DSS、S-DSS、R-IDHP、S-IDHP、R,S-IDHP、R,R-DBZ(10μmol/L)、S,R-DBZ(10μmol/L)给药组。
上述实验采用造模药物与治疗药物共同处理，即除空白组外，其余所有组都要加入0.175μg/mL的PTK787，最终各孔溶液体系终体积为2mL；将10条幼鱼移入相对应的孔中，加盖并标记，转移至光照培养箱中，培养箱温度控制在28.5℃±0.5℃，在给药处理过程中，每隔4h观察一次，移除因偶然误差死亡的幼鱼，避免造成水体污染影响统计结果。待其发育24h后使用荧光显微镜对每条鱼进行观察，采集图像。为了让统计结果更加准确，幼鱼需保证在两眼重合状态下采集图像，使用三卡因对其麻醉。使用软件IPP 5.1进行节间血管总长度的测量，实验重复三次。
2.2促进肠下静脉血管生成活性评价：
实验采用3dpf的发育良好的Tg(fli1-EGFP)转基因品系斑马鱼，在收集受精卵的6h后按照30μL/mL的比例加入PTU(1mg/mL)，以抑制黑色素生长，保证鱼体透明，避免造成统计结果误差；使用无菌24孔板，实验设置正常对照组、不同浓度(25、50、100μmol/L)的R-DSS、S-DSS、R-IDHP、S-IDHP、R,S-IDHP、R,R-DBZ(10μmol/L)、S,R-DBZ(10μmol/L)给药组；最终各孔溶液体系终体积为2mL；将15条幼鱼移入相对应的孔中，加盖并标记，转移至光照培养箱中；待其发育24h后使用荧光显微镜对每条鱼进行观察，采集腹部肠下静脉的图像，由于肠下静脉为网篮形状，呈45°角，因此需使用三卡因进行麻醉和甲基纤维素进行固定；最后使用软件IPP 5.1对图像中的斑马鱼进行肠下静脉总长度进行测量，实验重复三次。
3.实验结果：
3.1促进节间血管生成活性评价结果
由图2可知，R-DSS、S-DSS、R-IDHP、S-IDHP、R,S-IDHP、R,R-DBZ、S,R-DBZ均有显著的促进血管新生活性，其中，S-DSS和S-IDHP效果较阳性药丹红注射液显著。
3.2促进肠下静脉血管生成活性评价结果
由图3可知，R-DSS、S-DSS、R-IDHP、S-IDHP、R,S-IDHP、R,R-DBZ、S,R-DBZ均有显著的促进血管新生活性，其中，S-DSS和S-IDHP效果较阳性药丹红注射液显著。
实施例3：左旋丹参素及其酯在细胞层面的抗氧化作用研究
1.材料与方法
1.1实验细胞
本研究中使用的细胞为人肝细胞WRL68，购于上海富衡生物科技有限公司。WRL68细胞使用DMEM培养液，培养液中含有10％ FBS和1％青霉素、链霉素混合物，于37℃5％ CO2条件下培养。
1.2实验药品与仪器
S-DSS、R-DSS、S-IDHP和R-IDHP，DMEM培养基和胰蛋白酶-EDTA(0.25％)及PBS购自美国HyClone公司；培养细胞用的胎牛血清FBS购自澳洲Noverse公司；棕榈酸(palmiticacid,PA)、油酸(oleic acid,OA)、牛血清白蛋白(BSA)购自美国Sigma公司，TG、TC测定试剂盒购自南京建成生物公司；二氧化碳培养箱(Thermofisher,BB150)；倒置显微镜(Olympus，CKX53)；流式细胞仪；酶标仪(Thermo Fisher，MK3)
1.3实验分组
正常培养的细胞为对照组(Control)；PAOA诱导的细胞为实验组(PAOA)；PAOA诱导细胞脂肪化后，分别加入不同药物为干预组(S-DSS、R-DSS、S-IDHP和R-IDHP)。
1.4实验方法
1.4.1CCK-8法检测PAOA及各种化合物对细胞活力的影响
各细胞以5 000个每孔的密度接种至96孔板培养24h，分别加入不同浓度的PAOA(PA、OA以摩尔比1：2配制)或不同浓度的S-DSS、R-DSS、S-IDHP和R-IDHP(由PBS配制)，每组6个复孔，培养24h后每孔加入100μL的CCK8工作液，培养箱内孵育1h，设定酶标仪于450nm处测定各孔的吸光度值并计算细胞存活率。
1.4.2细胞内ROS水平检测
收集经处理的细胞，加入ROS工作液，37℃避光孵育30min后，离心弃去染色液并加入PBS洗涤细胞，于Ex/Em＝488nm/525nm下使用流式细胞仪检测。
1.4.3数据统计分析
使用GraphPad prism 9.3.1软件进行数据处理及绘图,计量资料采用均数±标准误表示,组间差异比较采用单因素方差分析。
2.结果
2.1化合物浓度筛选
检测不同浓度化合物干预下的细胞存活率，由图4(A、B、C)可知，S-DSS、R-DSS、S-IDHP在100μmol·L-1及以下浓度时细胞活力无明显降低，结合前期研究发现R-IDHP在100μmol·L-1对细胞无明显毒性，因此后续实验选用100μmol·L-1的浓度作为干预脂肪化细胞的最适浓度。
2.2细胞内ROS含量
通过流式细胞术检测人肝细胞WRL68内ROS的含量(图4D)，结果发现，PAOA诱导后ROS荧光强度显著增强，而经S-DSS、R-DSS、S-IDHP和R-IDHP干预后，ROS水平显著降低，说明四种化合物可抑制脂肪化细胞内ROS的产生，具有显著的抗氧化性。
实施例4：左旋丹参素及其酯在硫酸铜诱导的斑马鱼炎症模型上的抗炎作用研究
1.原理：
炎症是免疫系统对组织损伤和感染的一种反应，主要特点就是白细胞(粒细胞、巨噬细胞)会聚集在感染组织周围。斑马鱼的免疫系统非常类似于哺乳动物。创伤发生时，中性粒细胞、巨噬细胞对创伤性炎症几乎同时作出应答，中性粒细胞迁移速度快，先募集到损伤部位，随后巨噬细胞才到达。数小时后，炎症开始消退，巨噬细胞和中性粒细胞离开损伤部位。硫酸铜损伤斑马鱼神经丘(斑马鱼体表侧线器的末稍器官)，造成神经丘细胞死亡，斑鱼的中性粒细胞发生免疫应答，聚集在神经丘周围，吞噬死亡的细胞。
2.实验方法：
实验采用3dpf的发育良好的Tg(Lyz：EGFP)转基因品系斑马鱼，在收集受精卵的6h后按照30μL/mL的比例加入PTU(1mg/mL)。使用无菌24孔板，实验设置正常对照组、模型组(硫酸铜)、阳性组(白藜芦醇(res)和吲哚美辛(Indomethacin))及不同浓度(25、50、100、150μmol/L)的R-DSS、S-DSS、R-IDHP、S-IDHP、R,S-IDHP给药组，每组3个重复孔，每孔10条斑马鱼；
其中正常对照组与模型组不加药，阳性组及待测化合物给药组用各剂量化合物与斑马鱼共孵育3h后，除对照组外，其余各组用20μmol/L硫酸铜处理1h制备炎症模型；随后使用荧光显微镜对每条鱼进行观察，采集图像。为了让统计结果更加准确，幼鱼需保证在两眼重合状态下采集图像，使用三卡因对其麻醉。使用软件IPP 5.1计算躯干部荧光炎症粒细胞迁移个数，实验重复三次。
3.实验结果：
由图5可知，R-DSS、S-DSS、R-IDHP、S-IDHP、R,S-IDHP均有显著的抗炎活性。在较高浓度(100μmol以上)下，R-DSS、S-DSS、R-IDHP、S-IDHP、R,S-IDHP均较阳性药白藜芦醇与吲哚美辛抗炎活性好。
实施例5：左旋丹参素及其酯在小鼠耳肿胀模型上的抗炎作用研究1.材料与方法
1.1实验动物
昆明系小鼠，SPF级，体质量(20±2)g，雄性，购于河南斯克贝斯生物科技股份有限公司，许可证号：SCXK(豫)2020-0005。实验前在本实验室适应性饲养3d，室温20～24℃。
1.2实验药品与仪器
二甲苯溶液(批号：20230414，国药集团化学试剂有限公司)；吲哚美辛(批号：I26251LL31，天津希恩思生化科技有限公司)；电子分析天平(XS105DU，梅特勒-托利多科技有限公司)，打孔器、手术剪、移液枪、灌胃针。
1.3实验方法
1.3.1实验动物的选择与分组
KM雄性小鼠140只，(20±2)g，适应性喂养3天，随机分成14组，每组10只。实验药物分低、中、高剂量组进行试验；模型组灌胃等体积的生理盐水作空白对照，吲哚美辛作阳性对照药物。实验分组及给药剂量见表1。
表1实验分组及给药剂量
1.3.2化合物对小鼠耳肿胀的影响
1.3.2.1给予抗炎药物
分组后的实验动物适应性喂养3天后，每日灌胃给药1次，每次灌胃体积为10mL/kg即0.1mL/10g，连续给药4天。模型组灌胃等体积的生理盐水作空白对照。
1.3.2.2建立小鼠耳廓肿胀急性炎症模型
末次给药(第4天)30min后，在小鼠右耳正反两表面用移液枪各滴加20μL二甲苯，均匀涂抹。左耳不做任何处理，作平行对照。
1.3.2.3取耳片计算肿胀度
造模1h后，将小鼠脱颈椎处死，沿耳廓基部剪下两耳。对齐后用直径6毫米的打孔器在左右耳的同一部位打下圆形耳片。
用电子天平称重，以左右两耳片重量之差衡量肿胀程度，以肿胀率和抑制率衡量抗炎作用强度。
肿胀度(mg)＝右耳片重(肿胀耳)-左耳片重(对照耳)。
肿胀率(％)＝肿胀度/左耳片重(对照耳)×100％
肿胀抑制率(％)＝(模型组平均肿胀度-给药组平均肿胀度)/模型组平均肿胀度×100％。
1.3.3统计方法
各组实验数据结果以(x±s)表示，采用SPSS20.0软件对数据进行方差分析，组间比较采用t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2.结果
表2实验组和对照组小鼠耳廓肿胀度
由表2可以得出，在小鼠耳廓肿胀抗炎实验中，R-DSS、S-DSS、R-IDHP、S-IDHP与空白对照比，均有显著的抗炎活性。
实施例6：左旋丹参素及其酯在花生四烯酸诱导的斑马鱼血栓模型上的抗血栓活性研究
1.原理：
花生四烯酸主要为AA在TXA2合成酶作用下生成TXA2，激活血小板，活化血小板通过GPⅡb/III a受体与纤维蛋白原交联在一起形成血栓。斑马鱼拥有凝血因子、血小板受体，并对临床应用的抗凝血和抗血栓药物具有很好的反应，适合于血栓形成机制和治疗药物的评价。斑马鱼躯干出现血栓后，血流速度便会减慢，回心血量便会减少，经过红细胞特异性染色(呈红色)，患有血小板聚集性血栓的斑马鱼心脏红细胞数量比正常斑马鱼明显减少。
2.实验方法：
取3dpf的AB系斑马鱼胚胎在培养皿中，在体视显微镜下挑选发育正常的胚胎，移入24孔培养板中，每孔10条；
本实施例实验设置正常对照组、模型组、阳性组(阿司匹林)及不同浓度(0.5、5、10、25μmol/L)的R-DSS、S-DSS、R-IDHP、S-IDHP、R,S-IDHP给药组，每组3个重复孔；正常对照组：0.1％DMSO，放入28℃培养箱中孵育6h后，换成普通养鱼水；模型组：加入0.1％DMSO溶液，孵育6h后，换成终浓度为80μM花生四烯酸溶液；阳性对照组：加入阿司匹林，孵育6h后，换成终浓度为80μM花生四烯酸溶液；给药组：加入相应的化合物，孵育6h后，换成终浓度为80μM花生四烯酸溶液，加入终浓度为80μM花生四烯酸溶液后，放入28℃培养箱中孵育1h后，然后弃溶液；
在暗处，分别对各组用1mg/mL的邻联茴香胺染色液染色10min，随后用DMSO清洗3次，在4℃的4％多聚甲醛(PFA)中固定过夜。将各组斑马鱼放在显微镜下(ZEISS显微镜﹙AXIO ZOOM.V16﹚，观察静脉血栓形成情况并拍照；使用软件IPP 5.1图像处理软件进行定量分析心脏红细胞染色强度(SI)。
3.实验结果
由图6可知，R-DSS、S-DSS、R-IDHP、S-IDHP有显著的抗血栓活性。在10μmol/L以上的浓度，R-DSS、S-DSS、R-IDHP、S-IDHP的抗血栓效果均好于阳性药阿司匹林；其中，S-DSS和S-IDHP效果优于阳性药阿司匹林。
实施例7：苯肼诱导的血小板聚集模型评价左旋丹参素及其酯的抗血小板聚集活性
1.原理：
苯肼导致红细胞外翻和氧化应激产生，红细胞外翻能够引起血细胞聚集，氧化应激产生导致内皮细胞损伤，进而导致血小板聚集、纤维蛋白原形成，最终诱导血栓发生。斑马鱼的造血遗传网络在进化上和人类高度保守，拥有凝血因子、血小板受体，并对临床应用的抗凝血药物具有很好的反应，适合于抗血小板聚集治疗药物的评价。
1.实验方法：
本实施例实验采用3dpf发育良好的血小板荧光转基因(CD41：eGFP)斑马鱼，在收集受精卵的6h后按照30μL/mL的比例加入PTU(1mg/mL)；使用无菌24孔板，实验设置正常对照组、模型组及不同浓度(25、50、100μmol/L)的R-DSS、S-DSS、R-IDHP、S-IDHP给药组，每组3个重复孔，每孔10条斑马鱼；其中正常对照组与模型组不加药，待测化合物给药组用各剂量化合物与斑马鱼共孵育24h，随后除正常对照组外，其余各组用0.75μmol/L苯肼处理，苯肼避光处理斑马鱼12h后，荧光显微镜下观察血小板凝集反应，计数凝集血小板个数，判断样品是否具有抗凝活性。
3.实验结果
由图7可知，R-DSS、S-DSS、R-IDHP、S-IDHP均有显著的抗血小板聚集活性，且具有浓度依赖性。其中，R-DSS与S-DSS，R-IDHP与S-IDHP的抗血小板聚集活性没有显著性差异。
实施例8：左旋丹参素及其酯在斑马鱼模型上的心脏保护作用研究
采用阿霉素诱导的心脏损伤模型评价化合物的心脏保护活性。
1.原理：
斑马鱼和哺乳动物的心脏有相似的功能，包括血流方向、由专门的心内膜肌肉组织驱动的高压系统、由电子系统调节的心律以及与起搏活动相关的心跳。斑马鱼对典型的心脏毒素的药理学反应与人类相似。斑马鱼受精后48h，心血管系统功能全面，呈现出离子通道和代谢过程的复杂性。患有心脏损伤的斑马鱼与正常斑马鱼比较，出现心包水肿、心率变慢、静脉瘀血、心搏出量减少和血流速度减慢，由于斑马鱼通体透明的特点，可以明显被观察到。
2.实验方法：
本实施例实验采用2dpf发育良好的心脏特异表达绿色荧光转基因Tg(cmlc2:EGFP)斑马鱼，在收集受精卵的6h后按照30μL/mL的比例加入PTU(1mg/mL)；使用无菌24孔板，实验设置正常对照组、模型组及不同浓度(25、50、100μmol/L)的R-DSS、S-DSS、R-IDHP、S-IDHP、R,S-IDHP给药组，每组3个重复孔，每孔10条斑马鱼；
上述实验采用造模药物与治疗药物共同处理，其中正常对照组未摄入阿霉素造模，模型组及给药组均摄入等量的阿霉素(60μmol/L)，每孔加入60μL的PTU以抑制黑色素生成，最终各孔溶液体系终体积为2mL；
加完药后转移至光照培养箱中，培养箱温度控制在28.5℃±0.5℃。在给药处理过程中，每隔4h观察一次，移除因偶然误差死亡的幼鱼，避免造成水体污染影响统计结果；
待其发育至3dpf后使用显微镜对每条鱼进行观察，采集白光及荧光图像。使用软件IPP 5.1进行心包面积、心率、心功能指标的测量统计，实验重复三次。
3.实验结果：
由图8可知，在阿霉素诱导构建斑马鱼心脏毒性模型中，R-DSS、S-DSS、R-IDHP、S-IDHP可保护斑马鱼心脏形态，显著减少斑马鱼心包水肿面积；可降低阿霉素导致的斑马鱼心脏SV-BA距离增高；可升高斑马鱼射血分数以及每搏输出量。说明R-DSS、S-DSS、R-IDHP、S-IDHP具有缓解阿霉素心脏毒性的作用，对心脏有保护作用。
Claims (4)
1.左旋丹参素、其药学上可接受的盐以及其酯用于制备促进血管新生药物的应用，
所述左旋丹参素结构式如(I)所示，且R选自氢；
所述左旋丹参素酯的结构式如(I)所示，且R选自烷基、环烷基、杂烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；
2.左旋丹参素、其药学上可接受的盐以及其酯用于制备治疗伴随血管生成不足的急性或慢性疾病药物的应用，所述左旋丹参素的结构通式如(I)所示：
式(I)中：
R选自氢、烷基、环烷基、杂烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；
所述伴随血管生成不足的急性或慢性疾病包括心血管疾病、脑血管疾病、周围血管闭塞所致的肢体慢性缺血性疾病、创伤、骨折愈合缓慢症、银屑病、缺血性肠道疾病和衰老；
所述心血管疾病为急或慢性冠状动脉粥样硬化性心脏病、风湿性心脏病、高血压性心脏病、肺源性心脏病、感染性心脏病、内分泌性心脏病、血液病性心脏病、心脏瓣膜病等、心肌缺血或侧支循环代偿建立不足；
所述脑血管疾病为短暂性脑缺血发作、脑梗死、脑动脉盗血综合征、椎基底动脉供血不足或血管性痴呆；
所述周围血管闭塞所致的肢体慢性缺血性疾病为动脉硬化闭塞症、血栓闭塞性脉管炎、糖尿病足、雷诺氏病或雷诺氏综合征或郁积性皮炎所致溃疡。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述左旋丹参素药学上可接受的盐包括：Na+、K+、Mg2+、Zn2+、Ca2+、Cu2+或Fe2+盐。
4.根据权利要求1-3所述用途，其特征在于，左旋丹参素及其药学上可接受的盐以及其酯的浓度为0.1-800μM。
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