CN116874504A - 一种蒿甲醚衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
一种蒿甲醚衍生物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116874504A CN116874504A CN202310791624.9A CN202310791624A CN116874504A CN 116874504 A CN116874504 A CN 116874504A CN 202310791624 A CN202310791624 A CN 202310791624A CN 116874504 A CN116874504 A CN 116874504A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- artemether
- derivative
- preparation
- artesunate
- lkx1
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000001226 dihydroartemisinin methyl ether derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 49
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 60
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- FBUBVLUPUDBFME-UHFFFAOYSA-N Xanthoxylin Chemical compound COC1=CC(O)=C(C(C)=O)C(OC)=C1 FBUBVLUPUDBFME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- FIHJKUPKCHIPAT-AHIGJZGOSA-N artesunate Chemical compound C([C@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2O[C@@H](OC(=O)CCC(O)=O)[C@@H]4C FIHJKUPKCHIPAT-AHIGJZGOSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229960004991 artesunate Drugs 0.000 claims abstract description 16
- YEKPNMQQSPHKBP-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-nitrobenzoic anhydride Chemical compound CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1C(=O)OC(=O)C1=C(C)C=CC=C1[N+]([O-])=O YEKPNMQQSPHKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 10
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 229960005375 lutein Drugs 0.000 claims description 3
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 2
- KBPHJBAIARWVSC-RGZFRNHPSA-N lutein Chemical compound C([C@H](O)CC=1C)C(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\[C@H]1C(C)=C[C@H](O)CC1(C)C KBPHJBAIARWVSC-RGZFRNHPSA-N 0.000 claims 2
- KBPHJBAIARWVSC-XQIHNALSSA-N trans-lutein Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=CC(O)CC2(C)C)C KBPHJBAIARWVSC-XQIHNALSSA-N 0.000 claims 2
- FJHBOVDFOQMZRV-XQIHNALSSA-N xanthophyll Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C=C(C)C(O)CC2(C)C FJHBOVDFOQMZRV-XQIHNALSSA-N 0.000 claims 2
- 235000008210 xanthophylls Nutrition 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 20
- 239000013641 positive control Substances 0.000 abstract description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 12
- 238000011161 development Methods 0.000 abstract description 5
- 238000013461 design Methods 0.000 abstract description 4
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 abstract description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- VVOAZFWZEDHOOU-UHFFFAOYSA-N magnolol Chemical compound OC1=CC=C(CC=C)C=C1C1=CC(CC=C)=CC=C1O VVOAZFWZEDHOOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- SXYIRMFQILZOAM-HVNFFKDJSA-N dihydroartemisinin methyl ether Chemical compound C1C[C@H]2[C@H](C)CC[C@H]3[C@@H](C)[C@@H](OC)O[C@H]4[C@]32OO[C@@]1(C)O4 SXYIRMFQILZOAM-HVNFFKDJSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 229960000981 artemether Drugs 0.000 description 9
- 229960004469 methoxsalen Drugs 0.000 description 8
- QXKHYNVANLEOEG-UHFFFAOYSA-N Methoxsalen Chemical compound C1=CC(=O)OC2=C1C=C1C=COC1=C2OC QXKHYNVANLEOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PCWZKQSKUXXDDJ-UHFFFAOYSA-N Xanthotoxin Natural products COCc1c2OC(=O)C=Cc2cc3ccoc13 PCWZKQSKUXXDDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- SQBBOVROCFXYBN-UHFFFAOYSA-N methoxypsoralen Natural products C1=C2OC(=O)C(OC)=CC2=CC2=C1OC=C2 SQBBOVROCFXYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 6
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 5
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 3
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 108010087230 Sincalide Proteins 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 229960004191 artemisinin Drugs 0.000 description 2
- BLUAFEHZUWYNDE-NNWCWBAJSA-N artemisinin Chemical compound C([C@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2OC(=O)[C@@H]4C BLUAFEHZUWYNDE-NNWCWBAJSA-N 0.000 description 2
- 229930101531 artemisinin Natural products 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000010609 cell counting kit-8 assay Methods 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQFBYFPFKXHELB-UHFFFAOYSA-N Chalcone Natural products C=1C=CC=CC=1C(=O)C=CC1=CC=CC=C1 DQFBYFPFKXHELB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800005151 Cholecystokinin-8 Proteins 0.000 description 1
- 102400000888 Cholecystokinin-8 Human genes 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- YKGCBLWILMDSAV-GOSISDBHSA-N Isoxanthohumol Natural products O(C)c1c2C(=O)C[C@H](c3ccc(O)cc3)Oc2c(C/C=C(\C)/C)c(O)c1 YKGCBLWILMDSAV-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000032846 Zanthoxylum bungeanum Species 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005513 chalcones Nutrition 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 1
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- FUSADYLVRMROPL-UHFFFAOYSA-N demethylxanthohumol Natural products CC(C)=CCC1=C(O)C=C(O)C(C(=O)C=CC=2C=CC(O)=CC=2)=C1O FUSADYLVRMROPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 1
- 230000007365 immunoregulation Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000009758 senescence Effects 0.000 description 1
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- DQFBYFPFKXHELB-VAWYXSNFSA-N trans-chalcone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 DQFBYFPFKXHELB-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- UVBDKJHYMQEAQV-UHFFFAOYSA-N xanthohumol Natural products OC1=C(CC=C(C)C)C(OC)=CC(OC)=C1C(=O)C=CC1=CC=C(O)C=C1 UVBDKJHYMQEAQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008209 xanthohumol Nutrition 0.000 description 1
- ORXQGKIUCDPEAJ-YRNVUSSQSA-N xanthohumol Chemical compound COC1=CC(O)=C(CC=C(C)C)C(O)=C1C(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C=C1 ORXQGKIUCDPEAJ-YRNVUSSQSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
- A61K31/37—Coumarins, e.g. psoralen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一种蒿甲醚衍生物及其制备方法和应用，制备方法如下：取花椒毒醇溶于N,N‑二甲基甲酰胺后，加入2‑甲基‑6‑硝基苯甲酸酐，4‑二甲氨基吡啶和三乙胺，然后加入青蒿琥酯，在室温下发生缩合反应后，经萃取、有机相干燥、过滤、浓缩、硅胶柱分离后得到所述蒿甲醚衍生物LKX1。本发明制备的蒿甲醚衍生物LKX1，经生物学评价，抗肿瘤效果显著优于阳性对照，具有很好的抗肿瘤活性和很强的成药性，该类化合物作为新型抗肿瘤化合物具有很大的开发价值，此类分子的设计思路也为新型抗肿瘤药物的开发提供了新的思路和途径。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一种蒿甲醚衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
化疗(化学药物疗法)是癌症临床治疗中不可或缺的手段，然而化疗产生的耐药性、药物副作用等诸多方面的问题依然存在，并且已经成为化疗研究尤其是抗肿瘤小分子药物研究的瓶颈问题。我国天然药用资源丰富，中药单体因其在成药性、安全性以及结构多样性等方面独特的优势，长期以来被视为创新药物的重要来源。利用中药单体或中药单体骨架作为组合化学模板，设计、合成新型活性分子，已被证明是卓有成效的药物发现方法。Kawamura等通过belactosin与硼替佐米的化学拼接，发现了高活性的蛋白酶体抑制剂；Uriarte研究小组巧妙地通过查尔酮和香豆素的化学拼接发现了一种新型高抗氧化活性药物。
青蒿素及其已上市衍生物是临床常用的抗疟药物。有研究发现青蒿素类药物的作用已不再局限于疟疾的治疗，还具有抗肿瘤、抗炎和免疫调节等多种抗疟外作用。申请人团队报道了蒿甲醚具有抑制肺癌细胞增殖的活性，且对正常细胞无明显的毒副作用，并且发现蒿甲醚通过诱导肿瘤细胞衰老和周期阻滞抑制肿瘤细胞增殖。
以中药单体骨架作为组合化学模板，合成新型小分子药物在药物研发中具有重要理论意义和现实价值，然而现有技术中对厚朴酚、花椒毒酚、蒿甲醚等活性分子的报道集中于其单体衍生物的研究，对于其拼接物的研究较少，且现有技术中已公开的蒿甲醚衍生物存在原料不易得的缺点。如授权公告号为CN113480559B的发明专利，其公开了一种高抗癌生物活性的蒿甲醚衍生物及其制备方法和应用，利用靛红在碱性条件下与青蒿琥酯衍生物发生氮烷基化反应得到了CT3-1。所用条件是烷基化条件的常规条件，碳酸钾作碱，DMF作溶剂。但其中使用的青蒿琥酯衍生物不是商业可得的，需要利用商业可得的青蒿琥酯与2-溴乙醇发生通过酯化反应来制备该青蒿琥酯衍生物。
因此能否提供一种采用易得原材料，经过化学拼接合成，且具有很好的抗肿瘤活性和很强的成药性的蒿甲醚衍生物，成为本领域技术人员亟待解决的技术问题。
发明内容
本发明实施例通过提供一种蒿甲醚衍生物及其制备方法和应用，利用商业可得的青蒿琥酯直接与花椒毒醇发生一步酯化反应，即可高效地实现蒿甲醚骨架与花椒毒醇骨架的连接，得到结构新颖的活性小分子化合物LKX1。本发明首次实现了蒿甲醚-花椒毒酚拼接物LKX1的合成。经生物学评价，所合成化合物抗肿瘤效果显著优于阳性对照，具有很好的抗肿瘤活性和很强的成药性，该类化合物作为新型抗肿瘤化合物具有很大的开发价值，此类分子的设计思路也为新型抗肿瘤药物的开发提供了新的思路和途径。具体技术方案如下：
本发明提供一种蒿甲醚衍生物，所述蒿甲醚衍生物具有如下式(I)所示的结构：
一种抗癌药物，所述抗癌药物包括式(I)所示蒿甲醚衍生物或者所述蒿甲醚衍生物的药学可接受的盐。
进一步的，所述抗癌药物还包括药学上可接受的助剂。
进一步地，所述抗癌药物为片剂、胶囊或注射剂。
一种式(I)所示蒿甲醚衍生物的制备方法，所述制备方法采用如下所示的缩合反应制备得到：
进一步地，青蒿琥酯与4-二甲氨基吡啶的摩尔比为：1:(0.1～0.2)。
进一步地，青蒿琥酯与2-甲基-6-硝基苯甲酸酐的摩尔比为：1～2。
进一步地，青蒿琥酯与三乙胺的摩尔比为1：(2～5)。
进一步的，取花椒毒醇溶于N,N-二甲基甲酰胺后，加入2-甲基-6-硝基苯甲酸酐，4-二甲氨基吡啶和三乙胺，然后加入青蒿琥酯，在室温下发生缩合反应后，经萃取、有机相干燥、过滤、浓缩、硅胶柱分离后得到所述蒿甲醚衍生物。
进一步的，取所述花椒毒醇溶于N,N-二甲基甲酰胺后形成混合物，所述混合物中花椒毒醇的浓度为0.05mol/L～0.1mol/L。
进一步的，所述硅胶柱的洗脱液为体积比为5:1的石油醚/乙酸乙酯
一种式(I)所示蒿甲醚衍生物在制备抗癌药物中的应用。
进一步的，采用所述蒿甲醚衍生物作为原料，制备用于抗癌的组合物或者任何药学可接受的盐。
本发明实施例中提供的一个或多个技术方案，至少具有如下技术效果或优点：
本发明首次实现了蒿甲醚-花椒毒酚拼接物LKX1的合成，经生物学评价，LKX1抗肿瘤效果显著优于阳性对照，具有很好的抗肿瘤活性和很强的成药性，该类化合物作为新型抗肿瘤化合物具有很大的开发价值，此类分子的设计思路也为新型抗肿瘤药物的开发提供了新的思路和途径。
附图说明
图1为本发明制备蒿甲醚衍生物的化学反应式；
图2为本发明实施例1-3所制备蒿甲醚衍生物的氢谱图；
图3为本发明实施例1-3所制备蒿甲醚衍生物的碳谱图；
图4为本发明实施例1-3所制备蒿甲醚衍生物的质谱图；
图5为本发明对比例2所制备蒿甲醚衍生物的氢谱图；
图6为本发明对比例2所制备蒿甲醚衍生物的质谱图。
具体实施方式
为了更好地理解上述技术方案，下面将结合说明书附图以及具体的实施方式对上述技术方案进行详细的说明。
一种蒿甲醚衍生物，所述蒿甲醚衍生物具有如下式(I)所示的结构：
如图1所示，式(I)所示蒿甲醚衍生物的制备方法采用如下所示的缩合反应制备得到：
所述蒿甲醚衍生物具体制备方法包括如下实施例：
实施例1
取38mg,0.19mmol花椒毒醇溶于3.8mL N,N-二甲基甲酰胺，加入65mg，0.19mmol2-甲基-6-硝基苯甲酸酐，加入3.9mg,0.032mmol 4-二甲氨基吡啶和0.10mL(0.72mmol)三乙胺，然后加入76mg,0.19mmol青蒿琥酯的N,N-二甲基甲酰胺溶液(N,N-二甲基甲酰胺，1.2mL)，室温反应2h后，加水淬灭反应，二氯甲烷萃取，有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，然后使用硅胶柱分离，以体积比为5:1的石油醚/乙酸乙酯作为洗脱液洗脱得到白色固体97mg的LKX1，产率90％。
实施例2
取38mg,0.19mmol花椒毒醇溶于1.3mL N,N-二甲基甲酰胺，加入65mg，0.19mmol2-甲基-6-硝基苯甲酸酐，加入3.9mg,0.032mmol 4-二甲氨基吡啶和0.05mL,0.38mmol三乙胺，然后加入76mg,0.19mmol青蒿琥酯的N,N-二甲基甲酰胺溶液(N,N-二甲基甲酰胺，1.2mL)，室温反应2h后，加水淬灭反应，二氯甲烷萃取，有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，然后使用硅胶柱分离，以体积比为5:1的石油醚/乙酸乙酯作为洗脱液洗脱得到白色固体84mg的LKX1，产率78％。
实施例3
取38mg,0.19mmol花椒毒醇溶于3.8mLN,N-二甲基甲酰胺，加入130mg，0.38mmol2-甲基-6-硝基苯甲酸酐，加入3.9mg,0.032mmol 4-二甲氨基吡啶和0.13mL,0.95mmol三乙胺，然后加入76mg,0.19mmol青蒿琥酯的N,N-二甲基甲酰胺溶液(N,N-二甲基甲酰胺，1.2mL)，室温反应2h后，加水淬灭反应，二氯甲烷萃取，有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，然后使用硅胶柱分离，以体积比为5:1的石油醚/乙酸乙酯作为洗脱液洗脱得到白色固体86mg的LKX1，产率80％。
对比例1
取38mg,0.19mmol花椒毒醇溶于3.8mL N,N-二甲基甲酰胺，加入65mg，0.19mmol2-甲基-6-硝基苯甲酸酐，加入3.9mg,0.032mmol 4-二甲氨基吡啶，然后加入76mg,0.19mmol青蒿琥酯的N,N-二甲基甲酰胺溶液(N,N-二甲基甲酰胺，1.2mL)，室温反应2h后，加水淬灭反应，二氯甲烷萃取，有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，然后使用硅胶柱分离，未能分离得到LKX1。由此可见，改变反应条件(未添加三乙胺)，则无法分离得到本发明蒿甲醚衍生物LKX1。
上述实施例1-3的最终产品的化学表征如图2-4所示，数据分析结果如下，进一步证明实施例1-3成功合成本发明的蒿甲醚衍生物LKX1：
1H NMR(400Mz,CDCl3)δ7.75(dd,J＝9.6,1.1Hz,1H),7.67(dd,J＝2.3,1.1Hz,1H),7.53(d,J＝1.1Hz,1H),6.81(dd,J＝2.3,1.2Hz,1H),6.32(dd,J＝9.6,1.1Hz,1H),5.84(dd,J＝9.9,1.2Hz,1H),5.44(d,J＝1.2Hz,1H),3.24–3.05(m,2H),2.95–2.87(m,2H),2.63–2.52(m,1H),2.41–2.29(m,1H),2.06–1.96(m,1H),1.92–1.79(m,2H),1.72(q,J＝4.5,3.9Hz,1H),1.68(d,J＝3.5Hz,1H),1.60(dq,J＝14.8,5.6,5.0Hz,1H),1.48(ddd,J＝13.6,11.0,4.8Hz,1H),1.41(d,J＝1.2Hz,3H),1.36(dd,J＝13.4,3.1Hz,1H),1.32–1.26(m,2H),0.97–0.91(m,3H),0.83(dd,J＝7.1,1.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.71,169.36,159.81,148.41,147.44,144.07,143.72,125.88,122.88,117.13,116.29,114.95,106.90,104.57,92.46,91.61,80.21,51.62,45.32,37.35,36.29,34.15,31.87,29.23,28.60,26.03,24.65,22.06,20.31,12.14.MS(ESI):591.0(M+Na峰)
对比例2：
为进一步验证采用该化学拼接方法合成制备的蒿甲醚衍生物是否均具有抗肿瘤应用，采用了如下述方法制备得到了蒿甲醚衍生物CT284，但该蒿甲醚衍生物并不具有抗肿瘤效果，具体制备方法，以及药理、药效试验结果如下：
所述蒿甲醚衍生物如式(II)所示：
式(II)所示蒿甲醚衍生物的制备方法采用如下所示的缩合反应制备得到：
具体制备方法如下：
厚朴酚(200mg,0.75mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)，加入258mg，0.75mmol2-甲基-6-硝基苯甲酸酐，加入16mg,0.13mmol 4-二甲氨基吡啶和0.43mL三乙胺，然后加入289mg,0.75mmol青蒿琥酯的N,N-二甲基甲酰胺溶液(N,N-二甲基甲酰胺，0.5mL)，室温反应2h后，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，然后使用硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯4:1)得到黄色液体(404mg,产率85％)。
所制备产物化学表征如图5和图6所示，数据分析结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),7.18–7.13(m,2H),7.08(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),6.98–6.90(m,2H),5.97(ddtd,J＝16.9,10.1,6.8,2.1Hz,2H),5.80(d,J＝9.8Hz,1H),5.45(s,1H),5.16–5.01(m,4H),3.41(d,J＝6.8Hz,2H),3.34(d,J＝6.7Hz,2H),2.70–2.62(m,2H),2.60–2.52(m,2H),2.42–2.30(m,1H),2.02(dt,J＝14.5,4.4Hz,1H),1.94–1.86(m,1H),1.75(ddd,J＝22.0,13.4,3.7Hz,2H),1.64(dt,J＝13.7,4.4Hz,2H),1.49–1.41(m,1H),1.38(s,3H),1.35–1.28(m,4H),0.96(d,J＝5.9Hz,3H),0.84(d,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):631.6(M-H峰)。
药理、药效验证试验结果如表1所示，即CT284对人肺癌细胞株A549和人乳腺癌细胞株HCC1937的IC50均＞60μM，并未优于阳性对照(母核化合物)蒿甲醚和厚朴酚。
由此可见，虽然现有技术已经公开有采用化学拼接法制备蒿甲醚衍生物，但其所公开的具体产品与本发明完全不同，且本发明技术内容在研发过程中，可筛选的原材料数量庞大，能够设计实施的合成反应多种多样，且经拼接合成的蒿甲醚衍生物并非都具有抗肿瘤的作用。
本发明是基于大量创造性试验，筛选的蒿甲醚衍生物及其制备方法，且制备的蒿甲醚衍生物具有很好的抗肿瘤活性和很强的成药性；基于该化学拼接法所制备的蒿甲醚衍生物并不是都具有抗肿瘤作用，例如蒿甲醚-厚朴酚拼接物CT284。由此进一步证明本发明所保护的LKX1并非基于常规技术选择能够直接获取到的，还是需要经过大量试验和药效结果验证而得到的。对于本领域技术人员来说并非显而易见。
实验例：
本发明实施例1-3制备的LKX1和对比例2制备的CT284药理、药效验证试验：
(1)蒿甲醚-花椒毒酚LKX1和蒿甲醚-厚朴酚拼接物CT284对人肺癌细胞株A549和人乳腺癌细胞株HCC1937增殖的影响
1.实验材料
1.1细胞株：人肺癌细胞株A549、人乳腺癌细胞株HCC1937。
1.2试剂和仪器：RPMI-1640培养基(Hyclone公司)，胎牛血清(BI公司)，0.25％胰蛋白酶(Gibco公司)，DMSO(Sigma公司)，CCK-8试剂盒(APExBIO公司)，多功能酶标仪(SynergyH1，BioTek)，倒置显微镜(Leica公司)，超净台(新加坡艺思高科技有限公司)，恒温水浴锅(上海精宏实验设备有限公司)，低速离心机(湖南恒诺仪器设备有限公司)，细胞培养箱(新加坡艺思高科技有限公司)。
2.实验方法
2.1培养A549、HCC1937细胞至对数生长期，用0.25％胰蛋白酶消化细胞，1000rpm离心5min，用含10％FBS的RPMI-1640培养液重悬细胞沉淀，以4000个/孔的密度接种细胞于96孔培养板，然后置于培养箱中37℃、5％CO2及饱和湿度条件下培养过夜。
2.2每组设6个复孔，每孔按以下条件加药，然后继续培养24h。
对照组：即不加药组。
阳性对照组：加入蒿甲醚组、花椒毒酚或厚朴酚，蒿甲醚组、花椒毒酚和厚朴酚组各分为3组：
阳性对照组1：加入终浓度为20μmol/L的蒿甲醚。
阳性对照组2：加入终浓度为40μmol/L的蒿甲醚。
阳性对照组3：加入终浓度为80μmol/L的蒿甲醚。
阳性对照组4：加入终浓度为20μmol/L的花椒毒酚。
阳性对照组5：加入终浓度为40μmol/L的花椒毒酚。
阳性对照组6：加入终浓度为80μmol/L的花椒毒酚。
阳性对照组7：加入终浓度为20μmol/L的厚朴酚。
阳性对照组8：加入终浓度为40μmol/L的厚朴酚。
阳性对照组9：加入终浓度为80μmol/L的厚朴酚。
LKX1组：将LKX1组分为3组：
LKX1组1：加入终浓度为20μmol/L的LKX1。
LKX1组2：加入终浓度为40μmol/L的LKX1。
LKX1组3：加入终浓度为80μmol/L的LKX1。
CT284组：将LKX1组分为3组：
CT284组1：加入终浓度为20μmol/L的CT284。
CT284组2：加入终浓度为40μmol/L的CT284。
CT284组3：加入终浓度为80μmol/L的CT284。
以上细胞继续培养24h后，用CCK-8试剂盒检测药物对A549和HCC1937细胞增殖的影响。具体操作如下：每孔加入10μL CCK8，继续培养1.5h后用酶标仪测定450nm波长处的吸光度(OD)值，以对照组细胞增殖抑制率为0％，计算各组的细胞增殖抑制率，以及半数抑制浓度(IC50)。
3.实验结果
表1各种化合物对549和HCC1937的IC50
如表1所示，LKX1能够明显抑制人肺癌细胞株A549和人乳腺癌细胞株HCC1937的增殖，其半数抑制浓度分别为(40.06±1.82)μM和(36.84±2.01)μM，且明显低于阳性对照(母核化合物)蒿甲醚和花椒毒酚。
综上所述，本发明制备的LKX1可以抑制多种肿瘤细胞增殖，且抗肿瘤活性显著优于阳性对照蒿甲醚和花椒毒酚，是一个具有开发潜力的抗肿瘤化合物，可以直接用于相关疾病的治疗和相关药物的制备。
尽管已描述了本发明的优选实施例，但本领域内的技术人员一旦得知了基本创造性概念，则可对这些实施例作出另外的变更和修改。所以，所附权利要求意欲解释为包括优选实施例以及落入本发明范围的所有变更和修改。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。
Claims (10)
1.一种蒿甲醚衍生物，其特征在于：所述蒿甲醚衍生物具有如下式(I)所示的结构：
2.一种抗癌药物，其特征在于：所述抗癌药物包括权利要求1所述的蒿甲醚衍生物或者所述蒿甲醚衍生物的药学可接受的盐。
3.根据权利要求2所述的抗癌药物，其特征在于：所述抗癌药物还包括药学上可接受的助剂。
4.根据权利要求2所述的抗癌药物，其特征在于：所述抗癌药物为片剂、胶囊或注射剂。
5.一种权利要求1所述的蒿甲醚衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法采用如下所示的缩合反应制备得到：
6.根据权利要求5所述的蒿甲醚衍生物的制备方法，其特征在于，青蒿琥酯与4-二甲氨基吡啶的摩尔比为：1:(0.1～0.2)；青蒿琥酯与2-甲基-6-硝基苯甲酸酐的摩尔比为：1～2；青蒿琥酯与三乙胺的摩尔比为1：(2～5)。
7.根据权利要求5所述的蒿甲醚衍生物的制备方法，其特征在于，取花椒毒醇溶于N,N-二甲基甲酰胺后，加入2-甲基-6-硝基苯甲酸酐、4-二甲氨基吡啶和三乙胺，然后加入青蒿琥酯，在室温下发生缩合反应后，经萃取、有机相干燥、过滤、浓缩、硅胶柱分离后得到所述蒿甲醚衍生物，所述硅胶柱的洗脱液为体积比为5:1的石油醚/乙酸乙酯。
8.根据权利要求5所述的蒿甲醚衍生物的制备方法，其特征在于，取所述花椒毒醇溶于N,N-二甲基甲酰胺后形成混合物，所述混合物中花椒毒醇的浓度为0.05mol/L～0.1mol/L。
9.一种权利要求1所述的蒿甲醚衍生物在制备抗癌药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，采用所述蒿甲醚衍生物作为原料，制备用于抗癌的组合物或者任何药学可接受的盐。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310791624.9A CN116874504A (zh) | 2023-06-30 | 2023-06-30 | 一种蒿甲醚衍生物及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310791624.9A CN116874504A (zh) | 2023-06-30 | 2023-06-30 | 一种蒿甲醚衍生物及其制备方法和应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116874504A true CN116874504A (zh) | 2023-10-13 |
Family
ID=88269064
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202310791624.9A Pending CN116874504A (zh) | 2023-06-30 | 2023-06-30 | 一种蒿甲醚衍生物及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN116874504A (zh) |
-
2023
- 2023-06-30 CN CN202310791624.9A patent/CN116874504A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN113480559B (zh) | 一种蒿甲醚衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN111484435A (zh) | 四氢吡咯烷类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用 | |
| CN108484632B (zh) | 青蒿素-苯胺基喹唑啉类衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN108164463A (zh) | 一种具有非小细胞肺癌选择性抑制作用的1,8-萘二甲酰亚胺衍生物及其合成方法和应用 | |
| CN109438437B (zh) | 一类含噻唑环的抗癌化合物 | |
| CN116874504A (zh) | 一种蒿甲醚衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN111518086A (zh) | 氧化吲哚-萘并呋喃衍生物及其制备方法、用途以及包含其的药物组合物、制剂 | |
| CN114539292B (zh) | 一种新型鬼臼毒素拼接抗肿瘤活性分子化合物及其制备方法及应用 | |
| CN108191751B (zh) | 4-氟苯磺酰基取代的3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮化合物及其制备方法 | |
| CN107827934B (zh) | 具有抗癌活性的四价铂配合物、制备方法及应用 | |
| CN111253415B (zh) | 去甲斑蝥素羧酸三氟苄酯及其合成方法和应用 | |
| CN109400595B (zh) | 一类含噻吩环的抗癌化合物 | |
| CN112920198A (zh) | 青蒿素-苯丁酸氮芥酯合成物及其制备方法 | |
| CN112661657A (zh) | 一种舍曲林侧链氨基结构衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN115073547B (zh) | 一种甾体咔啉衍生物及其制备方法和应用、抗肿瘤药物组合物 | |
| CN114085230B (zh) | 一种n-丁二酸单取代吲哚（唑）拼接鬼臼毒素化合物及其制备方法及应用 | |
| CN111004145A (zh) | 一种手性光学酰胺取代的α,β-二氨基酸衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN109608369A (zh) | 磺酰酯基蒽醌类衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN114437161B (zh) | 一种齐多夫定拼接4-苯胺喹唑啉类化合物及其制备方法与应用 | |
| CN111072562B (zh) | 一种四氢异喹啉衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN111138361B (zh) | 取代苯氧基-2-氮杂双环[3.2.1]辛烷类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN113416186A (zh) | 一种盐酸小檗碱二聚物及其制备方法和应用 | |
| CN116253736A (zh) | 一种吡唑β-内酰胺类衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN106928224B (zh) | 吲哚类槐定碱衍生物及其制备方法 | |
| CN114085201A (zh) | 一种手性双环γ-丁内酯类化合物的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |