CN116854672A - 一种阿伐那非的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药制备技术领域，具体涉及一种阿伐那非的精制方法，阿伐那非粗品和75～95％体积浓度的乙醇水溶液混合均匀，乙醇水溶液的重量为阿伐那非粗品重量的8‑12倍；升温至溶清；保温热过滤；滤液降温至25～35℃使其析晶，过滤，滤饼用75～95％体积浓度的乙醇水溶液洗涤，乙醇水溶液的重量为阿伐那非粗品重量的1～2倍，干燥，得到阿伐那非精品；本发明的溶剂用量少，精制时间短，收率较高，杂质含量较低，且稳定性更好。
Description
技术领域
本发明属于医药制备技术领域，具体涉及一种阿伐那非的精制方法。
背景技术
阿伐那非结构式为：是用于治疗男性勃起功能障碍的药物，为一种口服速效的高选择性磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制剂。
阿伐那非和其他的抗ED药物相比，阿伐那非的最大优势是起效快，阿伐那非的原研厂家声明，患者应在性行为前30分钟服用。但在研究中，该药物已被证明可在短短15分钟内起效，快于其他药物报告的30-60分钟。进食能影响西地那非和伐地那非的药物动力学，但不影响阿伐那非。
阿伐那非对PDE5具有更高的选择性，这样可以更好的降低不良反应的发生率和严重程度。有研究表明，阿伐那非对PDE5的选择性是PDE6、PDEI的120倍和10000倍，而西地那非是16倍、380倍，伐地那非是21倍、1000倍。对于不能耐受西地那非和伐地那非不良反应的患者来说服用阿伐那非是一个很好的选择。
CN106336401A公开了一种阿伐那非的精制方法，其需要用到两种溶剂的组合，其一为强极性溶剂，另一为中等极性或非极性溶剂，从而使得成本较高，另外，该专利的收率最高仅为83.5％。
CN108690000A公开了一种阿伐那非的精制方法，采用将阿伐那非粗品加入到阿伐那非粗品质量的13～32倍的有机溶剂中，溶解脱色过滤，采用阿伐那非粗品质量的8～15倍的热水进行洗涤。此方法用到的有机溶剂量大，成本高。洗涤水的质量过大，相应废液处理成品增加。
CN103819460A公开了一种阿伐那非的精制工艺，此工艺采用的溶剂种类过多，有二氯甲烷，盐酸溶液，乙酸乙酯，碳酸钠溶液，冰乙酸乙酯等，且操作步骤多，工艺复杂。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种阿伐那非的精制方法，本发明的溶剂用量少，精制时间短，收率较高，杂质含量较低，且稳定性更好。
本发明提供一种阿伐那非的精制方法，步骤为，阿伐那非粗品和75～95％体积浓度的乙醇水溶液混合均匀，乙醇水溶液的重量为阿伐那非粗品重量的8-12倍；升温至溶清；保温热过滤；滤液降温至25～35℃使其析晶，过滤，滤饼用75～95％体积浓度的乙醇水溶液洗涤，乙醇水溶液的重量为阿伐那非粗品重量的1～2倍，干燥，得到阿伐那非精品。
优选的，所述乙醇水溶液的体积浓度为75～80％。
优选的，所述乙醇水溶液的体积浓度为75％。
优选的，乙醇水溶液的重量为阿伐那非粗品重量的10-12倍。
优选的，升温至75-80℃溶清。
优选的，保温热过滤前，加入活性炭脱色。
优选的，析晶时间为1-3h更优选为2h。
阿伐那非粗品及精品的有关物质标准如表1所示。
表1阿伐那非粗品及精品的有关物质标准
| 项目 | 阿伐那非粗品 | 阿伐那非精制品 |
| 杂质1 | ≤0.5％ | ≤0.1％ |
| 其他单杂 | ≤0.2％ | ≤0.1％ |
| 总杂 | ≤1.0％ | ≤0.5％ |
| 纯度 | ≥99.0％ | ≥99.5％ |
杂质1的结构式为：该杂质为阿伐那非中间体与二氯甲烷中的二甲胺生成的工艺杂质，鉴于对药品安全性的考察，且考虑到有关物质对药品的药效影响和其自身可能存在一定的药理毒性，因此需要对杂质1进行控制。
本发明的有益效果是，本发明提供一种阿伐那非的精制方法，特定的乙醇水溶液浓度以及溶剂量为阿伐那非的纯化提供一个合适的极性溶剂环境，并通过特定的溶解温度，为阿伐那非尽快溶解形成过饱和溶液提供了必要的环境，为制备高纯度的阿伐那非提供了前提。。
通过采用常温(25～35℃)做为析晶温度，配合特定溶剂和溶剂用量，结晶时间较短，更为节能。
从稳定性来看，本申请的杂质增长速度较慢，最大限度的保证了药品的安全性及有效性。
本发明减少溶剂种类，减少溶剂用量，缩短析晶时间，降低生产成本，操作更为便利，生产成本更低，杂质含量更低，收率高。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步阐述本发明，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
本申请实施例和对比例所使用的阿伐那非粗品为表2所示。
表2阿伐那非粗品
实施例1
将纯度为99.12％的阿伐那非粗品50g加入到400ml 75％乙醇水溶液中，搅拌升温至80℃溶清。加入1.5g活性炭，保温脱色0.5h，保温(不低于75℃)热过滤。滤液控温25℃搅拌析晶2小时，25℃过滤，用50ml 75％乙醇水溶液洗涤，55℃，真空度≤-0.06MPa干燥3小时得阿伐那非精制品43.6g，收率87％。
实施例2
将纯度为99.12％的阿伐那非粗品50g加入到450ml 85％乙醇水溶液中，搅拌升温至78℃溶清。加入1.5g活性炭，保温脱色0.5h，保温(不低于75℃)热过滤。滤液控温25℃搅拌析晶1小时，25℃过滤，用65ml 75％乙醇水溶液洗涤，56℃，真空度≤-0.06MPa干燥3小时得阿伐那非精制品42.6g，收率85％。
实施例3
将纯度为99.12％的阿伐那非粗品50g加入到500ml 80％乙醇水溶液中，搅拌升温至77℃溶清。加入1.5g活性炭，保温脱色0.5h，保温(不低于75℃)热过滤。滤液控温30℃搅拌析晶3小时，30℃过滤，用50ml的75％乙醇水溶液洗涤，60℃，真空度≤-0.06MPa干燥3小时得阿伐那非精制品44.2g，收率88％。
实施例4
将纯度为99.12％的阿伐那非粗品50g加入到600ml 75％乙醇水溶液中，搅拌升温至80℃溶清。加入1.5g活性炭，保温脱色0.5h，保温(不低于75℃)热过滤。滤液控温15～30℃搅拌析晶2小时，35℃过滤，用50ml 75％乙醇水溶液洗涤，50℃，真空度≤-0.06MPa干燥3小时得阿伐那非精制品43.8g，收率88％。
测试实施例1-4的产品的杂质、纯度等，并进行如下稳定性试验：在影响因素高温(温度60℃±2℃)、光照4500Lx±500Lx条件下放置10天，于第10天取样，检测有关物质，并与0天数据比较。结果表明本发明各项指标与0天检测结果相比，没有明显变化。
影响因素结果如下表4所示。
表3各物质的稳定性实验数据
对比例1
将纯度为99.12％的阿伐那非粗品50g加入到650ml无水乙醇中，搅拌升温至72℃溶清。加入1.5g活性炭，保温脱色0.5h，保温(不低于75℃)热过滤。滤液控温25℃搅拌析晶2小时，25℃过滤，用50ml 75％体积浓度乙醇水溶液洗涤，55℃，真空度≤-0.06MPa干燥3小时得阿伐那非精制品41.4g，收率82％，有关物质情况如下表4所示。
对比例2
将纯度为99.12％的阿伐那非粗品50g加入到400ml 75％体积浓度乙醇水溶液中，搅拌升温至80℃溶清。加入1.5g活性炭，保温脱色0.5h，保温(不低于75℃)热过滤。滤液控温15℃搅拌析晶2小时，15℃过滤，用50ml 75％体积浓度乙醇水溶液洗涤，50℃，真空度≤-0.06MPa干燥3小时得阿伐那非精制品42.6g，收率85％，有关物质及收率情况如表4所示。
对比例3
将纯度为99.12％的阿伐那非粗品50g加入到400ml 75％体积浓度乙醇水溶液中，搅拌升温至80℃溶清。加入1.5g活性炭，保温脱色0.5h，保温(不低于75℃)热过滤。滤液控温29℃搅拌析晶2小时，29℃过滤，用125ml无水乙醇洗涤，55℃，真空度≤-0.06MPa干燥3小时得阿伐那非精制品43.1g，收率86％，有关物质及收率情况如表4所示。
测试对比例1-3的产品的杂质、纯度等，并进行如下稳定性试验：在影响因素高温(温度60℃±2℃)、光照4500Lx±500Lx条件下放置10天，于第10天取样，检测有关物质，并与0天数据比较。影响因素结果如下表4所示。
表4各物质的稳定性实验数据
所属领域的普通技术人员应当理解：以上任何实施例的讨论仅为示例性的，并非旨在暗示本申请的保护范围限于这些例子；在本申请的思路下，以上实施例或者不同实施例中的技术特征之间也可以进行组合，步骤可以以任意顺序实现，并存在如上所述的本申请中一个或多个实施例的不同方面的许多其它变化，为了简明它们没有在细节中提供。
本申请中一个或多个实施例旨在涵盖落入本申请的宽泛范围之内的所有这样的替换、修改和变型。因此，凡在本申请中一个或多个实施例的精神和原则之内，所做的任何省略、修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种阿伐那非的精制方法，其特征是，阿伐那非粗品和75～95％体积浓度的乙醇水溶液混合均匀，乙醇水溶液的重量为阿伐那非粗品重量的8-12倍；升温至溶清；保温热过滤；滤液降温至25～35℃使其析晶，过滤，滤饼用75～95％体积浓度的乙醇水溶液洗涤，乙醇水溶液的重量为阿伐那非粗品重量的1～2倍，干燥，得到阿伐那非精品。
2.如权利要求1所述的阿伐那非的精制方法，其特征是，所述乙醇水溶液的体积浓度为75～80％。
3.如权利要求2所述的阿伐那非的精制方法，其特征是，所述乙醇水溶液的体积浓度为75％。
4.如权利要求1所述的阿伐那非的精制方法，其特征是，乙醇水溶液的重量为阿伐那非粗品重量的10-12倍。
5.如权利要求1-4任一项所述的阿伐那非的精制方法，其特征是，升温至75-80℃溶清。
6.如权利要求1-4任一项所述的阿伐那非的精制方法，其特征是，保温热过滤前，加入活性炭脱色。
7.如权利要求1-4任一项所述的阿伐那非的精制方法，其特征是，析晶时间为1-3h。
8.如权利要求7所述的阿伐那非的精制方法，其特征是，析晶时间为2h。
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