CN113416186A - 一种盐酸小檗碱二聚物及其制备方法和应用 - Google Patents

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陶成
王庆文
林献
张苗苗
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Abstract

本发明提供一种盐酸小檗碱二聚物，所述盐酸小檗碱二聚物具有如下所示的化学结构：
Figure DDA0003161113320000011
本发明盐酸小檗碱二聚物的抗肿瘤效果显著优于阳性对照盐酸小檗碱，具有很好的抗肿瘤活性和很强的成药性，该类化合物作为新型抗肿瘤化合物具有很大的开发价值。本发明还提供所述盐酸小檗碱二聚物的制备方法。

Description

一种盐酸小檗碱二聚物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，更具体地，涉及一种盐酸小檗碱二聚物及其制备方法和应用。
背景技术
以天然产物作为先导化合物的药物化学研究对于推动现代医药的发展发挥着越来越重要的作用，与天然产物相关的药物在各类获批上市的药物中占有相当大的比重，据统计，世界范围内获批的上市药物中，与天然产物相关的药物占据50％以上。
因此，利用药物化学研究手段，对天然产物单体化合物进行结构修饰，是新药研发中的重要手段之一。
盐酸小檗碱是清热类中药黄连生物碱提取物的主要有效成分之一。作为一种重要的中药单体化合物，盐酸小檗碱在抗炎、抑菌和抗阿米巴原虫等方面非常重要的药用价值。近年来，研究表明，盐酸小檗碱具有抗肿瘤活性(Cancer Manag Res.2020,12:695-702.)，针对盐酸小檗碱及其衍生物的合成和药物化学研究也已成为热点(Chem.Eur.J.2016,22:7084–7089.)。
但是目前针对小檗碱类化合物的二聚物的研究却非常少，主要因为小檗碱类化合物的二聚物较难合成，这也限制了对这类化合物的进一步研究。
因此，研究如何采用药物化学方法制备小檗碱类化合物的二聚物具有重要的意义。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种结构新颖的盐酸小檗碱二聚物及其制备方法，所述盐酸小檗碱二聚物具有较高的抗癌活性，作为新型抗肿瘤化合物具有很大的开发价值。
本发明提供一种盐酸小檗碱二聚物，所述盐酸小檗碱二聚物具有如下所示的化学结构：
Figure BDA0003161113300000021
本发明提供一种抗癌药物，所述抗癌药物包上述的盐酸小檗碱二聚物或者所述盐酸小檗碱二聚物的药学可接受的盐。
作为一种示例，所述抗癌药物还包括药学上可接受的助剂。
作为一种示例，所述抗癌药物为片剂、胶囊粉、针剂或注射剂。
本发明还涉及上述盐酸小檗碱二聚物在制备抗癌药物中的应用。
作为一种示例，采用所述盐酸小檗碱二聚物作为原料，制备组合物型的抗癌药物，或者制备成任何药学可接受的盐。
本发明提供上述盐酸小檗碱二聚物的制备方法，所述制备方法采用如下所示的反应得到所述盐酸小檗碱二聚物：
Figure BDA0003161113300000022
作为一种示例，所述盐酸小檗碱与引发剂的摩尔比为1：1-1.5：1，优选为1：1。
作为一种示例，所述引发剂为[双(三氟乙酰氧基)碘]苯或醋酸碘苯。
作为一种示例，所述盐酸小檗碱与三氟化硼乙醚的摩尔比为1：1-1：2，优选为1：2。
作为一种示例，所述盐酸小檗碱与有机溶剂形成混合物，所述盐酸小檗碱在所述混合物中的摩尔浓度为0.05～0.2mol/L，优选为0.1mol/L。
作为一种示例，所述有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、1，4二氧六环、氯仿或四氯化碳。
作为一种示例，所述制备方法的步骤如下：
取盐酸小檗碱，溶于二氯甲烷，在-78～-30℃条件下，加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯、三氟化硼乙醚，反应得到反应液；
用乙酸乙酯萃取反应液，收集有机相，然后用硫酸钠干燥有机相，过滤后浓缩有机相，过硅胶柱分离，得到盐酸小檗碱二聚物；
优选地，过硅胶柱所用的洗脱液为石油醚和乙酸乙酯的混合液；
优选地，所述石油醚和乙酸乙酯的体积比为3：1-1：1。
本发明和现有技术相比，具有如下有益效果：
1、本发明提供一种结构新颖的盐酸小檗碱衍生物(盐酸小檗碱的二聚物CT4-1)。
2、本发明盐酸小檗碱的二聚物CT4-1经生物学评价，其抗肿瘤效果显著优于阳性对照盐酸小檗碱，具有很好的抗肿瘤活性和很强的成药性，该类化合物作为新型抗肿瘤化合物具有很大的开发价值。
3、本发明的CT4-1类分子的设计思路为新型抗肿瘤药物的开发提供了新的思路和途径。
4、本发明采用新颖高效的化学合成方法首次获得了一种结构新颖的盐酸小檗碱二聚物(CT4-1)。
附图说明
附图用来提供对本发明技术方案的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本申请的实施例一起用于解释本发明的技术方案，并不构成对本发明技术方案的限制。
图1是本发明制备盐酸小檗碱衍生物CT4-1的方法所涉及的化学反应原理。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本发明的实施例，本领域普通技术人员在无需创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
Figure BDA0003161113300000041
取371mg,1mmol盐酸小檗碱，溶于10mL二氯甲烷，在-78℃条件下，加入430mg,1mmol[双(三氟乙酰氧基)碘]苯、282mg，2mmol三氟化硼乙醚，反应4小时，得到反应液；
利用60mL乙酸乙酯萃取反应液，收集有机相，然后用硫酸钠干燥有机相，过滤后浓缩有机相，再过硅胶柱分离，洗脱液是体积比3：1～1：1的石油醚和乙酸乙酯混合液，分离得到420mg化合物，其为淡黄色固体，产率为80wt％。
实施例2
与实施例1的区别在于反应参数不同。
取371mg,1mmol盐酸小檗碱，溶于10mL四氢呋喃，在-78℃条件下，加入430mg,1mmol[双(三氟乙酰氧基)碘]苯、282mg，2mmol三氟化硼乙醚，反应4小时，得到反应液；
利用60mL乙酸乙酯萃取反应液，收集有机相，然后用硫酸钠干燥有机相，过滤后浓缩有机相，再过硅胶柱分离，洗脱液是体积比3：1～1：1的石油醚和乙酸乙酯混合液，分离得到420mg化合物，其为淡黄色固体，产率为60wt％。
实施例3
与实施例1的区别在于反应参数不同。
取371mg,1mmol盐酸小檗碱，溶于10mL二氯甲烷，在-30℃条件下，加入430mg,1mmol[双(三氟乙酰氧基)碘]苯、282mg，2mmol三氟化硼乙醚，反应4小时，得到反应液；
利用60mL乙酸乙酯萃取反应液，收集有机相，然后用硫酸钠干燥有机相，过滤后浓缩有机相，再过硅胶柱分离，洗脱液是体积比3：1～1：1的石油醚和乙酸乙酯混合液，分离得到420mg化合物，其为淡黄色固体，产率为50wt％。
实施例4
与实施例1的区别在于反应参数不同。
取371mg,1mmol盐酸小檗碱，溶于10mL二氯甲烷，在-78℃条件下，加入640mg,1.5mmol[双(三氟乙酰氧基)碘]苯、282mg，2mmol三氟化硼乙醚，反应4小时，得到反应液；
利用60mL乙酸乙酯萃取反应液，收集有机相，然后用硫酸钠干燥有机相，过滤后浓缩有机相，再过硅胶柱分离，洗脱液是体积比3：1～1：1的石油醚和乙酸乙酯混合液，分离得到420mg化合物，其为淡黄色固体，产率为40wt％。
实施例5
取371mg,1mmol盐酸小檗碱，溶于10mL四氢呋喃，在-78℃条件下，加入640mg,1.5mmol醋酸碘苯、282mg，1mmol三氟化硼乙醚，反应4小时，得到反应液；
利用60mL乙酸乙酯萃取反应液，收集有机相，然后用硫酸钠干燥有机相，过滤后浓缩有机相，再过硅胶柱分离，洗脱液是体积比3：1～1：1的石油醚和乙酸乙酯混合液，分离得到420mg化合物，其为淡黄色固体，产率为30wt％。
上述实施例1-5制备的最终产品的化学表征结果如下：
Rf＝0.2(petroleum ether/EtOAc,1:1)；1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.19(d,J＝9.0Hz,2H),7.04(d,J＝8.9Hz,2H),6.40(s,2H),6.17(s,2H),5.92–5.60(m,4H),5.08(dd,J＝13.3,3.3Hz,2H),4.09(s,6H),3.92(s,6H),3.12(d,J＝2.7Hz,2H),2.50(dt,J＝15.3,2.8Hz,2H),0.94(t,J＝7.4Hz,2H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ167.66,159.72,151.75,149.43,147.30,145.18,135.89,133.30,133.12,130.87,128.79,123.58,122.20,119.67,118.45,110.53,108.36,106.70,100.98,65.52,61.66,56.45,41.10,29.65,29.47,19.14,13.70.HRMS(ESI):m/zcalcd for C40H32N2NaO10[M+Na]+:723.1955,found:723.1950.
生物学评价
实施例1的药理、药效实验
实验一CT4-1对人胰腺癌细胞株SW1990增殖的影响
实验目的：研究CT4-1对人胰腺癌细胞株SW1990增殖的影响
1.实验材料
1.1细胞株人胰腺癌细胞株SW1990
1.2试剂和仪器胎牛血清(FBS，Hyclone公司)，L-15培养基(Gibco公司)，DMSO(Sigma公司)，磷酸盐缓冲液(PBS，BI公司)，CCK8试剂盒(日本同仁化学研究所)，胰蛋白酶(Gibco公司)，BioTek Synergy全功能酶标仪(Molecular Devices公司)，低速离心机(安徽中科中佳科学仪器有限公司)，恒温水浴锅(上海精宏实验设备有限公司)，超净台(新加坡艺思高科技有限公司)，细胞培养箱(新加坡艺思高科技有限公司)，倒置显微镜(Leica公司)。
2.实验方法
2.1培养SW1990细胞，待生长至对数生长期时用0.25％胰蛋白酶消化，1000rpm离心5min，细胞沉淀用含10％FBS的L-15培养基重悬，以5000个/孔的密度接种于96孔培养板，然后置于37℃、5％CO2及饱和湿度条件下培养过夜。
2.2每组设6个复孔，每孔按以下条件加药，然后继续培养24h。
对照组：即不加药组。
阳性对照组：将盐酸小檗碱组分为6组：
阳性对照组1：加入盐酸小檗碱，终浓度为20μM。
阳性对照组2：加入盐酸小檗碱，终浓度为40μM。
阳性对照组3：加入盐酸小檗碱，终浓度为80μM。
CT4-1组：将CT4-1组分为3组：
CT4-1组1：加入CT4-1，终浓度为20μM。
CT4-1组2：加入CT4-1，终浓度为40μM。
CT4-1组3：加入CT4-1，终浓度为80μM。
以上细胞干预24h后，用CCK8试剂盒检测药物对肿瘤细胞增殖的影响。具体操作如下：每孔加入10μL CCK8试剂，继续培养2h，于酶标仪450nm波长处测定吸光度(OD)值，以对照组细胞生存率为100％，计算其他组的细胞生存率。
3.实验结果
表1 CT4-1对人胰腺癌细胞株SW1990增殖的影响
Figure BDA0003161113300000071
结果如表1所示，CT4-1能显著抑制人胰腺癌细胞株SW1990的增殖，其抑制效果随剂量加大而递增，且抑制效果明显优于阳性对照药物盐酸小檗碱。
实验二CT4-1对人口腔鳞癌细胞株SCC15增殖的影响
实验目的：研究CT4-1对人口腔鳞癌细胞株SCC15增殖的影响
1.实验材料
1.1细胞株人口腔鳞癌细胞株SCC15
1.2试剂和仪器胎牛血清(FBS，Hyclone公司)，DMEM高糖培养基(Gibco公司)，DMSO(Sigma公司)，磷酸盐缓冲液(PBS，BI公司)，CCK8试剂盒(日本同仁化学研究所)，胰蛋白酶(Gibco公司)，BioTek Synergy全功能酶标仪(Molecular Devices公司)，低速离心机(安徽中科中佳科学仪器有限公司)，恒温水浴锅(上海精宏实验设备有限公司)，超净台(新加坡艺思高科技有限公司)，细胞培养箱(新加坡艺思高科技有限公司)，倒置显微镜(Leica公司)。
2.实验方法
2.1培养SCC15细胞,待生长至对数生长期时用0.25％胰蛋白酶消化，1000rpm离心5min，细胞沉淀用含10％FBS的DMEM高糖培养基重悬，以5000个/孔的密度接种于96孔培养板，然后置于37℃、5％CO2及饱和湿度条件下培养过夜。
2.2每组设6个复孔，每孔按以下条件加药，然后继续培养24h。
阳性对照组：将盐酸小檗碱组分为3组：
阳性对照组1：加入盐酸小檗碱，终浓度为20μM。
阳性对照组2：加入盐酸小檗碱，终浓度为40μM。
阳性对照组3：加入盐酸小檗碱，终浓度为80μM。
CT4-1组：将CT4-1组分为3组：
CT4-1组1：加入CT4-1，终浓度为20μM。
CT4-1组2：加入CT4-1，终浓度为40μM。
CT4-1组3：加入CT4-1，终浓度为80μM。
以上细胞干预24h后，用CCK8试剂盒检测药物对肿瘤细胞增殖的影响。具体操作如下：每孔加入10μL CCK8试剂，继续培养2h，于酶标仪450nm波长处测定吸光度(OD)值，以对照组细胞生存率为100％，计算其他组的细胞生存率。
3.实验结果
表2 CT4-1对人口腔鳞癌细胞株SCC15增殖的影响
Figure BDA0003161113300000091
结果如表2所示，CT4-1能显著抑制人口腔鳞癌细胞株SCC15的增殖，其抑制效果随剂量加大而递增，且抑制效果明显优于阳性对照药物盐酸小檗碱。
实验三CT4-1对人直结肠癌细胞株SW480增殖的影响
实验目的：研究CT4-1对人直结肠癌细胞株SW480增殖的影响
1.实验材料
1.1细胞株人直结肠癌细胞株SW480
1.2试剂和仪器胎牛血清(FBS，Hyclone公司)，RPMI-1640培养基(Gibco公司)，DMSO(Sigma公司)，磷酸盐缓冲液(PBS，BI公司)，CCK8试剂盒(日本同仁化学研究所)，胰蛋白酶(Gibco公司)，BioTek Synergy全功能酶标仪(Molecular Devices公司)，低速离心机(安徽中科中佳科学仪器有限公司)，恒温水浴锅(上海精宏实验设备有限公司)，超净台(新加坡艺思高科技有限公司)，细胞培养箱(新加坡艺思高科技有限公司)，倒置显微镜(Leica公司)。
2.实验方法
2.1培养SW480细胞,待生长至对数生长期时，即以0.25％胰蛋白酶消化，1000rpm离心5min，细胞沉淀用含10％FBS的RPMI-1640培养基重悬，以5000个/孔的密度接种于96孔培养板，然后置于37℃、5％CO2及饱和湿度条件下培养过夜。
2.2每组设6个复孔，每孔按以下条件加药，然后继续培养24h。
对照组：即不加药组。
阳性对照组：将盐酸小檗碱组分为3组：
阳性对照组1：加入盐酸小檗碱，终浓度为20μM。
阳性对照组2：加入盐酸小檗碱，终浓度为40μM。
阳性对照组3：加入盐酸小檗碱，终浓度为80μM。
CT4-1组：将CT4-1组分为3组：
CT4-1组1：加入CT4-1，终浓度为20μM。
CT4-1组2：加入CT4-1，终浓度为40μM。
CT4-1组3：加入CT4-1，终浓度为80μM。
以上细胞干预24h后，用CCK8试剂盒检测药物对肿瘤细胞增殖的影响。具体操作如下：每孔加入10μL CCK8试剂，继续培养2h，于酶标仪450nm波长处测定吸光度(OD)值，以对照组细胞生存率为100％，计算其他组的细胞生存率。
3.实验结果
表3 CT4-1对人直结肠癌细胞株SW480增殖的影响
Figure BDA0003161113300000101
如表3所示，CT4-1能显著抑制人直结肠癌细胞株SW480的增殖，其抑制效果随剂量加大而递增，且抑制效果明显优于阳性对照药物盐酸小檗碱。
综上可知，CT4-1可以抑制多种肿瘤细胞增殖，且抗肿瘤活性显著优于盐酸小檗碱，是一个具有开发潜力的抗肿瘤化合物，可以直接用于相关疾病的治疗和相关药物的制备。
虽然本发明所揭露的实施方式如上，但所述的内容仅为便于理解本发明而采用的实施方式，并非用以限定本发明。任何本发明所属领域内的技术人员，在不脱离本发明所揭露的精神和范围的前提下，可以在实施的形式及细节上进行任何的修改与变化，但本发明的专利保护范围，仍须以所附的权利要求书所界定的范围为准。

Claims (10)

1.一种盐酸小檗碱二聚物，其特征在于，所述盐酸小檗碱二聚物具有如下所示的化学结构：
Figure FDA0003161113290000011
2.一种抗癌药物，其特征在于，所述抗癌药物包含权利要求1所述的盐酸小檗碱二聚物或者所述盐酸小檗碱二聚物的药学可接受的盐。
3.根据权利要求2所述的抗癌药物，其特征在于，所述抗癌药物还包括药学上可接受的助剂；
优选地，所述抗癌药物为片剂、胶囊粉、针剂或注射剂。
4.权利要求1所述盐酸小檗碱二聚物在制备抗癌药物中的应用。
5.根据权利要求4的应用，其特征在于，采用所述盐酸小檗碱二聚物作为原料，制备组合物型的抗癌药物，或者制备成任何药学可接受的盐。
6.权利要求1所述盐酸小檗碱二聚物的制备方法，其特征在于，所述制备方法采用如下所示的反应得到所述盐酸小檗碱二聚物：
Figure FDA0003161113290000012
7.权利要求6所述盐酸小檗碱二聚物的制备方法，其特征在于，所述盐酸小檗碱与引发剂的摩尔比为1：1-1.5：1，优选为1：1；
优选地，所述引发剂为[双(三氟乙酰氧基)碘]苯或醋酸碘苯；
所述盐酸小檗碱与三氟化硼乙醚的摩尔比为1：1-1：2，优选为1：2。
8.权利要求6所述盐酸小檗碱二聚物的制备方法，其特征在于，所述盐酸小檗碱与有机溶剂形成混合物，所述盐酸小檗碱在所述混合物中的摩尔浓度为0.05～0.2mol/L，优选为0.1mol/L。
9.权利要求8所述盐酸小檗碱二聚物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、1，4二氧六环、氯仿或四氯化碳。
10.权利要求6所述盐酸小檗碱二聚物的制备方法，其特征在于，所述制备方法的步骤如下：
取盐酸小檗碱，溶于二氯甲烷，在-78～-30℃条件下，加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯、三氟化硼乙醚，反应得到反应液；
用乙酸乙酯萃取反应液，收集有机相，然后用硫酸钠干燥有机相，过滤后浓缩有机相，过硅胶柱分离，得到盐酸小檗碱二聚物；
优选地，过硅胶柱所用的洗脱液为石油醚和乙酸乙酯的混合液；
优选地，所述石油醚和乙酸乙酯的体积比为3：1-1：1。
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