CN116947746A - 一种匹可硫酸钠的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物医药技术领域，涉及药物的合成，具体涉及一种匹可硫酸钠的制备方法。以苯酚和2‑吡啶甲醛为原料，三氟乙酸和甲酸作为反应溶剂，滴加浓硫酸，反应完全后得到4,4'‑(2‑吡啶亚甲基)‑双酚粗品，将所述4,4'‑(2‑吡啶亚甲基)‑双酚粗品进行中间体精制得4,4'‑(2‑吡啶亚甲基)‑双酚纯品；采用三氧化硫吡啶复合物对所述4,4'‑(2‑吡啶亚甲基)‑双酚纯品进行磺化反应，然后进行碱中和反应获得匹可硫酸钠粗品，将所述匹可硫酸钠粗品进行产品精制获得匹可硫酸钠纯品。本发明能够降低异构体的产生，提高了收率，适合工业化生产，且制备的匹可硫酸钠符合欧洲药典质量标准的要求。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，涉及药物的合成，具体涉及一种匹可硫酸钠的制备方法。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
匹可硫酸钠是一种缓泻药，其最早公开的制备方法是以苯酚为原料，在硫酸作用下与2-吡啶甲酸进行缩合反应得到4,4'-(2-吡啶亚甲基)-双酚，再与三氧化硫吡啶复合物进行磺化反应、碱中和得到匹可硫酸钠。反应路线如下：
然而，上述方法在合成过程中，体系粘稠不易搅拌，不适合工业生产，另外不可避免的产生异构体杂质，且二者性质相近，很难除去，影响终产品匹可硫酸钠的质量。虽然加入三氯甲烷、乙腈作为溶剂，改变成均相反应，但副产物的问题依然存在。据发明人研究了解，加入乙二醇可以减少副产物的产生，但是需要添加氯化亚铜、硫酸亚铁铵，通过络合作用进一步提高纯度，此时引入了新的金属离子杂质，增加了产品的风险。
另外，发明人在研究中还发现，现有方法制备匹可硫酸钠，澄清度检测有时候合格有时候不合格，存在澄清度检测结果不稳定的问题。
发明内容
为了解决现有技术的不足，本发明的目的是提供一种匹可硫酸钠的制备方法，能够降低异构体的产生，提高了收率，适合工业化生产，且制备的匹可硫酸钠符合欧洲药典质量标准的要求。
为了实现上述目的，本发明的技术方案为：
一种匹可硫酸钠的制备方法，以苯酚和2-吡啶甲醛为原料，三氟乙酸和甲酸作为反应溶剂，在0～5℃的条件下滴加浓硫酸，然后加热至30～50℃进行反应，反应完全后得到4,4'-(2-吡啶亚甲基)-双酚粗品，将所述4,4'-(2-吡啶亚甲基)-双酚粗品进行中间体精制得4,4'-(2-吡啶亚甲基)-双酚纯品；
采用三氧化硫吡啶复合物对所述4,4'-(2-吡啶亚甲基)-双酚纯品进行磺化反应，然后进行碱中和反应获得匹可硫酸钠粗品，将所述匹可硫酸钠粗品进行产品精制获得匹可硫酸钠纯品；
其中，中间体精制的过程为：以醇类有机物和甲酸酯类有机物的混合物作为精制溶剂，将4,4'-(2-吡啶亚甲基)-双酚粗品加入至精制溶剂中加热溶解，加酸调节pH至4.5～6.5，降温析晶，过滤；
产品精制的过程为：将匹可硫酸钠粗品加入至乙醇水溶液中加热溶解，再加入活性炭搅拌，然后进行热过滤，将热过滤的滤液过PTFE滤膜，将滤膜滤后的滤液升温至65～75℃，然后降温至0～20℃析晶，过滤、干燥。
本发明经过分析多批次实验数据结果，发现匹可硫酸钠的澄清度与中间体4,4'-(2-吡啶亚甲基)-双酚中异构体杂质2,4'-(2-吡啶亚甲基)-双酚含量有一定的关系，当2,4'-(2-吡啶亚甲基)-双酚含量>0.05％时，其在后续匹可硫酸钠制备过程中产生的衍生杂质会影响匹可硫酸钠的澄清度的检测稳定性；当2,4'-(2-吡啶亚甲基)-双酚含量＜0.05％时，再加上热滤PTFE膜，澄清度合格，多批次可重复，符合欧洲药典标准。
本发明的有益效果为：
(1)本发明通过三氟乙酸和甲酸作为反应溶剂，使反应成为均相反应体系，降低了异构体的产生，提高了收率，适合工业化生产。
(2)本发明公开了一种精制中间体4,4'-(2-吡啶亚甲基)-双酚的方法，通过pH值＝4.5-6.5的酸性有机体系纯化，可有效清除中间体含有的异构体杂质，最终此工艺可稳定控制异构体杂质2,4'-(2-吡啶亚甲基)-双酚<0.05％，得到高纯度中间体4,4'-(2-吡啶亚甲基)-双酚。经实验发现异构体杂质2,4'-(2-吡啶亚甲基)-双酚的衍生杂质与匹可硫酸钠的澄清度有一定关系。中间体控制杂质2,4'-(2-吡啶亚甲基)-双酚<0.05％，在多批次的产品中其衍生杂质都是未检出。
(3)本发明精制时采用过PTFE材质滤膜，然后降温析晶，得到API。过滤PTFE滤膜，能够大大提高精制溶液的澄清度，进而提高析出产品的澄清度。
(4)本发明中间体采用pH值＝4.5～6.5的酸性有机体系精制中间体，控制异构体杂质，再叠加上匹可硫酸钠(API)精制时过滤PTFE滤膜，提高溶液澄清度，两个条件，缺一不可，联合作用，可解决现有工艺制备的匹可硫酸钠，澄清度检测有时候合格有时候不合格，检测结果不稳定的问题，可以稳定得到澄清度合格的符合欧洲药典API。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为本发明实施例1中4,4'-(2-吡啶亚甲基)-双酚粗品的HPLC谱图；
图2为本发明实施例1中4,4'-(2-吡啶亚甲基)-双酚精制后的HPLC谱图；
图3为本发明实施例1中匹可硫酸钠的HPLC谱图；
图4为本发明对比例1中4,4'-(2-吡啶亚甲基)-双酚的HPLC谱图。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
鉴于现有制备匹可硫酸钠的工艺存在纯度较低、澄清度检测结果不稳定的问题，本发明提出了一种匹可硫酸钠的制备方法。
本发明的一种典型实施方式，提供了一种匹可硫酸钠的制备方法，以苯酚和2-吡啶甲醛为原料，三氟乙酸和甲酸作为反应溶剂，在0～5℃的条件下滴加浓硫酸，然后加热至30～50℃进行反应，反应完全后得到4,4'-(2-吡啶亚甲基)-双酚粗品，将所述4,4'-(2-吡啶亚甲基)-双酚粗品进行中间体精制得4,4'-(2-吡啶亚甲基)-双酚纯品；
采用三氧化硫吡啶复合物对所述4,4'-(2-吡啶亚甲基)-双酚纯品进行磺化反应，然后进行碱中和反应获得匹可硫酸钠粗品，将所述匹可硫酸钠粗品进行产品精制获得匹可硫酸钠纯品；
其中，中间体精制的过程为：以醇类有机物和甲酸酯类有机物的混合物作为精制溶剂，将4,4'-(2-吡啶亚甲基)-双酚粗品加入至精制溶剂中加热溶解，加酸调节pH至4.5～6.5，降温析晶，过滤；
产品精制的过程为：将匹可硫酸钠粗品加入至乙醇水溶液中加热溶解，再加入活性炭搅拌，然后进行热过滤，将热过滤的滤液过PTFE滤膜，将滤膜滤后的滤液升温至65～75℃，然后降温至0～20℃析晶，过滤、干燥。
在一些实施例中，2-吡啶甲醛与苯酚投料摩尔比为1:2.1～3.0，优选为1:2.2～2.4。
在一些实施例中，三氟乙酸与甲酸的比为1:1～4，优选1:1.5～2.5。
在一些实施例中，2-吡啶甲醛与的反应溶剂投料体积比为1:1～5，优选为1:1.5～2.5。
在一些实施例中，浓硫酸与2-吡啶甲醛的重量比为1:0.5～2，优选为1:0.8～1.2。
在一些实施例中，滴加浓硫酸后加热至38～42℃进行反应。
在一些实施例中，制备4,4'-(2-吡啶亚甲基)-双酚的反应时间为2～8h。
在一些实施例中，苯酚和2-吡啶甲醛反应完全后，降温至3～7℃，加入乙醇水溶液，加碱条件pH至中性，在5～15℃的条件下搅拌，过滤，并用水淋洗滤饼获得4,4'-(2-吡啶亚甲基)-双酚粗品。
在一些实施例中，所述醇类有机物为乙醇、异丙醇或正丙醇。
在一些实施例中，所述甲酸酯类有机物为甲酸异丙酯、甲酸丁酯、甲酸乙酯或甲酸甲酯。
在一些实施例中，所述精制溶剂为乙醇和甲酸异丙酯的混合溶剂。
在一些实施例中，调节pH的酸为盐酸、硫酸、硝酸、柠檬酸、草酸中的一种或几种，优选为盐酸。
在一些实施例中，中间体精制的过程中，调节pH至5～6。
在一些实施例中，三氧化硫吡啶复合物与4,4'-(2-吡啶亚甲基)-双酚纯品的重量比为1:0.5～1.5，优选1:0.8～1.2。
在一些实施例中，磺化反应的温度为45～55℃，反应时间为10～14h。
在一些实施例中，碱中和反应的过程为：将磺化反应后的物料降温至3～7℃，加水和氢氧化钠溶液，调节pH至8～10。
在一些实施例中，碱中和反应后，采用二氯甲烷萃取，将萃取的水相进行减压浓缩获得固体，将固体加入至乙醇水溶液中，加热回流，热过滤，滤液降温析晶，4～6℃过滤，获得匹可硫酸钠粗品。
在一些实施例中，产品精制的过程中，乙醇水溶液中乙醇与水的体积比为4～10:1，优选为8～10:1。
在一些实施例中，产品精制的过程中，将滤膜滤后的滤液升温至65～75℃，保温0.5～2h。
在一些实施例中，产品精制的过程中，析晶时间为1～3h。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本发明的技术方案，以下将结合具体的实施例与对比例详细说明本发明的技术方案。
实施例1：
1.4,4'-(2-吡啶亚甲基)-双酚的合成
制备：在反应瓶中，加入三氟乙酸(7ml)、甲酸(14ml)搅拌形成混合溶液，再加入苯酚(20.0g，0.21mol)，2-吡啶甲醛(10g，0.09mol)，室温搅拌全溶，降温至0℃，滴加浓硫酸(10g)，滴加完毕，升温至40℃，搅拌反应2h。降温至5℃，加入10m水和30ml乙醇，用30％的氢氧化钠溶液，调节pH＝7，保温5-15℃搅拌2h，过滤，滤饼用水淋洗，得4,4'-(2-吡啶亚甲基)-双酚粗品，如图1所示。
精制：4,4'-(2-吡啶亚甲基)-双酚粗品转入单口瓶中，加入50ml乙醇/甲酸异丙酯混合溶液(1:5)加热溶解，滴加盐酸调节pH＝5，保温搅拌2h，降温析晶，5℃保温1h，过滤，滤饼用少量甲酸异丙酯淋洗，烘干得白色固体17.8g，收率69％，纯度99.8％，异构体杂质2,4'-(2-吡啶亚甲基)-双酚0.03％，如图2所示。
2.匹可硫酸钠的合成
制备：在反应瓶中，加入吡啶(50ml)，中间体(10g，0.04mol)、三氧化硫吡啶复合物(10g，0.06mol)，升温至50℃，保温反应12h，反应完毕后，降温至5℃，加入50m水，用30％的氢氧化钠溶液，调节pH＝9，使用二氯甲烷(50ml×2)萃取，有机相暂存，要水相，水相减压浓缩得到固体，加入70ml 90％乙醇/水溶液，加热至回流，热过滤，滤液降温析晶，5℃过滤，用少量乙醇淋洗滤饼，得匹可硫酸钠粗品。
精制：取匹可硫酸钠粗品，加100ml乙醇和10ml水，升温溶解，加活性炭搅拌，半小时后热过滤，过0.45um PTFE滤膜，滤液转入单口瓶中，升温至70℃，保温1.0h，自然降温至10℃，保温搅拌2h，过滤、干燥，得白色固体13.0g匹可硫酸钠，收率75％，纯度99.9％，异构体衍生杂质未检出，如图3所示，澄清度合格。
按照本实施例工艺，重复4次实验，得到4批API，检测澄清度均合格。
实施例2：
1.4,4'-(2-吡啶亚甲基)-双酚的合成
制备：在反应瓶中，加入三氟乙酸(30ml)、甲酸(70ml)搅拌形成混合溶液，再加入苯酚(100.0g，1.06mol)，2-吡啶甲醛(50g，0.47mol)，室温搅拌全溶，降温至0℃，滴加浓硫酸(50g)，滴加完毕，升温至40℃，搅拌反应2h。降温至5℃，加入50m水和150ml乙醇，用20％的氢氧化钠溶液，调节pH＝7，保温10℃搅拌2h，过滤，滤饼用水淋洗，得4,4'-(2-吡啶亚甲基)-双酚粗品。
精制：4,4'-(2-吡啶亚甲基)-双酚粗品转入单口瓶中，加入300ml乙醇/甲酸异丙酯混合溶液(1:4)加热溶解，滴加盐酸调节pH＝6，保温搅拌2h，降温析晶，5℃保温1h，过滤，滤饼用少量甲酸异丙酯淋洗，烘干得白色固体90.6g，收率70％，纯度99.7％，异构体杂质2,4'-(2-吡啶亚甲基)-双酚0.02％。
2.匹可硫酸钠的合成
制备：在反应瓶中，加入吡啶(400ml)，中间体(80g，0.29mol)、三氧化硫吡啶复合物(90g，0.56mol)，升温至50℃，保温反应14h，反应完毕后，降温至5℃，加入400m水，用30％的氢氧化钠溶液，调节pH＝9，使用二氯甲烷(300ml×2)萃取，有机相暂存，要水相，水相减压浓缩得到固体，加入640ml 90％乙醇/水溶液，加热至回流，热过滤，滤液降温析晶，5℃过滤，用少量乙醇淋洗滤饼，得匹可硫酸钠粗品。
精制：取匹可硫酸钠粗品，加1000ml乙醇和100ml水，升温溶解，加活性炭搅拌，半小时后热过滤，过0.22um PTFE滤膜，滤液转入单口瓶中，升温至70℃，保温1.0h，自然降温至10℃，保温搅拌2h，过滤、干燥，得白色固体105.5g匹可硫酸钠，收率76％，纯度99.8％，异构体衍生杂质未检出，澄清度合格。
按照本实施例工艺，重复5次实验，得到5批API，检测澄清度均合格。
对比例1：
1.4,4'-(2-吡啶亚甲基)-双酚的合成
制备：在反应瓶中，加入苯酚(25.0g)、2-吡啶甲醛(10g)升温搅拌溶解，降温至0℃，滴加浓硫酸(10g)，滴加完毕，体系粘稠，搅拌困难，保温搅拌1小时，升温至30℃，反应3h。降温至5℃，用30％的氢氧化钠溶液，调节pH＝7，加入95％乙醇(60ml)，搅拌过滤，滤饼用水淋洗。滤饼转入反应瓶中，加入甲酸乙酯(40ml)，45℃搅拌1小时，趁热过滤，滤饼用甲酸乙酯(10ml×2)淋洗，烘干得白色固体13.6g，收率52％，有关物质97.8％，异构体杂质2,4'-(2-吡啶亚甲基)-双酚0.21％，如图4所示。
2.匹可硫酸钠的合成
制备：在反应瓶中，加入乙腈(100ml)，中间体(10g，0.04mol)、三氧化硫吡啶复合物(16g，0.10mol)，升温至50℃，保温反应18h，反应完毕后，把体系倒入冰水中(300ml)，用碳酸钠调节pH＝8，使用二氯甲烷(100ml×4)萃取，有机相暂存，要水相，水相减压浓缩得到固体，加入300ml 95％乙醇/水溶液，加热至回流，加入活性炭，回流半小时，热过滤，滤液降温析晶，5℃过滤，用少量95％乙醇淋洗滤饼，得匹可硫酸钠粗品。
精制：取匹可硫酸钠粗品，加200ml 95％乙醇，升温回流，加活性炭搅拌，半小时后热过滤，滤液冷却至室温，再降温至5℃，保温搅拌4h，过滤、干燥，得白色固体9.7g匹可硫酸钠，收率56％，纯度99.8％，异构体衍生杂质0.09％，澄清度不合格。
对比例2
1.4,4'-(2-吡啶亚甲基)-双酚的合成
制备：在反应瓶中，加入三氟乙酸(7ml)、甲酸(14ml)搅拌形成混合溶液，再加入苯酚(20.0g，0.21mol)，2-吡啶甲醛(10g，0.09mol)，室温搅拌全溶，降温至0℃，滴加浓硫酸(10g)，滴加完毕，升温至40℃，搅拌反应2h。降温至5℃，加入10m水和30ml乙醇，用30％的氢氧化钠溶液，调节pH＝7，保温5-15℃搅拌2h，过滤，滤饼用水淋洗，得4,4'-(2-吡啶亚甲基)-双酚粗品。
精制：4,4'-(2-吡啶亚甲基)-双酚粗品转入单口瓶中，加入50ml乙醇/甲酸异丙酯混合溶液(1:5)加热溶解，滴加盐酸调节pH＝5，保温搅拌2h，降温析晶，5℃保温1h，过滤，滤饼用少量甲酸异丙酯淋洗，烘干得白色固体17.8g，收率69％，纯度99.8％，异构体杂质2,4'-(2-吡啶亚甲基)-双酚0.03％。
2.匹可硫酸钠的合成
制备：在反应瓶中，加入吡啶(50ml)，中间体(10g，0.04mol)、三氧化硫吡啶复合物(10g，0.06mol)，升温至50℃，保温反应12h，反应完毕后，降温至5℃，加入50m水，用30％的氢氧化钠溶液，调节pH＝9，使用二氯甲烷(50ml×2)萃取，有机相暂存，要水相，水相减压浓缩得到固体，加入70ml 90％乙醇/水溶液，加热至回流，热过滤，滤液降温析晶，5℃过滤，用少量乙醇淋洗滤饼，得匹可硫酸钠粗品。
精制：取匹可硫酸钠粗品，加100ml乙醇和10ml水，升温溶解，加活性炭搅拌，半小时后热过滤，滤液转入单口瓶中，升温至70℃，保温1.0h，自然降温至10℃，保温搅拌2h，过滤、干燥，得白色固体12.8g匹可硫酸钠，收率74％，纯度99.6％，异构体衍生杂质未检出，澄清度不合格。
按照本对比例工艺，重复4次实验，得到4批API，检测澄清度，有2批合格，有2批不合格。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种匹可硫酸钠的制备方法，其特征是，以苯酚和2-吡啶甲醛为原料，三氟乙酸和甲酸作为反应溶剂，在0～5℃的条件下滴加浓硫酸，然后加热至30～50℃进行反应，反应完全后得到4,4'-(2-吡啶亚甲基)-双酚粗品，将所述4,4'-(2-吡啶亚甲基)-双酚粗品进行中间体精制得4,4'-(2-吡啶亚甲基)-双酚纯品；
采用三氧化硫吡啶复合物对所述4,4'-(2-吡啶亚甲基)-双酚纯品进行磺化反应，然后进行碱中和反应获得匹可硫酸钠粗品，将所述匹可硫酸钠粗品进行产品精制获得匹可硫酸钠纯品；
其中，中间体精制的过程为：以醇类有机物和甲酸酯类有机物的混合物作为精制溶剂，将4,4'-(2-吡啶亚甲基)-双酚粗品加入至精制溶剂中加热溶解，加酸调节pH至4.5～6.5，降温析晶，过滤；
产品精制的过程为：将匹可硫酸钠粗品加入至乙醇水溶液中加热溶解，再加入活性炭搅拌，然后进行热过滤，将热过滤的滤液过PTFE滤膜，将滤膜滤后的滤液升温至65～75℃，然后降温至0～20℃析晶，过滤、干燥。
2.如权利要求1所述的匹可硫酸钠的制备方法，其特征是，2-吡啶甲醛与苯酚投料摩尔比为1:2.1～3.0，优选为1:2.2～2.4；
或，三氟乙酸与甲酸的比为1:1～4，优选1:1.5～2.5；
或，反应溶剂与2-吡啶甲醛的投料体积比为1:1～5，优选为1:1.5～2.5；
或，浓硫酸与2-吡啶甲醛的重量比为1:0.5～2，优选为1:0.8～1.2。
3.如权利要求1所述的匹可硫酸钠的制备方法，其特征是，滴加浓硫酸后加热至38～42℃进行反应；
或，制备4,4'-(2-吡啶亚甲基)-双酚的反应时间为2～8h。
4.如权利要求1所述的匹可硫酸钠的制备方法，其特征是，苯酚和2-吡啶甲醛反应完全后，降温至3～7℃，加入乙醇水溶液，加碱条件pH至中性，在5～15℃的条件下搅拌，过滤，并用水淋洗滤饼获得4,4'-(2-吡啶亚甲基)-双酚粗品。
5.如权利要求1所述的匹可硫酸钠的制备方法，其特征是，所述醇类有机物为乙醇、异丙醇或正丙醇；
或，所述甲酸酯类有机物为甲酸异丙酯、甲酸丁酯、甲酸乙酯或甲酸甲酯。
6.如权利要求1所述的匹可硫酸钠的制备方法，其特征是，所述精制溶剂为乙醇和甲酸异丙酯的混合溶剂；
或，调节pH的酸为盐酸、硫酸、硝酸、柠檬酸、草酸中的一种或几种，优选为盐酸。
7.如权利要求1所述的匹可硫酸钠的制备方法，其特征是，中间体精制的过程中，调节pH至5～6。
8.如权利要求1所述的匹可硫酸钠的制备方法，其特征是，三氧化硫吡啶复合物与4,4'-(2-吡啶亚甲基)-双酚纯品的重量比为1:0.5～1.5，优选1:0.8～1.2；
或，磺化反应的温度为45～55℃，反应时间为10～14h。
9.如权利要求1所述的匹可硫酸钠的制备方法，其特征是，碱中和反应的过程为：将磺化反应后的物料降温至3～7℃，加水和氢氧化钠溶液，调节pH至8～10；
或，碱中和反应后，采用二氯甲烷萃取，将萃取的水相进行减压浓缩获得固体，将固体加入至乙醇水溶液中，加热回流，热过滤，滤液降温析晶，4～6℃过滤，获得匹可硫酸钠粗品。
10.如权利要求1所述的匹可硫酸钠的制备方法，其特征是，产品精制的过程中，乙醇水溶液中乙醇与水的体积比为4～10:1，优选为8～10:1；
或，产品精制的过程中，将滤膜滤后的滤液升温至65～75℃，保温0.5～2h；
或，产品精制的过程中，析晶时间为1～3h。
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2023
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