CN116947709A - 一种β-芳乙烯基磺酰氟化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种β‑芳乙烯基磺酰氟化合物的合成方法,属于有机化学领域。本发明方法通过β‑芳乙烯基硼酸与二氧化硫源在特定催化剂、配体的催化体系下反应,最后通过NFSI作用,配合特定的溶剂环境,合成得到β‑芳乙烯基磺酰氟化合物。本发明方法便捷、快速、高效地实现苯乙烯的β位磺酰氟基化,底物适用性广,原料简单易得,经济成本低;此外,本发明方法实现目标产物的合成仅需要反应9小时就可以较好的收率获得目标产物,更加快速高效。本发明合成方法将简单易得的β‑芳乙烯基硼酸在较简单的条件下转化为β‑芳乙烯基磺酰氟化合物,一锅法实现β‑芳乙烯基硼酸的磺酰氟化,目标化合物在新药开发、新材料合成等领域均具有广泛应用。
Description
技术领域
本发明具体涉及一种β-芳乙烯基磺酰氟化合物的合成方法,属于有机化学领域。
背景技术
氟元素是元素周期表中电负性最大的元素,其原子半径很小,形成的化学键键长短、键能大,C-F键是最强的共价单键之一。氟原子引入化合物可极大地改变其亲脂性等物理化学和生物性质,因而含氟化合物在医药和材料等领域得到了广泛的应用。目前,超过四分之一的药物分子中含有一个或多个氟原子,近年获批上市的37种小分子药物中,有13种含有氟元素。磺酰氟类化合物具有良好的化学稳定性,在特定条件下可以被活化,实现S-杂原子的高效拼接。高价有机硫氟化物早在十九世纪就为人所知,但由于认识水平的限制,人们很少探究高价硫氟化物的应用,自从Sharpless提出六价硫(VI)氟交换(SuFEx)反应可以在点击化学中发挥的重要作用,磺酰氟化合物在化学生物学和材料化学等领域的应用引起极大关注也加速了磺酰氟类化合物合成方法的深入探索。近些年来,随着磺酰氟类化合物受到学界和工业界日益关注,其在化学生物学、药物设计和生物化学等领域的研究与应用已广泛开展。引入磺酰氟基团不仅可以增强药效,还可以赋予分子良好的的生物活性,展现了极大的研究价值和应用前景。β-乙烯磺酰氟是硫(VI)氟交换(SuFEx)化学重要的化合物,已被证明是独特的双功能亲电试剂,且具有一定的端粒酶TERT抑制活性;此外,SuFEx化学在材料学方面也有大量应用研究,因此发展制备β-取代的乙烯基磺酰氟的新方法对于有机合成方法学、新药开发和新材料合成具有重要意义。
发明内容
本发明开发了一种合成β-芳乙烯基磺酰氟的新方法。本发明通过β-芳乙烯基硼酸与二氧化硫源在催化剂催化下反应,最后通过N-氟代双苯磺酰亚胺(NFSI)作用合成β-芳乙烯基磺酰氟化合物,便捷、快速、高效地实现苯乙烯的β位磺酰氟基化。
本发明的目的是提供一种β-芳乙烯基磺酰氟化合物的合成方法,所述方法是在有机溶剂中,式(1)所示的β-芳乙烯基硼酸化合物、二氧化硫源在催化剂和配体的作用下反应一段时间,然后加入NFSI继续反应,合成得到式(2)所示的β-芳乙烯基磺酰氟化合物;
其中,R选自H、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、芳基、卤素(F、Cl、Br、I)、氰基、硝基、C1-C8烷氧基、酰基和酰胺基;
二氧化硫源为1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(二氧化硫)加合物(DABSO),连二亚硫酸钠,焦亚硫酸钾,二氧化硫脲中任意一种或多种;
配体为4,4'-二甲氧基-2,2'-联吡啶,4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶,3,3'-二甲基-2,2'-联吡啶,1,10-邻菲罗啉中任意一种或多种。
在本发明的一种实施方式中,酰基为-C(O)R',R'选自C1-C8烷基。
在本发明的一种实施方式中,酰胺基为-C(O)-NRaRb,Ra、Rb分别独立选自C1-C8烷基,或者-NRaRb为n=1或2。
在本发明的一种实施方式中,芳基包括取代或者未取代的苯环、萘环;取代可以是一至三取代;取代的基团选自卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基。
在本发明的一种实施方式中,C1-C8卤代烷基具体可选三氟甲基、
在本发明的一种实施方式中,所述的有机溶剂包括甲醇、乙醇中的任意一种或者多种。优选甲醇。
在本发明的一种实施方式中,所述催化剂为醋酸铜、氟化铜、溴化铜、三氟乙酸铜或其水合物中任意一种或多种。优选三氟乙酸铜或其水合物。
在本发明的一种实施方式中,配体优选4,4'-二甲氧基-2,2'-联吡。
在本发明的一种实施方式中,所述方法还包括加入添加剂,即:式(1)所示的β-芳乙烯基硼酸化合物、二氧化硫源在催化剂和配体、添加剂的作用下反应一段时间,然后加入NFSI继续反应。所述添加剂为三乙胺,乙酸钠,叔丁醇钾,磷酸二氢钾,乙酸中任意一种或多种。
在本发明的一种实施方式中,β-芳乙烯基硼酸化合物与催化剂的摩尔比为1:(0.1-1.1)。具体可选1:1。
在本发明的一种实施方式中,β-芳乙烯基硼酸化合物与二氧化硫源的摩尔投料比为1:(0.5-2.0);优选1:(0.9-1.5);具体可选1:1-1.2。
在本发明的一种实施方式中,β-芳乙烯基硼酸化合物与配体的摩尔比为1:(0.1-1.1)。具体可选1:1
在本发明的一种实施方式中,β-芳乙烯基硼酸化合物与NFSI的摩尔比为1:(1.0-3.0)。
具体可选1:2。
在本发明的一种实施方式中,β-芳乙烯基硼酸化合物与添加剂的摩尔比为1:(0.0-2.0)。
具体可选1:1
在本发明的一种实施方式中,β-芳乙烯基硼酸合物的反应浓度为0.05-5mmol/mL。具体优选0.1mmol/mL。
在本发明的一种实施方式中,反应是在惰性氛围下进行的。比如:氮气(N2)氛围。
在本发明的一种实施方式中,β-芳乙烯基硼酸化合物、DABSO、NFSI、催化剂,配体,添加剂的摩尔比具体可选1:1.2:2:1:1:1。
在本发明的一种实施方式中,先在45-100℃下反应2-5h,然后恢复至室温后加入NFSI继续反应5-10h。进一步选择先在60-100℃反应2-5h,然后恢复至室温后加入NFSI继续反应5-10h;具体可选在65℃下反应3h,然后室温下加入NFSI继续反应6h。
在本发明的一种实施方式中,一种新型绿色经济的合成方法的步骤如下:
以β-芳乙烯基硼酸与DABSO为原料,加入催化剂,配体和添加剂,在30℃-100℃下搅拌反应一段时间后得到β-芳乙烯基磺酰氟化合物的粗产品,然后通过过滤、洗涤、减压蒸馏和柱层析分离得到纯的β-芳乙烯基磺酰氟化合物。
在本发明的一种实施方式中,分离的方法是采用快速柱层析分离法,得到终产物β-芳乙烯基磺酰氟化合物。
在本发明的一种实施方式中,所述方法优选如下步骤进行:将β-芳乙烯基硼酸、DABSO、催化剂,配体,添加剂按照摩尔比为1:1:1:1:1加入到含有甲醇溶剂的反应容器中,在60℃-80℃下搅拌3小时,随后回复室温,加入1.5当量的NFSI继续反应6小时,分离提纯,即得目标产物。
在本发明的一种实施方式中,本发明的反应机理如下:首先在铜的催化作用下,β-芳乙烯基硼酸去除硼酸,随后与铜配位,然后插入二氧化硫。最后加入NFSI与之反应得到最终产物。
在本发明的一种实施方式中,所得β-芳乙烯基磺酰氟化合物的用途包括:
(a)β-芳乙烯基磺酰氟化合物本身作为活性小分子;比如:文献(JOURNAL OFENZYME INHIBITION AND MEDICINAL CHEMISTRY.2018,33(1),1266-1270)中报道了β-芳乙烯基磺酰氟化合物具有一定的端粒酶TERT抑制活性,可用作TERT抑制剂;文献(EuropeanJournal of Medicinal Chemistry.2019,162,364-377)中报道了β-芳乙烯基磺酰氟化合物具有一定的抑菌活性,可用抗菌药物;以及文献(Bioorganic Chemistry.2019,89,103015)中报道了β-芳乙烯基磺酰氟化合物较好的抗氧化、抗炎活性。
(b)β-芳乙烯基磺酰氟化合物还可以作为中间体进一步合成得到药品/精细化工产品;比如:文献(Journal of Organometallic Chemistry.2019,899,120912)中报道了β-芳乙烯基磺酰氟化合物作为原料,进一步与HPPh2合成得到一种手性膦。手性膦在药品和精细化工生产中发挥着重要作用。通常,这些光学活性化合物作为有机催化剂或金属介导的催化体系中的配体参与制造过程以诱导不对称。
有益效果:
本发明方法在氮气(N2)氛围中,以β-芳乙烯基硼酸化合物为底物,与二氧化硫试剂在特定催化剂、配体及NFSI作用下,配合使用特定适合的溶剂环境,可实现β-芳乙烯基硼酸的磺酰氟化,得到目标化合物。
本发明方法分别以廉价易得的DABSO为二氧化硫源,三氟乙酸铜为铜源,底物适用性广,原料简单易得,经济成本低;此外,本发明方法实现目标产物的合成仅需要反应3-5小时就可以较好的收率获得目标产物,更加快速高效。
本发明合成方法将简单易得的β-芳乙烯基硼酸在较简单的条件下转化为β-芳乙烯基磺酰氟化合物,一锅法实现β-芳乙烯基硼酸的磺酰氟化,目标化合物在新药开发、新材料合成等领域均具有广泛应用。
附图说明
图1为本发明方法的合成路线图。
具体实施方式
以下为本发明的具体实施方式。
本发明实施例的合成路线图,如图1所示:
将β-芳乙烯基硼酸、DABSO、催化剂、配体、添加剂按照摩尔比为1:1.2:1:1:1加入到含有甲醇溶剂的反应瓶中,在30℃-100℃下搅拌3小时,随后回复室温,加入2当量的NFSI继续反应6小时,分离提纯,即得目标产物。其反应表达式为图1。
实施例1:(E)-4-甲氧基苯乙烯基磺酰氟的合成
在氮气保护下,分别将4-甲氧基苯乙烯基硼酸(178mg,1mmol)、DABSO(240.3mg,1.0mmol)、乙酸(60mg,1mmol)、三氟乙酸铜(289.6mg,1.0mmol)、4,4'-二甲氧基-2,2'-联吡啶(216.2mg,1mmol)和甲醇(10mL)加至装有搅拌子的25ml反应管中,在65℃下充分反应3小时,恢复室温后加入NFSI(630mg,2mmol)继续反应6小时。反应结束后,冷却至室温,用乙酸乙酯稀释并分别用蒸馏水和饱和氯化钠溶液洗涤,真空浓缩除去溶剂,再通过柱层析色谱分离提纯目标物,得到产物140.6mg,收率为65%(氟谱产率73%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(d,J=15.4Hz,1H),7.54–7.46(m,2H),7.00–6.91(m,2H),6.70(dd,J=15.4,2.6Hz,1H),3.87(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.3(s),148.6(d,J=2.5Hz),131.1(s),123.6(d,J=0.9Hz),114.9(s),114.7(d,J=27.6Hz),55.6(s).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ63.03(s).
实施例2:(E)-3-硝基苯乙烯基磺酰氟的合成
在氮气保护下,分别将2-(3-硝基苯基)乙烯-1-硼酸(178mg,1mmol)、DABSO(240.3mg,1.0mmol)、乙酸(60mg,1mmol)、三氟乙酸铜(289.6mg,1.0mmol)、4,4'-二甲氧基-2,2'-联吡啶(216.2mg,1mmol)和甲醇(10mL)加至装有搅拌子的25ml反应管中,在65℃下充分反应3小时,恢复室温后加入NFSI(630mg,2mmol)继续反应6小时。反应结束后,冷却至室温,用乙酸乙酯稀释并分别用蒸馏水和饱和氯化钠溶液洗涤,真空浓缩除去溶剂,再通过柱层析色谱分离提纯目标物,得到产物150mg,收率为65%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(t,J=1.8Hz,1H),8.37(ddd,J=8.2,2.1,0.9Hz,1H),7.89(dd,J=11.4,9.1Hz,2H),7.71(t,J=8.0Hz,1H),7.07(dd,J=15.6,2.5Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ148.8(s),145.9(d,J=2.9Hz),134.5(s),132.7(d,J=1.0Hz),130.7(s),126.7(s),123.4(s),121.6(d,J=29.4Hz).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ61.97(s).
实施例3:(E)-4-氯苯乙烯基磺酰氟的合成
在氮气保护下,分别将4-氯苯乙烯基硼酸(178mg,1mmol)、DABSO(240.3mg,1.0mmol)、乙酸(60mg,1mmol)、三氟乙酸铜(289.6mg,1.0mmol)、4,4'-二甲氧基-2,2'-联吡啶(216.2mg,1mmol)和甲醇(10mL)加至装有搅拌子的25ml反应管中,在65℃下充分反应3小时,恢复室温后加入NFSI(630mg,2mmol)继续反应6小时。反应结束后,冷却至室温,用乙酸乙酯稀释并分别用蒸馏水和饱和氯化钠溶液洗涤,真空浓缩除去溶剂,再通过柱层析色谱分离提纯目标物,得到产物154mg,收率为70%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,J=15.5Hz,1H),7.53–7.47(m,2H),7.47–7.42(m,2H),6.86(dd,J=15.5,2.5Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ147.4(d,J=2.8Hz),138.9(s),130.2(s),129.8(s),129.5(d,J=0.9Hz),118.5(d,J=28.5Hz).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ62.34(s).
依照实施例1中的合成过程,将底物4-甲氧基苯乙烯基硼酸替换为其他无取代的苯乙烯基硼酸、苯环上有C1-C8烷基、氰基、-C(O)R'、-C(O)-NRaRb取代的苯乙烯基硼酸等等,均能够得到较好产率的β-芳乙烯基磺酰氟化合物。
实施例4不同催化剂的影响
参照实施例1,将催化剂由三氟乙酸铜分别替换为醋酸铜,碘化亚铜,氟化铜,溴化铜(等铜摩尔量),此外增加一组不加任何催化剂的实验,其他条件不变,合成β-芳乙烯基磺酰氟。具体的产率结果见表1。
表1不同催化剂对合成(E)-4-甲氧基苯乙烯基磺酰氟的影响a
催化剂 | 产率(%) |
三氟乙酸铜(实施例1) | 73 |
不添加 | 0 |
Cu(OAc)2 | 45 |
CuI | 15 |
CuF2 | 45 |
CuBr2 | 31 |
a.产率为氟谱产率。
结果发现:不加催化剂和采用醋酸铜,碘化亚铜,氟化铜,溴化铜参与反应,获得的产物产率都比实施例1差,产率不超过50%。
实施例5不同配体的影响
参照实施例1,将配体由4,4'-二甲氧基-2,2'-联吡啶分别替换为2,2’-联吡啶,4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡,3,3'-二甲基-2,2'-联吡,1,10-邻菲罗啉,2,2':6',2”-三联吡啶(等铜摩尔量),此外增加一组不加任何配体的实验,其他条件不变,合成(E)-4-甲氧基苯乙烯基磺酰氟。具体的产率结果见表2。
表2不同催化剂对合成(E)-4-甲氧基苯乙烯基磺酰氟的影响a
催化剂 | 产率(%) |
不添加 | 0 |
2,2’-联吡啶 | 0 |
4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡 | 59 |
3,3'-二甲基-2,2'-联吡 | 55 |
1,10-邻菲罗啉 | 25 |
2,2':6',2”-三联吡啶 | 0 |
a.产率为氟谱产率。
结果发现:采用2,2’-联吡啶,4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡,3,3'-二甲基-2,2'-联吡,1,10-邻菲罗啉,2,2':6',2”-三联吡啶参与反应,获得的产物产率都比实施例1差,产率不超过60%。
实施例6不同溶剂的影响
参照实施例1,将溶剂由甲醇分别替换为乙腈、乙醇其他条件不变,合成(E)-4-甲氧基苯乙烯基磺酰氟。
具体的收率结果见表3。
表3不同溶剂对合成(E)-4-甲氧基苯乙烯基磺酰氟的影响a
溶剂 | 产率(%) |
EtOH | 45 |
CH3CN | 0 |
DMF | Trace |
DMSO | 0 |
THF | 0 |
DCM | 0 |
EtOAc | 0 |
NMO | 0 |
i-PrOH | Trace |
a.产率为氟谱产率;trace是指痕量无法分离获得。
结果发现:采用乙腈、乙醇替换实施例1中的甲醇作为溶剂,获得的产物产率都比实施例1差,产率不超过50%。
实施例7不同反应温度的影响
参照实施例1,将反应温度由65℃分别替换为25℃、45℃、85℃、100℃,其他条件不变,合成(E)-4-甲氧基苯乙烯基磺酰氟。具体的收率结果见表4。
表4不同反应温度对合成(E)-4-甲氧基苯乙烯基磺酰氟的影响a
温度(℃) | 产率(%) |
25 | 0 |
45 | 25 |
85 | 38 |
100 | 45 |
a.产率为氟谱产率。
结果发现:采用25℃、55℃、100℃替换实施例1中的65℃,获得的产物产率都比实施例1差,产率不超过45%。
Claims (10)
1.一种β-芳乙烯基磺酰氟化合物的合成方法,其特征在于,所述方法是在有机溶剂中,式(1)所示的β-芳乙烯基硼酸化合物、二氧化硫源在催化剂和配体的作用下反应一段时间,然后加入NFSI继续反应,合成得到式(2)所示的β-芳乙烯基磺酰氟化合物;
其中,R选自H、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、芳基、卤素、氰基、硝基、C1-C8烷氧基、酰基和酰胺基;
二氧化硫源为1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(二氧化硫)加合物,连二亚硫酸钠,焦亚硫酸钾,二氧化硫脲中任意一种或多种;
配体为4,4'-二甲氧基-2,2'-联吡啶,4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶,3,3'-二甲基-2,2'-联吡啶,1,10-邻菲罗啉中任意一种或多种。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,芳基包括取代或者未取代的苯环、萘环;
取代可以是一至三取代;取代的基团选自卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基。
3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,酰基为-C(O)R',R'选自C1-C8烷基;酰胺基为-C(O)-NRaRb,Ra、Rb分别独立选自C1-C8烷基,或者-NRaRb为n=1或2。
4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述的有机溶剂包括甲醇、乙醇中的任意一种或者多种。
5.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述催化剂为醋酸铜、氟化铜、溴化铜、三氟乙酸铜或其水合物中任意一种或多种。
6.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述方法还包括加入添加剂,所述添加剂为三乙胺,乙酸钠,叔丁醇钾,磷酸二氢钾,乙酸中任意一种或多种。
7.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,β-芳乙烯基硼酸化合物与催化剂的摩尔比为1:(0.1-1.1);β-芳乙烯基硼酸化合物与二氧化硫源的摩尔投料比为1:(0.5-2.0);β-芳乙烯基硼酸化合物与配体的摩尔比为1:(0.1-1.1);β-芳乙烯基硼酸化合物与NFSI的摩尔比为1:(1.0-3.0);β-芳乙烯基硼酸化合物与添加剂的摩尔比为1:(0.0-2.0)。
8.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,β-芳乙烯基硼酸合物的反应浓度为0.05-5mmol/mL。
9.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,反应是在惰性氛围下进行的。
10.根据权利要求1-9任一项所述的方法,其特征在于,先在45-100℃下反应2-5h,然后恢复至室温后加入NFSI继续反应5-10h。
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