CN116854657A - 一种酮康唑中间体顺式溴代酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种酮康唑中间体顺式溴代酯的制备方法，属于药物中间体合成技术领域。为了解决现有的收率低和环境污染大的问题，提供一种酮康唑中间体顺式溴代酯的制备方法，该方法包括在强酸性阳离子交换树脂的催化作用下，在非水溶性有机溶剂中使底物式Ⅰ化合物反式溴代酯进行构型转换反应，反应结束后，过滤，收集的滤液进行蒸馏除去溶剂得到剩余物，再向剩余物中加入醇溶剂进行重结晶，得到式Ⅱ化合物顺式溴代酯。本发明具有收率高，对环境友好的优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种酮康唑中间体顺式溴代酯的制备方法，属于药物中间体合成技术领域。
背景技术
酮康唑、新康唑和伊曲康唑等作为抗真菌药物里面的代表，在临床中有着广泛的应用，特别是酮康唑和伊曲康唑，始终作为一线药物被应用在各种形式的真菌感染药物。而顺式溴代酯是合成咪唑类抗真菌药酮康唑等药物的关键中间体之一，其中文名为ci s-苯甲酸-[2-溴甲基-2-(2,4-二氯苯基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲酯。顺式溴代酯以及其中的酮康唑的结构式如下：
现有文献报道的顺式溴代酯合成大多是以2,4-二氯苯乙酮为起始原料，再与甘油发生缩酮反应，溴化，再与苯甲酰氯发生酯化反应得到顺/反-溴代酯混合物，经过甲醇重结晶制得溴代反式酯。该合成路线如下：
该合成路线的溴代酯混合物制备过程中，反应液中顺式溴代酯与反式溴代酯的含量比例约为65％：35％，在分离纯化的过程中利用顺式溴代酯与反式溴代酯在甲醇中溶解度具有较大的差异，即顺式溴代酯溶解度小，而反式溴代酯溶解度较大的特点，通过用甲醇重结晶分离得到顺式溴代酯，收率约45％～55％。但是，分离的母液中含有的顺式溴代酯和反式溴代酯的混合液。
为了提高反式溴代酯的利用率，降低成本和减少三废，现有文献有报道将反式溴代酯构型转化为顺式溴代酯的方法，顺/反-溴代酯混合物，采用酸性催化剂如三氟化硼乙醚溶液、无水三氯化铝、氯化亚锡、甲磺酸、氯化氢、三氟乙酸等，分别在不同的溶剂如甲苯、二氯甲烷、醋酸乙酯、乙腈中，进行构型转化，得到顺式溴代酯与反式溴代酯混合反应液，加水进行淬灭后，旋干，甲醇重结晶得到顺式溴代酯，收率23％～36％。
该方法后处理需要用水淬灭处理，产生较多的酸性废水，废水处理成本高，同时由于采用的酸性催化剂酸性强在水淬灭处理过程中容易导致产物部分水解产生杂质，影响产品析晶及产品质量，且大量废水的存在对环境污染大。
发明内容
本发明针对以上现有技术中存在的问题，提供一种酮康唑中间体顺式溴代酯的制备方法，解决的问题是如何有效实现构型转换，产物构型转化率和纯度质量高，且对环境友好。
本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种酮康唑中间体顺式溴代酯的制备方法，该方法包括以下步骤：
在强酸性阳离子交换树脂的催化作用下，在非水溶性有机溶剂中使底物式Ⅰ化合物反式溴代酯进行构型转换反应，反应结束后，过滤，收集的滤液进行蒸馏除去溶剂得到剩余物，再向剩余物中加入醇溶剂进行重结晶，得到式Ⅱ化合物顺式溴代酯；
通过采用强酸性阳离子交换树脂作为催化剂，构型转化过程中，在阳离子交换树脂的强酸性基团作用下，能够使式Ⅰ化合物反式溴代酯的构型得到充分的转化形成顺式溴代酯的构型，使构型转化过程中反应液中的反式与顺式构型达到平衡，在反应结束后，只需要进行过滤处理即可将强酸性阳离子交换树脂从反应液分离除去，且过滤后的滤液中因除去了强酸性阳离子交换树脂，避免了体系中强酸性物质的大量存在，整体上有效的避免后处理过程中溴代酯分子中的缩酮和酯键出现水解的现象，具有产物纯度高的优点，且能实现产物顺式溴化酯具有较高的收率，产物收率达到40％以上，纯度达到98％以上。同时，由于直接经过过滤除去，无需进行加水淬灭处理，避免了大量废水的产生，减少对环境的污染，具有环境友好的优点，且后处理简单，也有利于简化操作。另一方面，采用强酸性阳离子交换树脂能够使强酸性基团通过树脂骨架固定，反应过程中较稳定的分散在反应液中，且采用的强酸性阳离子交换树脂一定程度上也能吸附反应液中的一些杂质，更好的实现构型转换的产物具有纯度高的品质，也有利于分离强酸性阳离子交换树脂催化剂和重复利用，能更有效的避免无设备腐蚀性，无大量废酸排放，对生产设备和环境友好，也有利于工业化生产。
在上述酮康唑中间体顺式溴代酯的制备方法中，作为优选，所述强酸性阳离子交换树脂选自型号为001X7(732)、Amberl ite IR-120、Lewat it S100、Tehua IRC007、001X4(734)、Amberl ite-113和Tehua IRC 004中的一种或几种。能有效的使反式溴代酯的构型转化为顺式溴代酯，且易于分解，使在后处理过程中能更有效的避免溴代酯分子中的缩酮和酯键水解，有利于提高底物反式溴代酯的利用率和保证产物的收率，也有效的减少杂质的产生，提高产物的纯度质量。上述的强酸性阳离子交换树脂的骨架最好采用苯乙烯系树脂。
在上述酮康唑中间体顺式溴代酯的制备方法中，作为优选，所述强酸性阳离子交换树脂预选经过活化处理。通过活化处理能够更好的提升强酸性阳离子交换树脂的催化性能，有利于使底物更充分的转化，实现产物收率高的优点。作为进一步的优选，所述活化处理具体为：
将强酸性阳离子交换树脂采用碱液进行处理，用水进行洗涤除去游离碱；再采用酸性溶液进行处理，然后，采用去离子水进行洗涤除去游离的酸得到相应的活化后的强酸性阳离子交换树脂。有利于更好的发挥催化作用，有利于反应的进行。这里的强酸性阳离子交换树脂可以时回收后，即将反应结束过滤回收的强酸性阳离子交换树脂进行上述的活化处理，从而实现重复利用，也有利于降低生成成本。作为进一步的优选，所述碱液可采用质量分数为3％～5％的氢氧化钠水溶液进行浸泡处理12～14小时；再用水进行洗涤除去游离的碱；然后，再采用质量分数为3％～5％的盐酸溶液进行浸泡处理12～14小时，再用水进行洗涤除去游离的酸，得到活化后的强酸性阳离子交换树脂。这里用水进行洗涤主要是用于洗水碱性浸泡或酸液浸泡后，表面游离的碱液或酸液。
在上述酮康唑中间体顺式溴代酯的制备方法中，作为优选，所述强酸性阳离子交换树脂的加入量为底物式Ⅰ化合物反式溴代酯的质量的10％～30％。
在上述酮康唑中间体顺式溴代酯的制备方法中，作为优选，所述构型转反应在非水溶性的有机溶剂中进行。作为进一步的优选，所述非水溶性有机溶剂选自酯类溶剂、卤代烷烃或芳香族类溶剂。对于上述非水溶性有机溶剂的用量可以按照一般的反应用量即可，最好使所述非水溶性有机溶剂与底物式Ⅰ化合物反式溴代酯的重量比为5.0～10：1。
在上述酮康唑中间体顺式溴代酯的制备方法中，作为优选，所述酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯中的一种或几种；所述卤代烷烃选自二氯甲烷或氯仿；所述芳香族类溶剂选自甲苯或二甲苯。
在上述酮康唑中间体顺式溴代酯的制备方法中，作为优选，所述醇溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇中的一种或几种。由于反式溴代酯与顺式溴代酯在醇溶剂中的溶解性不同，通过在醇溶剂中进行重结晶能够有效的分离除去反式溴代酯。
在上述酮康唑中间体顺式溴代酯的制备方法中，作为优选，所述构型转换反应的温度为0℃～50℃。能够在较温和的条件下进行，也有利于保证产物的质量，且易于操作。作为更进一步的优选，所述构型转换反应的温度为20℃～35℃。
在上述酮康唑中间体顺式溴代酯的制备方法中，作为优选，所述反应结束后，进行蒸馏之前，先采用弱碱性无机盐水溶液对收集的滤液进行处理。通过采用弱碱性无机盐水溶液进行处理，能够有利于对反应液进行洗涤使体系的少量酸性物质和除去其余的杂质，更有利于提高产物的纯度，且采用弱碱性无机盐能更好的使反应液的pH值洗涤至呈中性。作为进一步的优选，所述弱碱性无机盐选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾等弱碱性无机盐。
本发明的酮康唑中间体顺式溴代酯的制备方法的反应方程式可以采用以下反应式表示：
综上所述，与现有技术相比，本发明具有以下优点：
通过采用强酸性阳离子交换树脂作为催化剂，能够有效的避免在反应过程中溴代酯分子中的缩酮和酯键出现水解现象，能够有效的实现构型转化使反式溴代酯转化为顺式的溴代酯，具有产物纯度和收率高的优点，产物收率达到40％以上，纯度达到98％以上。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但是本发明并不限于这些实施例。
顺式溴代酯的合成方法具体可通过在强酸性阳离子交换树脂的催化作用下，在非水溶性有机溶剂中使底物反式溴代酯进行构型转换反应，反应过程中可取样中控，当反式溴代酯与顺式溴代酯的峰面积比例约1:1时，反应结束后，过滤，收集的滤液进行蒸馏除去溶剂得到剩余物，再向剩余物中加入醇溶剂进行重结晶，得到产物顺式溴代酯。
具体的实施方式，对于上述的反式溴代酯可以是来自于制备顺式溴代酯时，将反应合成的顺式溴代酯和反式溴代酯混合液用甲醇精制制备顺式溴代酯后的母液进行处理，将母液浓缩到一定体积，降温析晶，过滤得反式溴代酯，反式溴代酯含量约为90％，顺式溴代酯含量约为5％。
以下实施例1-7中的强酸性阳离子交换树脂预先经过活化处理。
具体的活化处理为：将所需的强酸性阳离子交换树脂采用2倍体积的质量分数为5％的氢氧化钠水溶液进行浸泡处理12小时，结束后，过滤除去碱液，再用去离子水进行洗涤除去游离碱；再采用2倍体积的质量分数为5％的盐酸溶液进行浸泡处理12小时，结束后过滤除去酸性溶液，然后，采用去离子水进行洗涤除去游离的酸得到相应的活化后的强酸性阳离子交换树脂。
实施例1
将反式溴代酯30.0g(0.067mol)、001X7(732)强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂9g及240g乙酸乙酯置于洁净的反应瓶中，再升温并控温在20℃～25℃，保温反应8h～10h，反应过程中可取样中控，当反式溴代酯与顺式溴代酯的峰面积比例约1:1时，反应结束后，过滤，滤液用质量分数为5％的碳酸钠水溶液50.0g进行洗涤，再用去离子水洗涤两次，每次采用50g去离子水，静置、分液，收集有机相进行减压浓缩除去溶剂，再加入甲醇240.0g升温至溶解，然后再缓慢降温至室温，保温2h，过滤，用15.0g甲醇淋洗，烘干，得白色固体产物顺式溴代酯12.4g，收率41.3％，纯度98.5％。
实施例2
将反式溴代酯30.0g(0.067mol)、001X7(732)强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂6g及300g乙酸乙酯置于洁净的反应瓶中，再升温并控温在20℃～25℃，保温反应10h，反应过程中可取样中控，当反式溴代酯与顺式溴代酯的峰面积比例约1:1时，反应结束后，过滤，滤液用质量分数为5％的碳酸钠水溶液50g进行洗涤，再用去离子水洗涤两次，每次采用50g去离子水，静置、分液，收集有机相进行减压浓缩除去溶剂，再加入甲醇240g升温至溶解，然后再缓慢降温至室温，保温2h，过滤，用15g甲醇淋洗，烘干，得白色固体产物顺式溴代酯12.6g，收率42％，纯度98.7％。
实施例3
将反式溴代酯30.0g(0.067mol)、001X7(732)强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂8g及250g乙酸乙酯置于洁净的反应瓶中，再升温并控温在20℃～25℃，保温反应9h，反应过程中可取样中控，当反式溴代酯与顺式溴代酯的峰面积比例约1:1时，反应结束后，过滤，滤液用质量分数为5％的碳酸钠水溶液50g进行洗涤，再用去离子水洗涤两次，每次采用50g去离子水，静置、分液，收集有机相进行减压浓缩除去溶剂，再加入甲醇240g升温至溶解，然后再缓慢降温至室温，保温2h，过滤，用15g甲醇淋洗，烘干，得白色固体产物顺式溴代酯13.2g，收率44％，纯度98.5％。
实施例4
将反式溴代酯30.0g(0.067mol)、Amberl ite IR-120强酸性阳离子交换树脂3g及250g乙酸乙酯置于洁净的反应瓶中，再升温并控温在25℃～30℃，保温反应8h，反应过程中可取样中控，当反式溴代酯与顺式溴代酯的峰面积比例约1:1时，反应结束后，过滤，滤液用质量分数为5％的碳酸钠水溶液60g进行洗涤，再用去离子水洗涤两次，每次采用50g去离子水，静置、分液，收集有机相进行减压浓缩除去溶剂，再加入甲醇240g升温至溶解，然后再缓慢降温至室温，保温2h，过滤，用15.0g甲醇淋洗，烘干，得白色固体产物顺式溴代酯12.1g，收率40.3％，纯度98.3％。
实施例5
将反式溴代酯30.0g(0.067mol)、001X7(732)强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂8g及300g二氯甲烷置于洁净的反应瓶中，再升温并控温在30℃～35℃，保温反应8h，反应过程中可取样中控，当反式溴代酯与顺式溴代酯的峰面积比例约1:1时，反应结束后，过滤，滤液用质量分数为5％的碳酸钠水溶液50g进行洗涤，再用去离子水洗涤两次，每次采用50g去离子水，静置、分液，收集的有机相进行减压浓缩除去溶剂，再加入乙醇300g升温至溶解，然后再缓慢降温至室温，保温2h，过滤，用15g乙醇淋洗，烘干，得白色固体产物顺式溴代酯13.1g，收率43.7％，纯度98.6％。
实施例6
将反式溴代酯30.0g(0.067mol)、Tehua IRC007强酸性阳离子交换树脂8g及300g二甲苯置于洁净的反应瓶中，再升温并控温在0℃～5℃，保温反应11h，反应过程中可取样中控，当反式溴代酯与顺式溴代酯的峰面积比例约1:1时，反应结束后，过滤，滤液用质量分数为5％的碳酸钠水溶液50g进行洗涤，再用去离子水洗涤两次，每次采用50g去离子水，静置、分液，收集的有机相进行减压浓缩除去溶剂二甲苯，浓缩至剩余物的量为原体积的1/3量左右，再加入乙醇300g升温至溶解，然后再缓慢降温至室温，保温2h，过滤，用15g乙醇淋洗，烘干，得白色固体产物顺式溴代酯12.2g，收率40.7％，纯度98.4％。
实施例7
将反式溴代酯30.0g(0.067mol)、Tehua IRC 004强酸性阳离子交换树脂5g及300g二氯甲烷置于洁净的反应瓶中，再升温并控温在15℃～20℃，保温反应10h，反应过程中可取样中控，当反式溴代酯与顺式溴代酯的峰面积比例约1:1时，反应结束后，过滤，滤液用质量分数为5％的碳酸钠水溶液50g进行洗涤，再用去离子水洗涤两次，每次采用50g去离子水，静置、分液，收集的有机相进行减压浓缩除去溶剂二氯甲烷，再向剩余物中加入乙醇300g升温至溶解，然后再缓慢降温至室温，保温2h，过滤，用15g乙醇淋洗，烘干，得白色固体产物顺式溴代酯13.4g，收率44.6％，纯度98.7％。
实施例8
本实施例的001X7(732)强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂采用按上述实施例2的合成过程中回收的001X7(732)强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂(可以是多批次合并后进行回收)，且回收的001X7(732)强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂预先进行活化处理。具体的活化处理为：
将回收的001X7(732)强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂采用2倍体积的质量分数为5％的氢氧化钠水溶液进行浸泡处理12小时，结束后，过滤除去碱液，再用去离子水进行洗涤除去游离碱；再采用2倍体积的质量分数为5％的盐酸溶液进行浸泡处理12小时，结束后过滤除去酸性溶液，然后，采用去离子水进行洗涤除去游离的酸得到相应的活化后的回收的001X7(732)强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂。
将反式溴代酯30.0g(0.067mol)、回收的001X7(732)强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂6g及300g乙酸乙酯置于洁净的反应瓶中，再升温并控温在20℃～25℃，保温反应10h，反应过程中可取样中控，当反式溴代酯与顺式溴代酯的峰面积比例约1:1时，反应结束后，过滤，滤液用质量分数为5％的碳酸钠水溶液50g进行洗涤，再用去离子水洗涤两次，每次采用50g去离子水，静置、分液，收集有机相进行减压浓缩除去溶剂，再加入甲醇240g升温至溶解，然后再缓慢降温至室温，保温2h，过滤，用15g甲醇淋洗，烘干，得白色固体产物顺式溴代酯12.4g，收率41.3％，纯度98.4％。
本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。
Claims (10)
1.一种酮康唑中间体顺式溴代酯的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
在强酸性阳离子交换树脂的催化作用下，在非水溶性有机溶剂中使底物式Ⅰ化合物反式溴代酯进行构型转换反应，反应结束后，过滤，收集的滤液进行蒸馏除去溶剂得到剩余物，再向剩余物中加入醇溶剂进行重结晶，得到式Ⅱ化合物顺式溴代酯；
2.根据权利要求1所述酮康唑中间体顺式溴代酯的制备方法，其特征在于，所述强酸性阳离子交换树脂选自型号为001X7(732)、AmberliteIR-120、Lewatit S100、TehuaIRC007、001X4(734)、Amberlite-113和Tehua IRC 004中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述酮康唑中间体顺式溴代酯的制备方法，其特征在于，所述强酸性阳离子交换树脂预先经过活化处理。
4.根据权利要求2所述酮康唑中间体顺式溴代酯的制备方法，其特征在于，所述强酸性阳离子交换树脂的加入量为底物式Ⅰ化合物反式溴代酯的质量的10％～30％。
5.根据权利要求1所述酮康唑中间体顺式溴代酯的制备方法，其特征在于，所述非水溶性有机溶剂选自酯类溶剂、卤代烷烃或芳香族类溶剂。
6.根据权利要求5所述酮康唑中间体顺式溴代酯的制备方法，其特征在于，所述酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯中的一种或几种；所述卤代烷烃选自二氯甲烷或氯仿；所述芳香族类溶剂选自甲苯或二甲苯。
7.根据权利要求1-6任意一项所述酮康唑中间体顺式溴代酯的制备方法，其特征在于，所述醇溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇中的一种或几种。
8.根据权利要求1-6任意一项所述酮康唑中间体顺式溴代酯的制备方法，其特征在于，所述构型转换反应的温度为0℃～50℃。
9.根据权利要求8所述酮康唑中间体顺式溴代酯的制备方法，其特征在于，所述构型转换反应的温度为20℃～35℃。
10.根据权利要求1-6任意一项所述酮康唑中间体顺式溴代酯的制备方法，其特征在于，所述反应结束后，进行蒸馏之前，先采用弱碱性无机盐水溶液对收集的滤液进行处理。
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