CN116874531A - 一种止吐药物新的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种止吐药物福奈妥匹坦制备方法：步骤1、磷酸卤代甲基二叔丁基酯和N‑Boc‑1‑甲基哌嗪反应得到N‑Boc‑1‑甲基‑1‑((二叔丁氧基膦酰氧基)甲基)哌嗪‑1‑鎓；步骤2、将N‑Boc‑1‑甲基‑1‑((二叔丁氧基膦酰氧基)甲基)哌嗪‑1‑鎓与式d化合物反应得到福奈妥匹坦。本发明所述福奈妥匹坦新的合成方法，相对现有技术优势明显，反应完全，且副产物较少。
Description
发明领域
本发明属于化学药物领域，具体涉及一种止吐药物新的制备方法。
背景技术
抗恶性肿瘤药给药伴恶心、呕吐(Chemotherapy-inducednausea andvomiting:CINV)是随着对恶性肿瘤实施药物疗法而频繁出现的非血液毒性之一。神经递质5-羟色胺-3(5-HT3)和P物质/神经激肽-1(NK1)在调节化疗引起的恶心和呕吐(CINV)中起到主要作用。多种抗肿瘤治疗，包括化疗、止痛治疗、放疗以及手术、分子靶向治疗等，都可能引起患者恶心呕吐。化疗引起的恶心、呕吐一般在用药后1至2小时即可发生，持续4到8个小时，停药后3到5天消失。
2020年3月，欧盟批准Akynzeo(福奈妥匹坦-帕洛诺司琼)静脉制剂(IV)，作为一种替代治疗方案，用于预防癌症化疗引起的恶心和呕吐(CINV)。该产品是唯一一种通过单剂治疗可同时靶向2种不同CINV通路的固定剂量止吐组合产品单次给药可同时阻断两条CINV信号通路，之前奈妥匹坦帕洛诺司琼口服剂型达到cmax需4～5h，而该注射制剂仅需30min，且在保证安全性的前提条件下，生物利用度更高，显著提高广大患者的生活品质。
2022年3日本批准Arokaris(福奈妥匹坦注射液)，用于服用抗肿瘤药物(顺铂等)相关的胃肠道症状(恶心、呕吐)(包括迟发性)，单方制剂同样使广大患者收益。
福奈妥匹坦(Fosnetupitan)是神经激肽-1(NK-1)高选择性拮抗剂，是一种奈妥匹坦前药，增加了水溶性，使注射剂成为可能，在体内可转化为奈妥匹坦。福奈妥匹坦与5-HT3受体选择性拮抗剂帕洛诺司琼组合制剂，用于预防癌症药物治疗(化疗)引起的恶心和呕吐，极大满足患者的用药需求，提供更好的给药便利。
福奈妥匹坦的中文化学名称：4-(5-(2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N,2-二甲基丙酰胺基)-4-(邻-甲苯基)吡啶-2-基)-1-甲基-1-((膦酰氧基)甲基)哌嗪-1-鎓氯化物盐酸盐，分子式：C31H36ClF6N4O5P·HCl，分子量：761.52，CAS登记号:1703748-89-3，其化学结构式如下：
现有技术文件专利CN201280058800报道了福奈妥匹坦的合成路线1如下：
该专利同时报道了福奈妥匹坦中间体式d-I的合成路线，可作为合成福奈妥匹坦的起始原料，具体如下：
上述路线1合成路线较长，生产福奈妥匹坦的收率低，且涉及加氢反应，不适宜产业化。鉴于现有技术文件CN201280058800中提供了式d-I化合物的合成方法，且该物料有市售供应。我公司以式d化合物为起始原料，开发了一条合成止吐药物福奈妥匹坦新的制备方法。
发明内容
本发明提供一种止吐药物新的制备方法，所述方法为:
步骤1、式a化合物和N-Boc-1-甲基哌嗪(式b化合物)反应得到N-Boc-1-甲基-1-((二叔丁氧基膦酰氧基)甲基)哌嗪-1-鎓(式c化合物)；
步骤2、N-Boc-1-甲基-1-((二叔丁氧基膦酰氧基)甲基)哌嗪-1-鎓(式c化合物)与式d化合物反应得到福奈妥匹坦；
其中
式a化合物中X1选自Cl,Br和I，优选Cl；
式d化合物中X2选自Cl,Br和I，优选Cl。
本发明路线不同于现有技术文件专利CN201280058800报道的福奈妥匹坦的合成路线，本发明提供一种以式a、式b和式d化合物为起始原料，仅需2步反应制备福奈妥匹坦的新方法，该方法具有路线短，操作安全简单，成本低，环境友好等优点。
本发明中步骤1反应中式a化合物中X1为Cl,Br和I，其中氯代结构虽然活性最小，但能够与N-Boc-1-甲基哌嗪(式b化合物)反应完全，而溴代和碘代结构因活性较强，副产物稍多；另外氯代结构磷酸氯甲基二叔丁基酯(式a-I化合物)也价廉易购，因此作为优选起始原料。
本发明中步骤1反应中，当式a化合物中X1为Cl或Br时，需加入无机碘化物进行磷酸氯甲基二叔丁基酯中氯代基团的活化，碘化物选自碘化钾或碘化钠，其活化效果基本相当。但当式a化合物中X1为I时，无需加入碘化物，反应依然能够顺利进行。另外本发明中步骤1反应的溶剂，需兼顾主物料和无机碘化物的溶解性，并能保证反应顺利进行，综合考虑选择丙酮作为反应溶剂。
本发明中步骤1反应中任何主物料的过量均会引起副产物的产生，且后处理较难纯化除去，当式a化合物中X1为Cl或Br时，稍过量的无机碘化物催化剂有利于磷酸氯甲基二叔丁基酯中氯代基团的活化，经优化确认磷酸氯甲基二叔丁基酯、N-Boc-1-甲基哌嗪及碘化物催化剂的摩尔投料比为1:0.9～1.1:1～1.5，优选1:0.95～1.05:1.1～1.3，反应能够顺利进行，同时可将副产物控制在最低限度。而当式a化合物中X1为I时，无需加入无机碘化物，式a化合物、N-Boc-1-甲基哌嗪的摩尔投料比为1:0.9～1.1，优选1:0.95～1.05。
本发明中步骤1反应的关键反应条件是：在丙酮溶剂中搅拌回流反应6-8h，能够保证反应完全，且副产物较少。
本发明中步骤2反应中式d化合物中X2为Cl,Br和I，其中氯代结构虽然活性最小，但能够与N-Boc-1-甲基-1-((二叔丁氧基膦酰氧基)甲基)哌嗪-1-鎓(式c化合物)反应完全，而溴代和碘代结构因活性较强，副产物稍多，另外氯代结构2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-(6-氯-4-(邻-甲苯基)吡啶-3-基)-N,2-二甲基丙酰胺(式d-I化合物)也价廉易购，因此作为优选起始原料。
本发明中步骤2反应的反应溶剂和催化剂为正丁醇氯化氢溶液，其中选择正丁醇为反应溶剂能够保证主物料的溶解，其沸点较高，能够保证偶联反应在高温下顺利进行。氯化氢不仅用于N-Boc-1-甲基-1-((二叔丁氧基膦酰氧基)甲基)哌嗪-1-鎓(式c化合物)中Boc保护基和磷酸叔丁酯基的脱除，同时用于福奈妥匹坦中季铵盐和哌嗪基成盐，是本发明的关键步骤。
本发明中步骤2反应中任何主物料的过量均会引起副产物的产生，同时增加后处理纯化的难度；氯化氢的用量至关重要，必须严格控制其摩尔用量为主物料的两倍当量，氯化氢过量投料虽然有利保护基脱除，但将导致福奈妥匹坦中吡啶基也成盐，其用量偏少将导致成盐不完全。经最终优化确认N-Boc-1-甲基-1-((二叔丁氧基膦酰氧基)甲基)哌嗪-1-鎓(式c化合物)、式d化合物及氯化氢的摩尔投料比为1:0.9～1.1:1.8～2.2，优选1:0.95～1.05:1.9～2.1，既能保证反应顺利进行，且成盐符合要求。
本发明中步骤2反应的关键反应条件是：控温90-100℃反应10-12h；该条件能够保证反应完全，且副产物较少。
具体实施方法：
下面将结合本发明实施例中，对本发明的实施例中的技术方案进行详细的说明，但如下实施例仅是用以理解本发明，而不能限制本发明，本发明可以由权利要求限定和覆盖的多种不同方式实施。
以下将结合本发明实施例1～7进一步说明福奈妥匹坦新的合成方法及由该方法的优势。
实施例1:N-Boc-1-甲基-1-((二叔丁氧基膦酰氧基)甲基)哌嗪-1-鎓(式c化合物)的合成
氮气保护下，将磷酸氯甲基二叔丁基酯(51.7g，0.2mol)、碘化钾(39.8g，0.24mol)、N-Boc-1-甲基哌嗪(40g，0.2mol)及丙酮500ml加入至1000ml三口瓶中，回流反应8h；冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩掉2/3溶剂后，加入异丙醚400ml，搅拌过滤，滤液浓缩至干，得到标题化合物N-Boc-1-甲基-1-((二叔丁氧基膦酰氧基)甲基)哌嗪-1-鎓(式c，85.3g，收率按100％计，纯度98.9％)，Ms m/z 424.2(M+1)。1HNMR(300MHz d6-DMSO)：δ1.18(s，18H)，1.45(s，9H)，3.20(s，3H)，3.42(q，4H)，3.55(q，4H)，6.01(d，2H)。
实施例2:式c化合物的合成法2
氮气保护下，将磷酸氯甲基二叔丁基酯(38.8g，0.15mol)、碘化钠(27.0g，0.18mol)、N-Boc-1-甲基哌嗪(30g，0.15mol)及丙酮400ml加入至1000ml三口瓶中，回流反应8h，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩掉2/3溶剂后，加入异丙醚300ml，搅拌过滤，滤液浓缩至干，得到标题化合物N-Boc-1-甲基-1-((二叔丁氧基膦酰氧基)甲基)哌嗪-1-鎓(式c，85.8g，收率按100％计，纯度98.5％)。
实施例3:式c化合物的合成法3
氮气保护下，将磷酸溴甲基二叔丁基酯(30.3g，0.1mol)、碘化钾(19.9g，0.12mol)、N-Boc-1-甲基哌嗪(20g，0.1mol)及丙酮300ml加入至500ml三口瓶中，回流反应7h，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩掉2/3溶剂后，加入异丙醚200ml，搅拌过滤，滤液浓缩至干，得到标题化合物N-Boc-1-甲基-1-((二叔丁氧基膦酰氧基)甲基)哌嗪-1-鎓(式c，42.5g，收率按100％计，纯度97.6％)，Ms m/z 424.2(M+1)。
实施例4:式c化合物的合成法4
氮气保护下，将磷酸碘甲基二叔丁基酯(17.5g，50mmol)、N-Boc-1-甲基哌嗪(10g，50mmol)及丙酮150ml加入至500ml三口瓶中，回流反应6h，冷却至室温，滤液减压浓缩至干，得到标题化合物N-Boc-1-甲基-1-((二叔丁氧基膦酰氧基)甲基)哌嗪-1-鎓(式c，21.2g，收率按100％计，纯度96.2％)，Ms m/z 424.2(M+1)。
实施例5:福奈妥匹坦的合成法1
氮气气氛围下，将实施例1制备的N-Boc-1-甲基-1-((二叔丁氧基膦酰氧基)甲基)哌嗪-1-鎓(式c，84.7g，0.2mol)、2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-(6-氯-4-(邻-甲苯基)吡啶-3-基)-N,2-二甲基丙酰胺(式d-I，113g，0.2mol)，2M的正丁醇氯化氢溶液(200ml，0.4mol)及正丁醇400ml加入至1L三口瓶中，控温90-100℃反应12h，减压浓缩掉大部分溶剂，加入丙酮300ml，搅拌分散，过滤，滤饼用无水乙醇(200ml)和丙酮(300ml)混合溶剂重结晶，得到标题产物福奈妥匹坦(118.8g，收率78％，化学纯度99.2％)。Ms m/z 690.2(M+1)。1HNMR(300MHz d6-DMSO)：1.35(s,6H)，2.20(s,3H),2.65(s,3H),3.32(s,3H),3.71(m,2H),3.86(m,2H),4.10(m,2H),4.34(m,2H),5.32(d,2H),δ7.09(s,1H)，7.13(d,1H),7.25(s,1H)，7.31(m,1H),7.35-7.43(m,2H),7.70(s,2H),7.82(s,1H)。
实施例6:福奈妥匹坦的合成法2
氮气气氛围下，将实施例1制备的N-Boc-1-甲基-1-((二叔丁氧基膦酰氧基)甲基)哌嗪-1-鎓(式c，42.4g,0.1mol)、2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-(6-溴-4-(邻-甲苯基)吡啶-3-基)-N,2-二甲基丙酰胺(式d-II，55.9g，0.1mol)，2M的正丁醇氯化氢溶液(100ml，0.2mol)及正丁醇200ml加入至500ml三口瓶中，控温90-100℃反应10h，减压浓缩掉大部分溶剂，加入丙酮150ml，搅拌分散，过滤，滤饼用无水乙醇(100ml)和丙酮(150ml)混合溶剂重结晶，得到标题产物福奈妥匹坦(55.6g，收率73％，化学纯度98.0％),Ms m/z 690.2(M+1)。
实施例7:福奈妥匹坦的合成法3
氮气气氛围下，将实施例1制备的N-Boc-1-甲基-1-((二叔丁氧基膦酰氧基)甲基)哌嗪-1-鎓(式c，21.2g,50mmol)、2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-(6-溴-4-(邻-甲苯基)吡啶-3-基)-N,2-二甲基丙酰胺(式d-III，30.3g，50mmol)，2M的正丁醇氯化氢溶液(50ml，0.1mol)及正丁醇100ml，加入至200ml三口瓶中，控温90-100℃反应10h，减压浓缩掉大部分溶剂，加入丙酮80ml，搅拌分散，过滤，滤饼用无水乙醇(60ml)和丙酮(80ml)混合溶剂重结晶，得到标题产物福奈妥匹坦(26.7g，收率70％，化学纯度98.3％),Ms m/z 690.2(M+1)。
本发明实施例1～7与现有技术文件相比较，路线更短，收率较高，减少了对生产操作人员的健康损害，环境更加友好。
以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种止吐药物福奈妥匹坦新的制备方法，其特征在于，所述方法为:
步骤1、式a化合物和N-Boc-1-甲基哌嗪(式b化合物)反应得到N-Boc-1-甲基-1-((二叔丁氧基膦酰氧基)甲基)哌嗪-1-鎓(式c化合物)；
步骤2、N-Boc-1-甲基-1-((二叔丁氧基膦酰氧基)甲基)哌嗪-1-鎓(式c化合物)与式d化合物反应得到福奈妥匹坦；
其中
式a化合物中X1选自Cl,Br和I，优选Cl；
式d化合物中X2选自Cl,Br和I，优选Cl。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1反应中，当式a化合物中X1为Cl或Br时，需加入无机碘化物活化反应，碘化物选自碘化钾或碘化钠；当式a化合物中X1为I时，无需加入碘化物。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1反应的溶剂为丙酮。
4.根据权利要求1、2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1反应中，当式a化合物中X1为Cl或Br时，式a化合物、N-Boc-1-甲基哌嗪(式b化合物)及碘化物催化剂的摩尔投料比为1:0.9～1.1:1～1.5，优选1:0.95～1.05:1.1～1.3；当式a化合物中X1为I时，式a化合物、N-Boc-1-甲基哌嗪(式b化合物)的摩尔投料比为1:0.9～1.1，优选1:0.95～1.05。
5.根据权利要求1、2、3、4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1反应的条件包括：在丙酮溶剂中搅拌回流反应6-8h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2反应溶剂为正丁醇，催化剂为氯化氢。
7.根据权利要求1和6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2反应中N-Boc-1-甲基-1-((二叔丁氧基膦酰氧基)甲基)哌嗪-1-鎓(式c化合物)、式d化合物及氯化氢的摩尔投料比为1:0.9～1.1:1.8～2.2，优选1:0.95～1.05:1.9～2.1。
8.根据权利要求1、6和7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2反应的条件包括：控温90-100℃反应10-12h。
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