CN116920011A - 一种外用治疗疼痛的药物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种外用治疗疼痛的药物及其制备方法，涉及医药技术领域，本发明采用金缕梅和秦艽作为活性成分提取物的来源，利用超临界流体萃取技术从这些植物材料中提取活性成分，采用柱层析法对提取物进行精炼，基于响应面法建模确定最佳的活性成分配比，通过双层扩散模型进行渗透性模拟，并将皮肤划分为两个层次通过弗里克扩散方程计算每个节点的浓度值，再使用高频超声波将混合物微粒化为纳米级颗粒，提高了药膏的渗透性和吸收性，采用超临界流体萃取技术，不需要有机溶剂，更环保，同时减少了有害物质残留的风险，通过优化提取和精炼过程，最大程度地保留了活性成分的活性，提高了药膏的效力。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体为一种外用治疗疼痛的药物及其制备方法。
背景技术
外用止痛药通过皮肤吸收，最常见的是可以涂覆在疼痛关节处的乳霜或凝胶，也有一些采用喷雾剂和贴剂形式，可以贴附在皮肤上，由于药物成分通过皮肤吸收，所以大多数外用止痛药适用于贴近皮肤表面和关节处，如太阳穴、手、膝关节等部位。
而药膏类药物是一种常见的外用治疗药物形式，通常采用软膏、凝胶、霜剂或乳霜等形式，这些药物经常被用于治疗局部疼痛、炎症、皮肤病变以及其他皮肤相关的疾病。药膏的制备方法和成分可以根据病症和治疗需求而异，以确保最佳的治疗效果，药膏类药物通常用于外用，即直接涂抹在患部皮肤上，这种应用方式有助于减轻患者的不适感，同时降低了药物在全身产生副作用的风险，药膏主要用于局部治疗，因此能够精确地针对患处进行治疗，而不会影响其他身体部位。这对于疼痛、炎症或皮肤病变的治疗非常重要，此外药膏的成分通常被皮肤吸收，并在局部组织中渗透，有助于药物直接作用于患处，加速疼痛缓解和治疗，
然而传统的药膏制备方式需要使用有机溶剂来提取和精炼活性成分，而有机溶剂会对环境和健康造成危害，同时传统制备方法难以精确控制活性成分的配比，微粒的大小和分布不一致，导致药膏在不同批次之间的质量不一致，无法保证每个药膏批次都具有一致的疗效，同时影响药物在皮肤上的渗透性和治疗效果，存在大量活性成分未被充分利用的情况，导致成本增加，因此亟需一种可以提高了药膏的渗透性和吸收性更加绿色健康的外用治疗疼痛的药物及其制备方法来解决此类问题。
发明内容
（一）解决的技术问题
针对现有技术的不足，本发明提供了一种外用治疗疼痛的药物及其制备方法，解决现有技术中存在的微粒的大小和分布不一致，难以精确控制活性成分的配比，无法保证每个药膏批次都具有一致的疗效，同时影响药物在皮肤上的渗透性和治疗效果的问题。
（二）技术方案
为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现，本发明提供了一种外用治疗疼痛的药物，其特征在于，包括：超黄酮，占药物总质量的20%-30%，超黄酮酸，占药物总质量的10%-20%，黄酮类化合物，占药物总质量的5%-15%，单宁类物质，占药物总质量的5%-10%，黄芩苷，占药物总质量的10%-20%，黄芩素，占药物总质量的5%-15%，药物基质，占药物总质量的10%-30%，防腐剂，占药物总质量的0.5%-1%、乳化剂，占药物总质量的2%-3%，稳定剂，占药物总质量的4%-5%；
本发明还提供一种外用治疗疼痛药物的制备方法，其特征在于，包括：
步骤1.活性成分提取精炼，采用金缕梅和秦艽作为活性成分提取物，使用超临界流体萃取技术，从金缕梅和秦艽中提取活性成分；
使用二氧化碳作为超临界流体进行提取；
将初步提取物进行液液萃取，分离目标成分：
具体的，采用有机溶剂乙酸乙酯，来分离目标成分，获取丁香酚和黄酮类化合物；
采用柱层析法对提取物进行进一步精炼，去除残余的杂质和色素；
步骤2.成分优化和微粒化控制，活性成分配比优化，采用响应面法建模优化活性成分配比，采用微粒化控制，使用高频超声波技术将混合物微粒化为纳米级颗粒；
步骤3.渗透性模拟，采用双层扩散模型进行渗透性模拟，基于渗透性方程模拟生物抑菌膏在皮肤上的渗透性；
步骤4.混合和涂抹基质，将优化后配比后的活性成分混合物与协同成分均匀混合，同时添加高分子基质，高分子基质选用明胶和聚乙烯醇增加制剂的粘稠度；
步骤5.混合制剂，将微粒化的混合物与涂抹基质通过冷却和搅拌，充分混合，得到最终的生物抑菌膏制剂；
本发明进一步地设置为：所述超临界流体萃取具体步骤包括：
将高质量的金缕梅和秦艽植物材料晾干去除多余的水分；
采用沃特世制备级超临界流体萃取系统使用超临界流体替代有机溶剂进行化合物提取；
将干燥的金缕梅和秦艽植物材料分别装入萃取器中，并使用粉碎机进行搅拌粉碎，粉碎机转速保持在2500转/s-3000转/s，持续20min-35min；
启动高压泵将超临界流体从储罐中抽入萃取器，调整温度和压力，使/>处于超临界状态；
在超临界的作用下，金缕梅和秦艽的活性成分会被提取到/>中，循环提取10次-20次；
提取结束后降低温度和压力，将超临界还原为气态，然后排出；
本发明进一步地设置为：所述超临界流体萃取具体步骤还包括：
通过分离器将提取物分离出来，在超临界减压作用下，提取物中的活性成分沉积在分离器底部；
此时将收集器放置在分离器底部收集提取的活性成分，同步配合进行收集器的冷却和减压；
将收集到的提取物进行精炼；
柱层析法对提取物进行精炼步骤包括：
选用硅胶柱和凝胶柱作为柱层析柱，并根据提取物体积确定尺寸；
选用0.8mol/L-0.9mol/L的甲醇和4wt％-6wt％的乙酸乙酯作为高纯度的溶剂；
将柱层析柱垂直安装在支架上，在底部放置集液器；
将选择的填料均匀填充到柱层析柱中，使用高纯度的溶剂进行湿润；
将从超临界流体萃取得到的提取物溶解在柱层析柱所需的溶剂中制备样品；
将样品过滤去除悬浮物和大颗粒杂质；
本发明进一步地设置为：所述柱层析法对提取物进行精炼步骤还包括：
使用柱层析泵将样品缓慢地注入柱层析柱的顶部，样品开始在填料中分离，其中较大的组分将较快地通过柱，而较小的组分将被滞留；
监测流出的液体的吸光度，检测化合物的洗脱情况；
根据吸光度检测器的信号，确定目标化合物的洗脱时间；
在洗脱峰期间收集纯化的化合物，使用集液器收集每个洗脱峰的分数；
对收集到的纯化分数进行质谱分析，然后将纯化化合物在-20℃-10℃的环境下冷藏保存；
本发明进一步地设置为：所述响应面法RSM建模步骤具体包括：
确定参数，设所获得的活性成分超黄酮酸A的浓度，活性成分B黄芩素的浓度/>作为主要参数，以及交互作用/>；
建立响应面模型描述治疗效果与各参数之间的关系，模型形式：
，
其中，为截距，/>和/>为主效应系数，/>和/>为二次效应系数，/>为交互作用系数，同时模型允许考虑参数之间的非线性和交互作用；
采用Box-Behnken设计选择系列试验点收集参数的实际值和对应的治疗效果数据；
通过拟合实验数据对响应面模型中的系数进行参数估计；
本发明进一步地设置为：所述响应面法RSM建模步骤还包括，采用梯度下降确定最佳参数组合，具体的：
步骤a.基于响应面模型；
步骤b.从初始的参数估计值开始，设初始参数估计为：
，/>；
步骤c.计算目标函数关于参数和/>的梯度，采用偏导数计算，具体的：
，
步骤d.其中，和/>分别为目标函数关于/>和/>的偏导数；
步骤e.然后根据梯度信息更新参数和/>的值，更新规则为：
，
，其中，/>为学习率；
重复步骤c和步骤d，直到达到最大迭代次数；
本发明进一步地设置为：所述采用双层扩散模型进行渗透性模拟步骤包括：
将皮肤划分为两个层次：表皮层和真皮层，采用不同的扩散系数描述渗透过程；
渗透通量通过表示公式：
，
其中和/>分别是表皮层和真皮层的弗里克扩散系数，/>和/>分别是表皮层和真皮层的生物抑菌膏浓度，/>是两层之间的距离；
确定表皮层和真皮层的初始浓度分布及边界条件；
基于有限元法，对双层扩散模型进行求解；
本发明进一步地设置为：所述对双层扩散模型进行求解步骤包括：
使用有限元软件生成一个包含有限元单元三角形、四边形元素的离散网格；
将双层扩散模型转化为弱形式，将强形式转化为弱形式，形式方程具体为：
，
其中ζ表示求解区域，Ф是测试函数，u是待求解的浓度场，S是源项，包括生物抑菌膏的扩散和反应项；
选择有限元基函数二次，并在每个有限元单元上定义这些基函数；
本发明进一步地设置为：所述对双层扩散模型进行求解步骤还包括：
将弱形式应用于每个有限元单元，建立离散方程，产生一个线性代数系统，其中每个节点对应一个未知浓度值：
将求解区域分ζ为N个有限单元，每个单元e具有自己的节点i，每个节点对应一个未知浓度值ui；
将弱形式应用于每个有限元单元，然后组合成一个全局方程：
，
其中，是单元/>的节点数量，/>是单元/>的区域；
将所有单元的贡献组装成一个全局离散方程组，求解获得每个节点的浓度值；
根据数值解进行后处理分析，包括可视化浓度分布，计算渗透通量；
模拟生物抑菌膏在表皮层和真皮层中的渗透过程，在每个时间步骤中，计算渗透通量和浓度分布的变化。
（三）有益效果
本发明提供了一种外用治疗疼痛的药物及其制备方法。具备以下有益效果：
本申请所提供的一种外用治疗疼痛的药物及其制备方法即生物抑菌膏以及生物抑菌膏制备方法，采用金缕梅和秦艽作为活性成分提取物的来源，并利用超临界流体萃取技术从这些植物材料中提取活性成分，超临界流体是二氧化碳，在超临界状态下具有出色的提取性能，避免了有害的有机溶剂，提取后，初步提取物通过液液萃取进一步分离目标成分，具体来说，采用有机溶剂乙酸乙酯，将丁香酚和黄酮类化合物分离出来，随后采用柱层析法对提取物进行精炼，去除残余的杂质和色素，提高最终产品的纯度。
在成分优化过程中，采用响应面法建模，确定最佳的活性成分配比，以最大化治疗效果，响应面模型考虑了各参数之间的线性和非线性关系，包括交互作用，然后通过梯度下降法，确定最佳参数组合，以实现最佳的治疗效果，此外，采用高频超声波技术将混合物微粒化为纳米级颗粒，有助于提高治疗效果和渗透性。
同时为了确定生物抑菌膏在皮肤上的渗透性，采用双层扩散模型进行渗透性模拟，首先，将皮肤划分为两个层次：表皮层和真皮层，每个层次具有不同的扩散系数，渗透通量通过弗里克扩散方程计算，考虑了两个层次的扩散系数和浓度分布，此步骤基于有限元法进行求解，生成离散网格，将双层扩散模型转化为离散方程，并应用于每个有限元单元，通过求解线性代数系统，获得了每个节点的浓度值，并进行后处理分析，包括可视化浓度分布和渗透通量的计算。
采用微粒化控制技术，使用高频超声波将混合物微粒化为纳米级颗粒，提高了药膏的渗透性和吸收性，采用超临界流体萃取技术，不需要有机溶剂，更环保，同时减少了有害物质残留的风险，通过优化提取和精炼过程，最大程度地保留了活性成分的活性，提高了药膏的效力。
最后，混合和涂抹基质，将优化后的活性成分混合物与协同成分均匀混合，此外添加高分子基质，包括明胶和聚乙烯醇，增加制剂的粘稠度，再通过冷却和搅拌，将微粒化的混合物与涂抹基质充分混合，最终制备出高质量的生物抑菌膏制剂。
解决了现有技术中存在的微粒的大小和分布不一致，难以精确控制活性成分的配比，无法保证每个药膏批次都具有一致的疗效，同时影响药物在皮肤上的渗透性和治疗效果的问题。
附图说明
图1为本发明的外用治疗疼痛的药物制备方法流程图；
图2为本发明的外用治疗疼痛的药物制备响应面法模拟流程图；
图3为本发明的外用治疗疼痛的药物制备渗透性模拟流程图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例
请参阅图1-3，本发明提供一种外用治疗疼痛的药物，成分包括：超黄酮，占药物总质量的20%-30%，超黄酮酸，占药物总质量的10%-20%，黄酮类化合物，占药物总质量的5%-15%，单宁类物质，占药物总质量的5%-10%，黄芩苷，占药物总质量的10%-20%，黄芩素，占药物总质量的5%-15%，药物基质，占药物总质量的10%-30%，防腐剂，占药物总质量的0.5%-1%、乳化剂，占药物总质量的2%-3%，稳定剂，占药物总质量的4%-5%；
本发明还提供一种外用治疗疼痛药物的制备方法，包括如下步骤：
S1.活性成分提取精炼，采用金缕梅和秦艽作为活性成分提取物，使用超临界流体萃取技术，从金缕梅和秦艽中提取活性成分；
使用二氧化碳作为超临界流体进行提取；
保留最大程度的活性成分，并减少热处理影响；
将初步提取物进行液液萃取，分离目标成分：
具体的，采用有机溶剂乙酸乙酯，来分离目标成分，获取丁香酚和黄酮类化合物；
采用柱层析法对提取物进行进一步精炼，去除残余的杂质和色素，提高最终产品的纯度；
超临界流体萃取具体步骤包括：
将高质量的金缕梅和秦艽植物材料晾干去除多余的水分；
采用沃特世制备级超临界流体萃取系统使用超临界流体替代有机溶剂进行化合物提取；相比传统使用溶剂提取的系统，SFE进行无溶剂或微量溶剂提取、纯度高、更加灵敏、高产及低成本；
将干燥的金缕梅和秦艽植物材料分别装入萃取器中，并使用粉碎机进行搅拌粉碎，粉碎机转速保持在2500转/s-3000转/s，持续20min-35min；增加提取效率；
启动高压泵将超临界流体从储罐中抽入萃取器，调整温度和压力，使/>处于超临界状态；
在超临界的作用下，金缕梅和秦艽的活性成分会被提取到/>中，循环提取10次-20次，确保最大程度的提取；
提取结束后降低温度和压力，将超临界还原为气态，然后排出；
超临界流体萃取具体步骤还包括：
通过分离器将提取物分离出来，在超临界减压作用下，提取物中的活性成分沉积在分离器底部；
此时将收集器放置在分离器底部收集提取的活性成分，同步配合进行收集器的冷却和减压；
将收集到的提取物进行精炼；
柱层析法对提取物进行精炼步骤包括：
选用硅胶柱和凝胶柱作为柱层析柱，并根据提取物体积确定尺寸；
选用0.8mol/L-0.9mol/L的甲醇和4wt％-6wt％的乙酸乙酯作为高纯度的溶剂；
将柱层析柱垂直安装在支架上，在底部放置集液器；
将选择的填料均匀填充到柱层析柱中，使用高纯度的溶剂进行湿润；
将从超临界流体萃取得到的提取物溶解在柱层析柱所需的溶剂中制备样品；
将样品过滤去除悬浮物和大颗粒杂质；
柱层析法对提取物进行精炼步骤还包括：
使用柱层析泵将样品缓慢地注入柱层析柱的顶部，样品开始在填料中分离，其中较大的组分将较快地通过柱，而较小的组分将被滞留；
监测流出的液体的吸光度，检测化合物的洗脱情况；
根据吸光度检测器的信号，确定目标化合物的洗脱时间；
在洗脱峰期间收集纯化的化合物，使用集液器收集每个洗脱峰的分数；
对收集到的纯化分数进行质谱分析，然后将纯化化合物在-20℃-10℃的环境下冷藏保存；
通过柱层析法对提取物进行精炼，去除残余的杂质和色素，提高最终产品的纯度和质量；通过活性成分提取精炼，使用超临界流体萃取技术从金缕梅和秦艽中提取活性成分，所提取成分包含了：超黄酮、超黄酮酸、黄酮类化合物以及单宁类物质，从秦艽提取成分包括：黄芩苷以及黄芩素，为后续的制备生物抑菌膏的过程提供高质量的提取物，保留活性成分的活性，同时避免使用有害的有机溶剂；
S2.成分优化和微粒化控制，活性成分配比优化，采用响应面法建模优化活性成分配比，采用微粒化控制，使用高频超声波技术将混合物微粒化为纳米级颗粒；
响应面法RSM建模步骤具体包括：
确定参数，设所获得的活性成分超黄酮酸A的浓度，活性成分B黄芩素的浓度/>作为主要参数，以及交互作用/>；
建立响应面模型描述治疗效果与各参数之间的关系，模型形式：
，
其中，为截距，/>和/>为主效应系数，/>和/>为二次效应系数，/>为交互作用系数，同时模型允许考虑参数之间的非线性和交互作用；
采用Box-Behnken设计选择系列试验点收集参数的实际值和对应的治疗效果数据；
通过拟合实验数据对响应面模型中的系数进行参数估计；
响应面法RSM建模步骤还包括，采用梯度下降确定最佳参数组合，具体的：
步骤a.基于响应面模型；
步骤b.从初始的参数估计值开始，设初始参数估计为：
，/>；
步骤c.计算目标函数关于参数和/>的梯度，采用偏导数计算，具体的：
，
步骤d.其中，和/>分别为目标函数关于/>和/>的偏导数；
步骤e.然后根据梯度信息更新参数和/>的值，更新规则为：
，
，其中，/>为学习率；
重复步骤c和步骤d，直到达到最大迭代次数；
一旦梯度下降收敛或最大迭代次数将得到最优的参数组合，最优参数组合最大化治疗效果；
S3.渗透性模拟，采用双层扩散模型进行渗透性模拟，基于渗透性方程模拟生物抑菌膏在皮肤上的渗透性；
采用双层扩散模型进行渗透性模拟步骤包括：
将皮肤划分为两个层次：表皮层和真皮层，采用不同的扩散系数描述渗透过程；
渗透通量通过表示公式：
，
其中和/>分别是表皮层和真皮层的弗里克扩散系数，/>和/>分别是表皮层和真皮层的生物抑菌膏浓度，/>是两层之间的距离；
确定表皮层和真皮层的初始浓度分布及边界条件；
基于有限元法，对双层扩散模型进行求解；
对双层扩散模型进行求解步骤包括：
使用有限元软件生成一个包含有限元单元三角形、四边形元素的离散网格；
将双层扩散模型转化为弱形式，将强形式转化为弱形式，形式方程具体为：
，
其中ζ表示求解区域，Ф是测试函数，u是待求解的浓度场，S是源项，包括生物抑菌膏的扩散和反应项；
选择有限元基函数二次，并在每个有限元单元上定义这些基函数；
对双层扩散模型进行求解步骤还包括：
将弱形式应用于每个有限元单元，建立离散方程，产生一个线性代数系统，其中每个节点对应一个未知浓度值：
将求解区域分ζ为N个有限单元，每个单元e具有自己的节点i，每个节点对应一个未知浓度值ui；
将弱形式应用于每个有限元单元，然后组合成一个全局方程：
，
其中，是单元/>的节点数量，/>是单元/>的区域；
将所有单元的贡献组装成一个全局离散方程组，求解获得每个节点的浓度值；
根据数值解进行后处理分析，包括可视化浓度分布，计算渗透通量；
模拟生物抑菌膏在表皮层和真皮层中的渗透过程，在每个时间步骤中，计算渗透通量和浓度分布的变化；
S4.混合和涂抹基质，将优化后配比后的活性成分混合物与协同成分均匀混合，同时添加高分子基质，高分子基质选用明胶和聚乙烯醇增加制剂的粘稠度；
S5.混合制剂，将微粒化的混合物与涂抹基质通过冷却和搅拌，充分混合，得到最终的生物抑菌膏制剂。
综合以上内容，在本申请中：
本申请所提供的一种外用治疗疼痛的药物及其制备方法即生物抑菌膏以及生物抑菌膏制备方法，采用金缕梅和秦艽作为活性成分提取物的来源，并利用超临界流体萃取技术从这些植物材料中提取活性成分，超临界流体是二氧化碳，在超临界状态下具有出色的提取性能，避免了有害的有机溶剂，提取后，初步提取物通过液液萃取进一步分离目标成分，具体来说，采用有机溶剂乙酸乙酯，将丁香酚和黄酮类化合物分离出来，随后采用柱层析法对提取物进行精炼，去除残余的杂质和色素，提高最终产品的纯度。
在成分优化过程中，采用响应面法建模，确定最佳的活性成分配比，以最大化治疗效果，响应面模型考虑了各参数之间的线性和非线性关系，包括交互作用，然后通过梯度下降法，确定最佳参数组合，以实现最佳的治疗效果，此外，采用高频超声波技术将混合物微粒化为纳米级颗粒，有助于提高治疗效果和渗透性。
同时为了确定生物抑菌膏在皮肤上的渗透性，采用双层扩散模型进行渗透性模拟，首先，将皮肤划分为两个层次：表皮层和真皮层，每个层次具有不同的扩散系数，渗透通量通过弗里克扩散方程计算，考虑了两个层次的扩散系数和浓度分布，此步骤基于有限元法进行求解，生成离散网格，将双层扩散模型转化为离散方程，并应用于每个有限元单元，通过求解线性代数系统，获得了每个节点的浓度值，并进行后处理分析，包括可视化浓度分布和渗透通量的计算。
采用微粒化控制技术，使用高频超声波将混合物微粒化为纳米级颗粒，提高了药膏的渗透性和吸收性，采用超临界流体萃取技术，不需要有机溶剂，更环保，同时减少了有害物质残留的风险，通过优化提取和精炼过程，最大程度地保留了活性成分的活性，提高了药膏的效力。
最后，混合和涂抹基质，将优化后的活性成分混合物与协同成分均匀混合，此外添加高分子基质，包括明胶和聚乙烯醇，增加制剂的粘稠度，再通过冷却和搅拌，将微粒化的混合物与涂抹基质充分混合，最终制备出高质量的生物抑菌膏制剂。
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种外用治疗疼痛的药物，其特征在于，成分包括：超黄酮，占药物总质量的20%-30%，超黄酮酸，占药物总质量的10%-20%，黄酮类化合物，占药物总质量的5%-15%，单宁类物质，占药物总质量的5%-10%，黄芩苷，占药物总质量的10%-20%，黄芩素，占药物总质量的5%-15%，药物基质，占药物总质量的10%-30%，防腐剂，占药物总质量的0.5%-1%、乳化剂，占药物总质量的2%-3%，稳定剂，占药物总质量的4%-5%。
2.一种外用治疗疼痛药物的制备方法，其特征在于，包括：
步骤1.活性成分提取精炼，采用金缕梅和秦艽作为活性成分提取物，使用超临界流体萃取技术，从金缕梅和秦艽中提取活性成分；
使用二氧化碳作为超临界流体进行提取；
将初步提取物进行液液萃取，分离目标成分：
具体的，采用有机溶剂乙酸乙酯，来分离目标成分，获取丁香酚和黄酮类化合物；
采用柱层析法对提取物进行进一步精炼，去除残余的杂质和色素；
步骤2.成分优化和微粒化控制，活性成分配比优化，采用响应面法建模优化活性成分配比，采用微粒化控制，使用高频超声波技术将混合物微粒化为纳米级颗粒；
步骤3.渗透性模拟，采用双层扩散模型进行渗透性模拟，基于渗透性方程模拟生物抑菌膏在皮肤上的渗透性；
步骤4.混合和涂抹基质，将优化后配比后的活性成分混合物与协同成分均匀混合，同时添加高分子基质，高分子基质选用明胶和聚乙烯醇增加制剂的粘稠度；
步骤5.混合制剂，将微粒化的混合物与涂抹基质通过冷却和搅拌，充分混合，得到最终的生物抑菌膏制剂。
3.根据权利要求2所述的一种外用治疗疼痛药物的制备方法，其特征在于，所述超临界流体萃取具体步骤包括：
将高质量的金缕梅和秦艽植物材料晾干去除多余的水分；
采用沃特世制备级超临界流体萃取系统使用超临界流体替代有机溶剂进行化合物提取；
将干燥的金缕梅和秦艽植物材料分别装入萃取器中，并使用粉碎机进行搅拌粉碎，粉碎机转速保持在2500转/s-3000转/s，持续20min-35min；
启动高压泵将超临界流体从储罐中抽入萃取器，调整温度和压力，使/>处于超临界状态；
在超临界的作用下，金缕梅和秦艽的活性成分会被提取到/>中，循环提取10次-20次；
提取结束后降低温度和压力，将超临界还原为气态，然后排出。
4.根据权利要求2所述的一种外用治疗疼痛药物的制备方法，其特征在于，所述超临界流体萃取具体步骤还包括：
通过分离器将提取物分离出来，在超临界减压作用下，提取物中的活性成分沉积在分离器底部；
此时将收集器放置在分离器底部收集提取的活性成分，同步配合进行收集器的冷却和减压；
将收集到的提取物进行精炼；
柱层析法对提取物进行精炼步骤包括：
选用硅胶柱和凝胶柱作为柱层析柱，并根据提取物体积确定尺寸；
选用0.8mol/L-0.9mol/L的甲醇和4wt％-6wt％的乙酸乙酯作为高纯度的溶剂；
将柱层析柱垂直安装在支架上，在底部放置集液器；
将选择的填料均匀填充到柱层析柱中，使用高纯度的溶剂进行湿润；
将从超临界流体萃取得到的提取物溶解在柱层析柱所需的溶剂中制备样品；
将样品过滤去除悬浮物和大颗粒杂质。
5.根据权利要求2所述的一种外用治疗疼痛药物的制备方法，其特征在于，所述柱层析法对提取物进行精炼步骤还包括：
使用柱层析泵将样品缓慢地注入柱层析柱的顶部，样品开始在填料中分离，其中较大的组分将较快地通过柱，而较小的组分将被滞留；
监测流出的液体的吸光度，检测化合物的洗脱情况；
根据吸光度检测器的信号，确定目标化合物的洗脱时间；
在洗脱峰期间收集纯化的化合物，使用集液器收集每个洗脱峰的分数；
对收集到的纯化分数进行质谱分析，然后将纯化化合物在-20℃-10℃的环境下冷藏保存。
6.根据权利要求2所述的一种外用治疗疼痛药物的制备方法，其特征在于，所述响应面法RSM建模步骤具体包括：
确定参数，设所获得的活性成分超黄酮酸A的浓度，活性成分B黄芩素的浓度/>作为主要参数，以及交互作用/>；
建立响应面模型描述治疗效果与各参数之间的关系，模型形式：
，
其中，为截距，/>和/>为主效应系数，/>和/>为二次效应系数，/>为交互作用系数，同时模型允许考虑参数之间的非线性和交互作用；
采用Box-Behnken设计选择系列试验点收集参数的实际值和对应的治疗效果数据；
通过拟合实验数据对响应面模型中的系数进行参数估计。
7.根据权利要求2所述的一种外用治疗疼痛药物的制备方法，其特征在于，所述响应面法RSM建模步骤还包括，采用梯度下降确定最佳参数组合，具体的：
步骤a.基于响应面模型；
步骤b.从初始的参数估计值开始，设初始参数估计为：
，/>；
步骤c.计算目标函数关于参数和/>的梯度，采用偏导数计算，具体的：
，
步骤d.其中，和/>分别为目标函数关于/>和/>的偏导数；
步骤e.然后根据梯度信息更新参数和/>的值，更新规则为：
，
，其中，/>为学习率；
重复步骤c和步骤d，直到达到最大迭代次数。
8.根据权利要求2所述的一种外用治疗疼痛药物的制备方法，其特征在于，所述采用双层扩散模型进行渗透性模拟步骤包括：
将皮肤划分为两个层次：表皮层和真皮层，采用不同的扩散系数描述渗透过程；
渗透通量通过表示公式：
，
其中和/>分别是表皮层和真皮层的弗里克扩散系数，/>和/>分别是表皮层和真皮层的生物抑菌膏浓度，/>是两层之间的距离；
确定表皮层和真皮层的初始浓度分布及边界条件；
基于有限元法，对双层扩散模型进行求解。
9.根据权利要求8所述的一种外用治疗疼痛药物的制备方法，其特征在于，所述对双层扩散模型进行求解步骤包括：
使用有限元软件生成一个包含有限元单元三角形、四边形元素的离散网格；
将双层扩散模型转化为弱形式，将强形式转化为弱形式，形式方程具体为：
，
其中ζ表示求解区域，Ф是测试函数，u是待求解的浓度场，S是源项，包括生物抑菌膏的扩散和反应项；
选择有限元基函数二次，并在每个有限元单元上定义这些基函数。
10.根据权利要求8所述的一种外用治疗疼痛药物的制备方法，其特征在于，所述对双层扩散模型进行求解步骤还包括：
将弱形式应用于每个有限元单元，建立离散方程，产生一个线性代数系统，其中每个节点对应一个未知浓度值：
将求解区域分ζ为N个有限单元，每个单元e具有自己的节点i，每个节点对应一个未知浓度值ui；
将弱形式应用于每个有限元单元，然后组合成一个全局方程：
，
其中，是单元/>的节点数量，/>是单元/>的区域；
将所有单元的贡献组装成一个全局离散方程组，求解获得每个节点的浓度值；
根据数值解进行后处理分析，包括可视化浓度分布，计算渗透通量；
模拟生物抑菌膏在表皮层和真皮层中的渗透过程，在每个时间步骤中，计算渗透通量和浓度分布的变化。
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