CN116848087A - 用于制备芳基乙烯基砜的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备芳基乙烯基砜的方法。该方法包括形成第一反应混合物，其包含卤化Cu(I)和配体的催化剂配合物，其中所述配体选自单齿、双齿或多齿胺配体，并且还包含有机磺酸根；选自(甲基)丙烯腈或(甲基)丙烯酸烷基酯的反应性溶剂；和芳基磺酰卤反应物。在升高的温度使得在第一反应混合物中进行反应，由此获得的中间体产物。从第一反应混合物分离未反应的反应性溶剂，并且将中间体产物溶于低极性溶剂形成第二反应混合物。将碱加至第二反应混合物，其中中间体产物发生卤素原子从中间体产物的碱催化消除从而形成式(I)化合物，优选在冷却下进行。最终，从第二反应混合物分离所希望的化合物。

Description

用于制备芳基乙烯基砜的方法
本发明涉及制备式(I)化合物的方法。
背景技术
芳基乙烯基砜具有各种工业应用。例如，3-(芳基磺酰基)丙烯腈能够用作工业过程中的杀生物剂，如WO 2019/042984和WO 2019/042985所公开。
存在用于制备芳基乙烯基砜的许多方法。然而，这些方法中有许多使用的是环境有害的、挥发性、可燃和/或难获得的溶剂，比如乙腈或环丁砜。另外，现存方法包括许多步骤，这增加了方法的复杂性。另外，仅存在再循环方法中所用的任何化学品的有限可能性。因而，需要新的有效的用于制备芳基乙烯基砜(特别是芳基磺酰基丙烯腈)的方法。
本发明的目的是最小化或甚至可能消除现有技术中存在的缺点。
本发明的又一目的是提供用于制备芳基乙烯基砜的有效且简单的方法。
本发明的又一目的是提供用于制备芳基乙烯基砜(优选芳基磺酰基丙烯腈)的方法，其中至少某些化学品能够在方法当中再循环。
本发明的又一目的是提供用于制备芳基乙烯基砜的安全的方法。
发明概要
借助本发明来实现上述这些目的，所述发明具有下文所展示的独立权利要求的特征部分的特征。
本发明的一些优选实施方式示于从属权利要求中。
本文提及的实施方式(在可行时)涉及本发明的全部方面，即使并未总是单独提及时亦如此。
相应地，本发明提供用于制备式(I)化合物的方法
R1，R2和R3独立地代表氢原子；卤素原子；羟基，烷基；羟基烷基；卤代烷基；具有1至4个碳原子的烷氧基；氨基；具有1至10个碳原子的酰胺基或烷基氨基；
A代表氢原子或C1-C5烷基；
B代表腈基团；羧酸基团，羧酸酯基团或羧酸酰胺基团。
所述方法包括下述步骤：
(a)形成第一反应混合物，所述第一反应混合物包含
-包含Cu(I)和配体的催化剂配合物，其中所述配体选自单齿、双齿或多齿胺配体；
-有机磺酸根平衡离子；
-选自(甲基)丙烯腈或(甲基)丙烯酸烷基酯的反应性溶剂；和
-芳基磺酰卤反应物；
(b)在升高的温度使得在第一反应混合物中进行反应，由此获得中间体产物；
(c)从第一反应混合物分离未反应的反应性溶剂，并且将中间体产物溶于低极性溶剂形成第二反应混合物；
(d)将碱加至第二反应混合物，其中中间体产物发生卤素原子从中间体产物的碱催化消除从而形成式(I)化合物，优选在冷却下进行；和
(e)从第二反应混合物分离式(I)化合物。
在一种方式当中，步骤(a)包括：
(i)形成预反应混合物，所述预反应混合物包含
-Cu(I)和配体的催化剂配合物；
-有机磺酸根平衡离子；
-选自(甲基)丙烯腈或(甲基)丙烯酸烷基酯的反应性溶剂；和
(ii)将一定量的芳基磺酰卤加入预反应混合物以形成第一反应混合物。
在又一方面，本发明提供用于制备式(I)化合物的方法
其中
R1，R2和R3独立地代表氢原子；卤素原子；羟基，烷基；羟基烷基；卤代烷基；具有1至4个碳原子的烷氧基；氨基；具有1至10个碳原子的酰胺基或烷基氨基；
A代表氢原子；C1-C5烷基；或烷氧基羰基；
B代表腈基团；羧酸基团，羧酸酯基团或羧酸酰胺基团；
所述方法包括下述步骤：
(1)形成预反应混合物，所述预反应混合物包含
-卤化Cu(I)和配体的催化剂配合物，其中所述配体选自单齿、双齿或多齿胺配体；芳基磺酸根；和烷基磺酸根；和
-选自(甲基)丙烯腈或(甲基)丙烯酸烷基酯的反应性溶剂；
(2)将一定量的芳基磺酰卤加入预反应混合物以形成第一反应混合物；
(3)在升高的温度使得在第一反应混合物中进行反应，由此获得中间体产物,
(4)从第一反应混合物分离未反应的反应性溶剂，并且将中间体产物溶于低极性溶剂形成第二反应混合物；
(5)将碱加至第二反应混合物，其中中间体产物发生卤素原子从中间体产物的碱催化消除从而形成式(I)化合物，优选在冷却下进行；和
(6)从第二反应混合物分离式(I)化合物。
现在已令人惊讶地发现，通过使用本发明的方法可能制备式(I)的芳基乙烯基砜、特别是芳基磺酰基丙烯腈，所述方法使用的是可容易地获得的、相对便宜的和安全的原料和试剂。另外，本发明提供了在方法中再循环至少一部分试剂的可能性，从而减少所产生的化学废物量并且改善总体方法成本。
已发现包括作为平衡离子的有机磺酸根的催化剂配合物优于可比拟的具有卤素阴离子平衡离子比如氯阴离子平衡离子的催化剂配合物。不受理论限制，卤素阴离子平衡离子的存在被认为能够促进不希望的多核催化剂配合物形成，其可以增加式(I)化合物制备中的杂质产生。
在本文中术语"催化剂配合物"用来表示能够催化化学反应的单独的原子、原子的组或分子的组合，其在平衡离子存在下具有为零的总净电荷。催化剂配合物本身包含作为中央原子或分子的Cu(I)以及配体。上述催化剂配合物的非限制性实例是在甲烷磺酸根或甲苯磺酸根存在下的Cu(I)甲基吗啉-配合物。
根据本发明的方法特别适用于制备式(I)化合物
其中
R1，R2和R3独立地代表氢原子；卤素原子；羟基，烷基；羟基烷基；卤代烷基；具有1至4个碳原子的烷氧基；氨基；具有1至10个碳原子的酰胺基或烷基氨基；
A代表氢原子或C1-C5烷基；和
B代表腈基团；羧酸基团，羧酸酯基团或羧酸酰胺基团。
在本发明的一种实施方式中，式(I)中的R1代表氢原子，包含1至4个碳原子的烷基或具有1至4个碳原子的烷氧基。R1能够是例如甲基，乙基，丙基；丁基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，或叔丁氧基。优选，R1代表4-位甲基。
式(I)中的R2和R3相互独立地且与R1独立地代表氢原子，包含1至4个碳原子的烷基或具有1至4个碳原子的烷氧基。R2和/或R3可以是例如甲基，乙基，丙基，丁基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，或叔丁氧基。优选，R2和R3均代表氢原子。
根据一种实施方式，式(I)中的R1，R2和/或R3可以相互独立地代表卤素原子比如氯、氟或溴；羟基；优选包含1-4个碳原子的羟基烷基；优选包含1-4个碳原子和/或氟-取代基的卤代烷基比如三氟甲基；氨基；具有1至10个碳原子的烷基氨基；或具有1至10个碳原子的酰胺基。
在优选的实施方式中，R1代表芳基4-位的甲基并且R2和R3均代表氢。
根据一种实施方式，式(I)中的基团A代表C1-C5烷基或氢原子。基团A可以是例如甲基，乙基，丙基；丁基或戊基。优选，基团A是氢原子。
根据一种实施方式，式(I)中的基团B代表腈基团；C1-C5羧酸基团，C1-C5羧酸酯基团或C1-C5羧酸酰胺基团。
根据本发明的一种实施方式，式(I)化合物可以是芳基磺酰基丙烯腈。式(I)化合物可以选自式(I)化合物，其是3-[(4-甲基苯基)磺酰基]-2-丙烯腈，3-苯基磺酰基-2-丙烯腈，3-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-丙烯腈，3-[(2,4-二甲基苯基)磺酰基]-2-丙烯腈，3-[(4-三氟甲基苯基)-磺酰基]-2-丙烯腈，3-[(3,4-二甲基苯基)磺酰基]-2-丙烯腈，3-(2,5-二甲基苯基)磺酰基-2-丙烯腈，3-[(2,4,6-三甲基苯基)磺酰基]-2-丙烯腈，3-(4-甲氧基苯基)磺酰基-2-丙烯腈,(3-[(4-甲基苯基)磺酰基]丙-2-烯酸甲酯，3-(4-乙酰基苯基)磺酰基-2-丙烯腈，及其异构体中的任意种。根据本发明的一种优选实施方式，式(I)化合物选自3-[(4-甲基苯基)磺酰基]-2-丙烯腈；3-苯基磺酰基-2-丙烯腈；3-[(4-三氟甲基苯基)-磺酰基]-2-丙烯腈；3-[(2,4,6-三甲基苯基)磺酰基]-2-丙烯腈；3-(4-甲氧基苯基)磺酰基-2-丙烯腈；3-[(4-甲基苯基)磺酰基]丙-2-烯酸酯；及其异构体中的任意种。优选，式(I)化合物可以是3-[(4-甲基苯基)磺酰基]-2-丙烯腈。
在本发明的方法中，通过优选在惰性气氛下、例如在氮气氛下，将第一反应混合物的组分相互混合以溶液形式形成第一反应混合物。根据一种实施方式，第一反应混合物可以在15-40℃、优选20-30℃、更优选25-30℃的温度形成。有利的是，第一反应混合物可以在室温形成并且不需要大规模(extensive)加热。已观察到，催化剂配合物的组分即Cu(I)和配体在所用温度有效地溶于反应性溶剂，从而使得方法简单化。第一反应混合物的形成优选不使用任何加热。
一般地，Cu(I)作为卤化Cu(I)提供并且可以是例如氯化Cu(I)或溴化Cu(I)，优选氯化Cu(I)。然而，重要的是将加至反应混合物的卤化物量最小化以避免形成不希望的多核催化剂配合物。优选，卤素阴离子在第一反应混合物中的摩尔量不超过Cu(I)的摩尔量。因此优选的是，如果可能则不引入游离卤素阴离子的其它来源。
优选的是，作为盐、优选铵盐比如N-甲基吗啉鎓盐供给有机磺酸根。
第一反应混合物包含Cu(I)和配体的催化剂配合物，以及有机磺酸根平衡离子和反应性溶剂。配体影响Cu(I)的还原能力。配体可以选自单齿胺配体，二齿胺配体，多齿胺配体，芳基磺酸根，和烷基磺酸根。适宜的单齿、二齿或多齿胺配体可以选自例如三乙胺，N-甲基吗啉，N,N,N’,N’-四甲基乙二胺和N,N,N’,N”,N”-五甲基二亚乙基三胺。根据优选的实施方式，配体可以是二齿胺配体，例如吗啉或取代的吗啉。配体可以是烷基吗啉，比如N-甲基吗啉。
平衡离子组分包含有机磺酸根，其可以是芳基磺酸根或烷基磺酸根，选自甲磺酸根、乙磺酸根、苯磺酸根、4-甲苯磺酸根和二甲苯磺酸根。优选，平衡离子是甲磺酸根或对-甲苯磺酸根。平衡离子可以作为催化剂配合物的外组分存在，原因是其带负电并且能够与带正电的内组分结合，所述内组分包含Cu(I)、配体和任选的反应性溶剂分子。
用于第一反应混合物的反应性溶剂可以选自(甲基)丙烯腈或(甲基)丙烯酸烷基酯类，比如丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸甲酯。优选，反应性溶剂可以是丙烯腈。根据本发明的一种优选实施方式，第一反应混合物不含除反应性溶剂外的全部其它溶剂。这意味着不向第一反应混合物添加除反应性溶剂外的其它溶剂。
如前文所定义，将Cu(I)和配体的催化剂配合物溶于反应性溶剂，由此获得溶液形式的第一反应混合物。在根据本发明的方法中，反应性溶剂发挥反应物、溶剂和共配体的作用。反应性溶剂如定义的使用进一步改善Cu(I)的还原能力，从而改善在催化剂配合物与芳基磺酰卤之间的反应效率，甚至可能改善反应收率。反应性溶剂优选以过量加入，其确保第一反应混合物的其它组分的溶解。已发现，反应性溶剂能够甚至在室温下有效地溶解卤化Cu(I)以及配体。如上文所述，从而第一反应混合物的形成不需要加热。另外，过量反应性溶剂使得可以在形成反应混合物的后续方法步骤以及用于获得式(I)化合物的中间体产物的希望反应中排除其它溶剂。这使得方法简单化并且改善方法的转化率和/或收率。然而，可以加入或需要仅少许过量的反应性溶剂。
第一反应混合物可以包含特别的物质：催化剂配合物可能可以包含次要量的Cu(II)，其不溶于反应性溶剂而是保持为颗粒形式。Cu(II)的量可以是0.5-5mol-％，按第一反应混合物中铜的总摩尔量计算。Cu(II)离子可以抑制反应性溶剂比如丙烯腈在连续的方法步骤中在反应混合物中的聚合反应。这可以被认为是有利的，原因是其能够减少不希望的副反应的量以及除希望的式(I)化合物外的其它化合物的形成。Cu(II)的存在并非必需的。
芳基磺酰卤可以是苯磺酰基卤、烷基取代的苯磺酰基卤或卤素取代的苯磺酰基卤，比如甲苯磺酰基卤、二甲苯磺酰基卤、4-甲氧基苯磺酰基卤或4-氯苯磺酰基卤，优选甲苯磺酰氯或甲苯磺酰溴，更优选甲苯磺酰氯。例如，芳基磺酰卤可以是4-甲苯磺酰基卤，优选4-甲苯磺酰氯或4-甲苯磺酰溴，更优选4-甲苯磺酰氯。芳基磺酰卤可以以相对第一反应混合物中的反应性溶剂的量(按mol计)0.2-0.5当量、优选0.3-0.5当量、更优选0.35-0.4当量的量(按mol计)加入。芳基磺酰卤在吸热过程下溶于第一反应混合物中。
优选，第一反应混合物不含除反应性溶剂外的任何其它溶剂，也即第一反应混合物不含除反应性溶剂外的其它溶剂。第一反应混合物可以以相对芳基磺酰卤的量(按mol计)至少1.5倍、优选至少2倍、更优选至少3倍的量(按mol计)包含反应性溶剂。反应性溶剂的摩尔量可以是芳基磺酰卤的摩尔量的多至5倍。
在一种方案中，形成包含Cu(I)和配体的催化剂配合物、有机磺酸根平衡离子和反应性溶剂的预反应混合物，向其加入芳基磺酰卤以形成第一反应混合物。在又一方案中，不形成预反应混合物。
芳基磺酰卤可以作为一个单剂量或作为多个连续剂量比如2、3或更多个相继的剂量加至预反应混合物或第一反应混合物。还可以可能的是连续加入。优选，芳基磺酰卤作为一个单剂量加入。
在第一反应混合物中的卤化Cu(I)、优选氯化Cu(I)的量可以是2.5-30mol-％，优选5-20mol-％，更优选7.5-15mol-％或7.5-12.5重量-％，基于在第一反应混合物中的芳基磺酰卤的量计算。在第一反应混合物中配体、优选烷基磺酸根或芳基磺酸根比如甲磺酸根的量可以是7-45mol-％优选10-30mol-％，更优选12.5-22.5mol-％，基于在第一反应混合物中的芳基磺酰卤的量计算。
在将芳基磺酰卤加入第一反应混合物并且溶解之后，使得反应进行，优选在惰性气氛例如氮下、在升高的温度进行，由此获得中间体产物。反应是自由基加成反应。优选使得反应在升高的温度进行，所述温度高于反应性溶剂的沸点但是在反应混合物的沸点以下。可以使得第一反应混合物中的反应在80-95℃、优选85-92℃、更优选88-90℃的升高的温度进行。使得反应进行直至获得中间体产物的希望转化率。反应时间可以是例如5-30小时，优选10-24小时或18-24小时。
在反应已进行至希望转化率之后，可以从第一反应混合物分离未反应的反应性溶剂。反应性溶剂可以通过任何适宜的分离方法例如通过蒸馏来分离。根据一种优选的实施方式，可以从第一反应混合物分离反应性溶剂，任选经纯化，然后在该方法中循环返回至步骤(a)。以此方式可能再次使用未反应的反应性溶剂来制备第一反应混合物并且有效地减少所产生的化学废物的量。
在分离未反应的反应性溶剂之后，将所获得的中间体产物溶于低极性溶剂以形成第二反应混合物。中间体产物可以溶于具有<0.4、优选<0.3或甚至<0.25的相对极性的低极性溶剂，从而形成第二反应混合物。对于本文的目的，可以使用例如在Reichardt,C.(ed.)和Welton,T.(ed.),"Solvents and Solvent Effects in Organic Chemistry",4th Ed.,2011,Wiley-VCH Verlag GmbH&Co.,Weinheim,Appendix A中或其它相似手册中提供的相对极性值。低极性溶剂的低极性降低其与水混合的能力，这使得从水相分离中间体产物简单化。低极性溶剂可以视为是疏水的。低极性溶剂可以不含羧基或羟基。适用于本发明中的低极性溶剂可以选自例如乙酸乙酯，乙酸丁酯，四氢呋喃，二噁烷和甲苯。根据一种优选的实施方式，低极性溶剂是乙酸乙酯。
在加入低极性溶剂之后，Cu(I)一般从第二反应混合物的液相沉淀出来。Cu(I)沉淀可以从包含低极性溶剂和中间体产物的第二反应混合物的液相容易地分离，例如通过过滤进行。
在将中间体产物溶于低极性溶剂形成第二反应混合物和任选的Cu(I)沉淀分离之后，可以将碱加入第二反应混合物用于从中间体产物消除卤素原子以形成式(I)化合物。中间体产物在碱存在下发生消除反应，其中从中间体产物除去卤素原子，也即卤素原子的碱催化消除，并且获得式(I)化合物。所用的碱可以是无机碱，有机碱或者无机碱和有机碱的组合，优选无机碱和有机碱的组合。消除反应放热，因此优选在冷却下加碱并且进行消除反应。根据一种优选的实施方式，在从中间体产物消除卤素原子期间，第二反应混合物保持在15-40℃、优选20-35℃、更优选20-25℃的温度。
可以向第二反应混合物加碱，其相对在第二反应混合物中溶解的中间体的量的量(按mol计)是至少0.9当量，比如0.9至1.5的范围，优选0.9至1.3当量，最优选约1当量；或至少1当量，或甚至至少1.3当量，但是高量是较不优选。
根据本发明的一种实施方式，向第二反应混合物加入的碱可以是或包含无机碱，优选选自包含下述的组：碱金属的碳酸氢盐和碳酸盐和碱土金属的碳酸盐或其任意混合物。例如，无机碱可以选自碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸氢钾，碳酸钾，碳酸氢锂，碳酸锂，碳酸铯，碳酸钙，碳酸镁或其任意混合物。根据一种优选的实施方式，将碳酸氢钠或碳酸钠用作无机碱。
根据本发明的一种实施方式向第二反应混合物加入的碱可以是或包含有机碱，优选选自三烷基胺，比如三乙胺、三甲胺；N-甲基吗啉；N-甲基吡咯烷；N,N-二异丙基乙胺(Hünig碱)；1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)；1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一烷-7-烯(DBU)；或1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)，或其任意混合物。
根据本发明的一种优选实施方式，碱可以是无机碱和有机碱的组合，如前文所定义。碱可以包含0.8-0.95当量、优选0.9-0.95当量的无机碱和0.05-0.2当量、优选0.05-0.1当量的有机碱，按摩尔当量计。可以将无机碱和有机碱加入第二反应混合物，或分开但同时进行，或分开且依次进行。优选首先加入无机碱，随后加入有机碱。
第二反应混合物可以优选包含水。可以与加碱一起或在加碱之后向第二反应混合物引入水，优选例如在加无机碱和/或有机碱之后进行。第二反应混合物中的水量可以是15-200重量-％，优选40-150重量-％，更优选55-100重量-％，基于第二反应混合物中无机碱的量计算。在消除反应期间有效搅拌第二反应混合物预防在水与低极性溶剂之间的分相。第二反应混合物的水含量使得牵涉有机碱和无机碱(如果均存在)的相转移过程成为可能，其改善碱催化消除反应的效率。
在消除反应完成之后，从第二反应混合物分离式(I)化合物。通常，沉淀包含有机盐和无机盐，比如铜盐等。沉淀可以从有机溶剂相容易地分开，例如通过过滤进行。式(I)化合物保留在通过低极性溶剂形成的第二反应混合物的有机溶液相。有机相可以用氯化钠和有机酸比如乙酸或柠檬酸的混合物洗涤。通过除去有机相(例如蒸发)可以获得相对纯的式(I)化合物，其中式(I)化合物结晶，并且获得固体或半固体产物。
术语"包含"如本文说明书和权利要求通篇所用意指"包括或由...组成"。该术语表示包含至少该术语后的特征并且不排除包含未明确提及的其它特征。该术语还可以表示仅由该术语后的特征组成的实体。
实验
在下述非限制性实施例中更密切地描述本发明的实施方式。
实施例1
在实施例中使用下述化学品和试剂：
4-甲基吗啉，Sigma-Aldrich，purum>98％
甲磺酸，Alfa Aesar，98+％
氯化铜(I)，Alfa Aesar，97％
丙烯腈，Ineos，99.4％
甲苯磺酰氯，Sigma-Aldrich，purum>98％。
所用的化学品和溶剂甲醇(MeOH)、甲苯、乙酸乙酯(EtOAc)、碳酸钠、乙酸、氯化钠是试剂级纯并且得自商业来源。
步骤I：制备用于催化剂配合物的配体(4-甲基吗啉鎓甲磺酸盐，NMM*MsOH)
在冷水/冰的冷却下，将0.49mol甲磺酸MsOH(20％甲醇溶液)缓慢加入搅拌的0.5mol 4-甲基吗啉NMM的溶液(20％甲醇溶液)。将加入期间的温度保持在40℃以下。在MsOH加入完成之后，在旋蒸仪上除去减压甲醇并且获得淡黄色油性残余物。将80ml甲苯加入残余物并且在旋蒸仪上蒸发。用相同量的甲苯重复共沸干燥。继续蒸发直至盐结晶。以定量收率形成4-甲基吗啉鎓甲磺酸盐，NMM*MsOH。
步骤II：制备预反应混合物
在氮气氛下，将2.817g CuCl(0.02756mol)、8.337g步骤I中制备的NMM*MsOH(0.04227mol)和37.25g丙烯腈(0.702mol)充入250ml1-颈圆底烧瓶。在室温下在氮气氛下，将预反应混合物搅拌0.5小时。在10-15分钟内形成与NMM的Cu(I)-配合物和丙烯腈的几乎透明的黄绿色溶液。
步骤III：第一反应混合物的制备和自由基加成反应。3-[(4-甲基苯基)磺酰基]-2-氯丙烷腈。
向步骤II中制备的预反应混合物一批加入52.0g甲苯磺酰氯(0.273mol)。在氮气氛下，将所获得的第一反应混合物搅拌约0.5小时。在1小时期间将温度提高至88℃。在88℃继续搅拌和加热过夜。将反应烧瓶冷却至室温，通过薄层色谱法TLC(乙酸乙酯：己烷1:5)分析所获得的中间体产物。
步骤IV：第二反应混合物的制备和消除反应。
从步骤III中获得的第一反应混合物减压除去丙烯腈，分两批加入40ml乙酸乙酯并蒸发。这除去可能的痕量丙烯腈。
将中间体产物溶于150g的乙酸乙酯以形成第二反应混合物。在此阶段形成含Cu(I)的沉淀并且通过过滤从液相分离。将液相即第二反应混合物置于500ml圆底烧瓶中。在搅拌、温度27℃下加入13.07gNa2CO3。在加入6.7ml去离子水之后，开始缓慢的气体发生，混合物温度是28℃。一批加入2.77g NMM(10mol-％的甲苯磺酰氯量)。反应混合物的温度是31℃。在时间0分钟；1小时10分钟；2小时30分钟；4小时5分钟；6小时15分钟；22小时30分钟取样用于超高效液相色谱法UPLC分析。在最后的样品中，E-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]-2-丙烯腈的含量是13.7重量-％(79％理论收率)，未发现中间体产物。
步骤V：希望化合物的纯化和分离。
通过倾析从在消除反应期间形成的半固体沉淀分离黄色有机液相。用30ml乙酸乙酯将沉淀洗涤两次。将乙酸乙酯溶液与有机液相合并。用20ml(每次)洗涤溶液(所述溶液包含50g NaCl、30g乙酸和420g去离子水)洗涤经合并的有机相三次并用10ml去离子水洗涤一次。通过在磁力搅拌器上搅拌(500rpm，5分钟)进行洗涤。
在洗涤之后，将有机液相置于旋蒸仪上并将乙酸乙酯蒸发至干。反应产物在蒸发期间结晶。向结晶的反应产物加25ml甲醇并在水浴上回流0.5小时，缓慢冷却至室温，置于冰箱过夜(6℃)。
过滤产物，用50ml冷甲醇洗涤和在水浴(80-90℃)上减压干燥。
收率35.21g，62.5％理论值。
实施例2
步骤I：制备用于催化剂配合物的配体(4-甲基吗啉鎓甲苯磺酸盐，NMM*TosOH)
将5,37g甲苯磺酸TosOH*H2O(约0.028mol)溶于7ml的MeOH。加入2,93g的N-甲基吗啉，在旋蒸仪中用90-95℃的水浴温度将所得溶液蒸发至干。以定量收率获得无色结晶盐。
步骤II：第一反应混合物的制备和自由基加成反应。3-[(4-甲基苯基)磺酰基]-2-氯丙烷腈。
在50ml圆底反应烧瓶中充入265,2mg CuCl(约2,6mmol)，1,1154NMM*TosOH(约4mmol)，9,83g甲苯磺酰氯，TosCl，(约0,05mol)和9,09g丙烯腈(约0,1715mol)。
在N2下将所得的透明淡黄绿色反应混合物回流(Tset＝88℃)和磁力搅拌16h。
通过H1 NMR，CDCl3测得实现约60％的TosCl转化。
用旋蒸仪以50-80℃温度的水浴蒸发未反应的丙烯腈。形成油性产物。加入乙酸乙酯EtOAc(20ml)并且重复蒸发以除去残余的乙腈。
步骤III：第二反应混合物的制备和消除反应。
将油性反应产物溶于50ml EtOAc和转移入100ml圆底反应烧瓶。加入2,4g的Na2CO3(约23mmol)，4ml水和0,5ml的N-甲基吗啉(约5mmol)。
获得淡黄色反应混合物。在有机溶液中未观察到结晶产物。将反应混合物在室温下搅拌过夜。
次日上午，在分液漏斗中分离有机相。用15ml的EtOAc将水层洗涤两次。用10ml的1重量％柠檬酸/10重量％NaCl将合并的有机相洗涤两次。
然后用旋蒸仪蒸发EtOAc，加入10ml MeOH并重复蒸发。加入10ml MeOH，将混合物回流而不加搅拌，并且缓慢冷却至室温。
过滤产物，用10ml冷MeOH洗涤和在60-75℃减压干燥(30-40毫巴)。获得无色晶体。
再溶剂化后发现的是，产物为97.2％纯，具有大约2.2％不溶物和0.6％其它杂质。
通过GC-MS分析上述纯产物。在使用该分析方法的情况下样品纯度为约99,42％。
实施例3(比较)
步骤I：第一反应混合物的制备和自由基加成反应。3-[(4-甲基苯基)磺酰基]-2-氯丙烷腈。
在100ml圆底反应烧瓶中充入101,5mg CuCl(约1mmol)，214,1mg三乙胺氯化物Et3N*HCl(约1,55mmol)，19,19g甲苯磺酰氯TosCl(约0,1mol)和10,6g丙烯腈(约0,2mol)。
在N2下将所得透明淡黄色反应混合物回流(Tset＝88℃)和磁力搅拌16h。
通过H1 NMR，CDCl3测得实现约75％的TosCl转化。
用旋蒸仪以温度50-80℃的水浴蒸发未反应的丙烯腈。形成油性产物。加入乙酸乙酯EtOAc(30ml)并且重复蒸发以除去残余的乙腈。
步骤II：第二反应混合物的制备和消除反应。
将反应产物溶于100ml EtOAc和转移入250ml圆底反应烧瓶中。加入4,77g的Na2CO3(约45mmol)，6ml水和1ml的N-甲基吗啉(约10mmol)。在有机溶液中观察到少量结晶产物。溶液几乎无色。将反应混合物在室温下搅拌过夜。
次日上午，在分液漏斗中分离有机相。用25ml EtOAc将水层洗涤两次。用10ml的1重量％柠檬酸/10重量％NaCl将合并的有机相洗涤两次。蒸发EtOAc，加入10ml MeOH和重复蒸发。加入25ml MeOH，将混合物回流而不加搅拌，并且缓慢冷却至室温。
过滤产物，用10ml冷MeOH洗涤和在60-75℃减压干燥(30-40毫巴)。获得无色晶体。
再溶剂化后发现的是，产物为95.3％纯，具有大约4.4％不溶物和0.3％其它杂质。
结论
比较实施例3是基于含有相对高量的氯化物充当平衡离子且不存在有机磺酸根的催化剂配合物。该加成反应获得中间体产物，其中有机相含有在相应的本发明实施例2中未观察到的一些结晶沉淀。在洗涤和重结晶之后发现比较实施例3的消除产物含有显著更多的固体和其它杂质。
可能的是，在比较实施例中可以出现磺酰基自由基重组(radicalrecombination)产物。这可能是使用基于Cl-的催化剂的结果，其中能够发生具有Cl-桥原子的多核Cu-配合物的形成。使用有机磺酸根充当平衡离子可以解决该问题，并且使得可能使用高载量的催化剂和甚至更稳健的合成方法。

Claims (20)

1.用于制备式(I)化合物的方法
其中
R1，R2和R3独立地代表氢原子；卤素原子；羟基，烷基；羟基烷基；卤代烷基；具有1至4个碳原子的烷氧基；氨基；具有1至10个碳原子的酰胺基或烷基氨基；
A代表氢原子；C1-C5烷基；或烷氧基羰基；
B代表腈基团；羧酸基团，羧酸酯基团或羧酸酰胺基团；
所述方法包括下述步骤：
(a)形成第一反应混合物，所述第一反应混合物包含
-包含Cu(I)和配体的催化剂配合物，其中所述配体选自单齿、双齿或多齿胺配体；
-有机磺酸根平衡离子；
-选自(甲基)丙烯腈或(甲基)丙烯酸烷基酯的反应性溶剂；和
-芳基磺酰卤反应物；
(b)在升高的温度使得在第一反应混合物中进行反应，由此获得中间体产物；
(c)从第一反应混合物分离未反应的反应性溶剂，并且将中间体产物溶于低极性溶剂形成第二反应混合物；
(d)将碱加至第二反应混合物，其中中间体产物发生卤素原子从中间体产物的碱催化消除从而形成式(I)化合物，优选在冷却下进行；和
(e)从第二反应混合物分离式(I)化合物。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于在步骤(d)中将中间体产物溶于具有<0.4的相对极性的低极性溶剂从而形成第二反应混合物。
3.根据权利要求1或2的方法，其特征在于所述低极性溶剂选自乙酸乙酯，乙酸丁酯，四氢呋喃，二噁烷和甲苯。
4.根据权利要求1、2或3的方法，其特征在于在步骤(c)中在80-95℃、优选85-92℃、更优选88-90℃的升高的温度使得在第一反应混合物中进行反应。
5.根据前述权利要求中任一项的方法，其特征在于使得在步骤(c)中从第一反应混合物分离的反应性溶剂循环返回步骤(a)用于形成第一反应混合物。
6.根据前述权利要求中任一项的方法，其特征在于在步骤(e)中将第二反应混合物保持在15-40℃、优选20-35℃、更优选20-25℃的温度。
7.根据前述权利要求中任一项的方法，其特征在于在步骤(d)中以相对在第二反应混合物中溶解的中间体的量至少1当量的量将碱加至第二反应混合物。
8.根据前述权利要求中任一项的方法，其特征在于在步骤(d)中的碱包含无机碱，优选选自碱金属的碳酸氢盐或碳酸盐或碱土金属的碳酸盐，或其任意混合物。
9.根据前述权利要求中任一项的方法，其特征在于在步骤(d)中的碱包含有机碱，优选选自三烷基胺，比如三乙胺、三甲胺；N-甲基吗啉；N-甲基吡咯烷；N,N-二异丙基乙胺；1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷；1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一烷-7-烯；或1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯。
10.根据权利要求1-8中任一项的方法，其特征在于在步骤(d)中的碱是无机碱和有机碱的组合，优选包含0.8-0.95当量的无机碱和0.05-0.2当量的有机碱，按摩尔当量计。
11.根据前述权利要求中任一项的方法，其特征在于在第一反应混合物中卤化Cu(I)的量是2.5-30mol-％、优选5-20mol-％、更优选7.5-15mol-％，基于在第一反应混合物中的芳基磺酰卤的量计算。
12.根据前述权利要求中任一项的方法，其特征在于在步骤(a)中的有机磺酸根包含芳基磺酸根或烷基磺酸根，其优选选自甲磺酸根、乙烷磺酸根、苯磺酸根、4-甲苯磺酸根和二甲苯磺酸根。
13.根据前述权利要求中任一项的方法，其特征在于在第一反应混合物中配体的量是7-45mol-％、优选10-30mol-％、更优选12.5-22.5mol-％，基于在第一反应混合物中的芳基磺酰卤的量计算。
14.根据前述权利要求中任一项的方法，其特征在于在步骤(a)中以相对第一反应混合物中反应性溶剂的量0.2-0.5当量、优选0.3-0.5当量、更优选0.35-0.4当量的量加入芳基磺酰卤以形成第一反应混合物。
15.根据前述权利要求中任一项的方法，其特征在于步骤(a)包括：
(i)形成预反应混合物，所述预反应混合物包含
-Cu(I)和配体的催化剂配合物；
-有机磺酸根平衡离子；和
-选自(甲基)丙烯腈或(甲基)丙烯酸烷基酯的反应性溶剂；并且
(ii)将一定量的芳基磺酰卤反应物加入预反应混合物以形成第一反应混合物。
16.根据权利要求15的方法，其特征在于所述预反应混合物在15-40℃、优选20-30℃、更优选25-30℃的温度形成。
17.根据前述权利要求中任一项的方法，其特征在于式(I)化合物是3-[(4-甲基苯基)磺酰基]-2-丙烯腈。
18.根据前述权利要求中任一项的方法，其特征在于作为卤化Cu(I)、优选氯化Cu(I)提供Cu(I)。
19.根据权利要求18的方法，其特征在于在第一反应混合物中卤素阴离子的摩尔量不超过Cu(I)的摩尔量。
20.根据前述权利要求中任一项的方法，其特征在于作为盐、优选铵盐提供有机磺酸根。
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