CN116785393A - 一种治疗进展性肺纤维化的中药组合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及中药技术领域，具体是一种治疗进展性肺纤维化的中药组合物及其应用，所述中药组合物是由以下重量份的原料药制成：黄芪，防己，山茱萸，菟丝子，白果，丹参，桃仁，三棱，莪术，山银花，藤茶。本发明还包括所述中药组合物在制备治疗进展性肺纤维化的药物中的应用。其优点表现在：1、优选各原料药及其之间的配比，临床试验结果表明，本发明的中药组合物可显著改善进展性肺纤维化患者的咳嗽、气喘及呼吸困难等症状，提高患者生活质量，具有效果显著的优点。2、本申请通过实验确定芪防肺纤方可减轻博来霉素诱导的小鼠肺纤维化的作用。3、本发明的各原料药之间符合“君臣佐使”配伍原则，具有补肺益肾，活血化瘀，祛湿化痰的功效。

Description

一种治疗进展性肺纤维化的中药组合物及其应用
技术领域
本发明涉及中药技术领域，具体地说，是一种治疗进展性肺纤维化的中药组合物及其应用。
背景技术
进展性肺纤维化(progressive pulmonary fibrosis，PPF)描述了一组慢性进展性肺纤维化疾病，即间质性肺疾病患者尽管采用了激素和未经批准的免疫调节疗法治疗，仍然表现为呼吸道症状、生理功能及放射影像恶化，以及早期死亡率增加(Raghu G etal)。ATS/ERS/JRS/ALAT指南指出(Raghu G et al)对于已知或未知病因、存在肺纤维化影像学证据的ILD患者(IPF除外)，在过去1年内发生以下3个标准中至少2个，且没有其他解释，即可定义为PPF：①呼吸系统症状恶化；②疾病进展的生理学证据：A.1年内FVC绝对下降≥5％，或B.DLco占预计值％(经血红蛋白校正)绝对下降≥10％；③疾病进展影像学证据，如a.牵拉性支气管扩张和细支气管扩张的范围或严重程度增加；b.新发的磨玻璃影伴牵拉性支气管扩张；c.新发的细小网状影；d.网状结构异常的范围增大或粗糙度增加；e.新发或范围增大的蜂窝状结构；f.肺容积进一步缩小。目前经批准治疗PPF的药物仅有尼达尼布，价格昂贵，副反应较多，并且终末期肺纤维化目前除了肺移植能够有效治疗，尚无其他有效的手段。随着PPF发病人数的递增，带来的经济及医疗负担也随之增加。因此寻找PPF的有效治疗药物至关重要。
肺纤维化属中医“肺痿”、“肺痹”范畴，以进行性呼吸困难、气短、喘促、咳嗽、乏力、紫绀等为主要临床表现。肺为娇脏，不耐寒热，又通过口鼻、皮毛与外界直接相通，叶天士云：“温邪上受，首先犯肺”。外感六淫和内伤情志均可扰肺，且肺脏易受他病影响，易于损伤而导致肺气虚损。肺主气，司呼吸，主宣发与肃降，外邪侵袭，肺失宣降，肺气上逆，则咳嗽；久病伤肺，肺气不足，呼吸功能衰减，少气不足以息，故气短；肺主气，为气之主，肾纳气，为气之根。肺肾同源，肺气亏虚日久，必损伤肾气，故而致肺肾气虚。肾失摄纳之权，肾不纳气，以致呼吸短浅，故见气喘。“气为血之帅，血为气之母”，久病入络，肺肾气虚，不能调节全身气机正常运行，气不行则血不行，气滞而瘀血内生，故有紫绀，舌暗紫等表现。肺失主气之功，肾失纳气、主水之机能，肺肾不能调节一身津液、水液的生成、分布和运输，津液、水液代谢障碍，聚而生痰饮。痰、瘀互结，痹阻肺络，百病诸生。
综上所述，肺纤维化的病因为外感六淫，内伤情志，病位在肺，病性属本虚标实，肺肾气虚为本虚，外邪、痰浊、瘀血、热毒为标实，二者互相影响，互为因果。病势初期在肺，以邪实为主；中期累及脾、肾，本虚标实并见；晚期影响及心，五脏阴阳并损转为喘脱、虚劳重证，危及患者生命。然而，目前国内外尚未见疗效明显的治疗PPF的中药上市。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种用于治疗进展性肺纤维化的中药组合物，可显著改善患者咳嗽、气喘、呼吸困难等临床症状，提高生活质量，增加运动耐量，可治疗进展性肺纤维化。另一目的是提供一种上述用于治疗进展性肺纤维化的中药组合物的应用。本发明还有一目的是提供一种上述用于治疗进展性肺纤维化的中药组合物的制备方法。
一方面，本申请提供了一种中药组合物，包含以下重量份的各物质：
黄芪3-60份，防己1-20份，山茱萸2-24份，菟丝子2-24份，白果1-20份，丹参3-30份，桃仁1-20份，三棱1-20份，莪术2-18份，山银花2-30份，藤茶3-60份。
在一些实施方案中，所述黄芪的重量份数可以是例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59或60，或以上任意两个数值组成的范围。
在一些实施方案中，所述防己的重量份数可以是例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20，或以上任意两个数值组成的范围。
在一些实施方案中，所述山茱萸的重量份数可以是例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24，或以上任意两个数值组成的范围。
在一些实施方案中，所述菟丝子的重量份数可以是例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24，或以上任意两个数值组成的范围。
在一些实施方案中，所述白果的重量份数可以是例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20，或以上任意两个数值组成的范围。
在一些实施方案中，所述丹参的重量份数可以是例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30，或以上任意两个数值组成的范围。
在一些实施方案中，所述桃仁的重量份数可以是例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20，或以上任意两个数值组成的范围。
在一些实施方案中，所述三棱的重量份数可以是例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20，或以上任意两个数值组成的范围。
在一些实施方案中，所述莪术的重量份数可以是例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18，或以上任意两个数值组成的范围。
在一些实施方案中，所述山银花的重量份数可以是例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30，或以上任意两个数值组成的范围。
在一些实施方案中，所述藤茶的重量份数可以是例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59或60，或以上任意两个数值组成的范围。
在一些实施方案中，所述中药组合物包含以下重量份的各物质：
黄芪6-24份，防己3-11份，山茱萸3-11份，菟丝子3-11份，白果2-8份，丹参6-17份，桃仁3-11份，三棱3-11份，莪术3-11份，山银花4-15份，藤茶4-16份；
在一些实施方案中，所述中药组合物包含以下重量份的各物质：
黄芪16-50份，防己8-18份，山茱萸8-21份，菟丝子8-21份，白果5-17份，丹参13-27份，桃仁8-18份，三棱8-18份，莪术8-16份，山银花10-26份，藤茶8-48份；
在一些实施方案中，所述中药组合物包含以下重量份的各物质：
黄芪10-39份，防己5-15份，山茱萸5-17份，菟丝子5-17份，白果3-13份，丹参9-23份，桃仁5-15份，三棱5-15份，莪术5-14份，山银花7-21份，藤茶6-35份；
在一些实施方案中，所述中药组合物包含以下重量份的各物质：
黄芪14-29份，防己7-12份，山茱萸7-13份，菟丝子7-13份，白果4-10份，丹参12-19份，桃仁7-12份，三棱7-12份，莪术7-12份，山银花9-17份，藤茶7-22份
在一些实施方案中，所述中药组合物包含以下重量份的各物质：
黄芪18份，防己9份，山茱萸9份，菟丝子9份，白果6份，丹参15份，桃仁9份，三棱9份，莪术9份，山银花12份，藤茶9份。
一方面，本申请还提供了所述的中药组合物在制备治疗进展性肺纤维化的药物中的应用。
一方面，本申请还提供了所述的中药组合物在制备治疗由博来霉素诱导的小鼠肺纤维化的药物中的应用。
在一些实施方案中，所述的药物的剂型为注射剂、口服制剂或外用制剂；在一些实施方案中，所述剂型为口服制剂；在一些实施方案中，所述口服制剂选自丸剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、片剂、合剂、汤剂或口服液。
在一些实施方案中，所述制剂还包括药学上可接受的药用载体；在一些实施方案中，所述药用载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂中的一种或几种。
一方面，本申请还提供了所述的中药组合物的汤剂的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
1)将各组分按重量比例混合，加8-20倍重量份的水浸泡0.5-2小时以上，煮沸60～90分钟，倒出药液；
2)再加5-15倍重量份的水煮沸30～60分钟，倒出药液；
3)合并2次药液，浓缩，待冷却至室温。
一方面，本申请还提供了所述的中药组合物的丸剂或颗粒剂的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
1)将各组分按重量比例混合，加8-20倍重量份的水浸泡0.5-2小时以上，煮沸60～90分钟，倒出药液；
2)再加5-15倍重量份的水煮沸30～60分钟，倒出药液；
3)合并2次药液，滤过，滤液浓缩，待冷却至室温、分层；
4)取上清液浓缩成清膏，取清膏、糊精及药物辅剂制成丸剂或颗粒。
一方面，本申请还提供了所述的中药组合物的片剂或胶囊剂的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
1)将各组分按重量比例混合，加8-20倍重量份的水浸泡0.5-2小时以上，煮沸60～90分钟，倒出药液；
2)再加5-15倍重量份的水煮沸30～60分钟，倒出药液；
3)合并2次药液，滤过，滤液浓缩，待冷却至室温、分层；
4)取上清液浓缩至稠浸膏，加入药物辅剂，干燥，粉碎制粒，压制成片剂或填充装胶囊。
一方面，本申请提供了一种治疗进展性肺纤维化的中药组合物，其特征在于，包括如权利要求1-3任一所述的中药组合物及药学上可接受的药用剂型或药用载体。
在一些实施方案中，所述剂型为口服制剂；
在一些实施方案中，所述口服制剂选自丸剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、片剂、合剂、汤剂或口服液；
在一些实施方案中，所述药用载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂中的一种或几种。
一方面，本申请提供了一种治疗由博来霉素诱导的肺纤维化的中药组合物，其特征在于，包括如权利要求1-3任一所述的中药组合物及药学上可接受的药用剂型或药用载体。
在一些实施方案中，所述剂型为口服制剂；
在一些实施方案中，所述口服制剂选自丸剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、片剂、合剂、汤剂或口服液；
在一些实施方案中，所述药用载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂中的一种或几种。
本发明提供的所述中药组合物，用于制备治疗进展性肺纤维化的药物时，其优点表现在：1、优选各原料药及其之间的配比，临床试验结果表明，本发明的中药组合物可显著改善进展性肺纤维化患者的咳嗽、气喘及呼吸困难等症状，提高患者生活质量，具有效果显著的优点。2、本申请通过实验确定芪防肺纤方可减轻博来霉素诱导的小鼠肺纤维化的作用。3、本发明的各原料药之间符合“君臣佐使”配伍原则，具有补肺益肾，活血化瘀，祛湿化痰的功效。本申请公开了此中药组合具有作为一种新型抗肺纤维化药物的潜在价值，可在制备抗肺纤维化药物中进行应用。
附图说明
图1为实施例6中生理盐水组、博来霉素组、芪防肺纤方组+生理盐水以及高/低剂量芪防肺纤方处理+BLM 21天后小鼠肺组织病理表现的H&E、天狼猩红染色、masson染色结果。
具体实施方式
以下通过具体的实施例进一步说明本发明的技术方案，具体实施例不代表对本发明保护范围的限制。其他人根据本发明理念所做出的一些非本质的修改和调整仍属于本发明的保护范围。
如本申请中所使用的，包括如实施例中所使用的且除非另有明确规定，所有数字都可以看成如同以“基本上”、“大约”或“约”措辞开头一样，即使该术语并未明确出现。当描述幅度和/或位置以表明所描述的数值和/或位置在合理的预期值和/或位置范围内时，可以使用短语“大约”或“约”。例如，数值可以是所述数值(或数值范围)的±0.1％、所述数值(或数值范围)的±1％、所述数值(或数值范围)的±2％、所述数值(或数值范围)的±5％、所述数值(或数值范围)的±10％、所述数值(或数值范围)的±15％、所述数值(或数值范围)的±20％等。本申请所述的任何数值范围旨在包括其中所含的所有子范围或中间值。
对具体参数(例如温度、分子量、重量百分比等)的数值和数值范围的公开不排除对本申请有用的其他数值和数值范围。可以预想的是，给定参数的两个或更多个具体示例数值可以确定参数可要求的数值范围的端点。例如，如果参数X在本申请中举例为具有数值A且还举例为具有数值Z，则可以预期参数X可以具有从大约A到大约Z的数值范围。类似地，可以预期公开参数的两个或者更多个数值范围(无论这些范围是嵌套的、有重叠的还是截然不同的)就包括了使用所公开范围的端点可以要求的数值范围的所有可能组合。例如，如果参数X在本申请中示例为具有1-10范围内的值，则它还描述了参数X的子范围，包括仅作为例子的，如：1-9、1-8、1-7、2-9、2-8、2-7、3-9、3-8、3-7、2-8、3-7、4-6或7-10、8-10或9-10。范围包括其端点以及端点内的值，例如范围0-5包括0、>0、1、2、3、4、<5和5。
实施例1：中药组合物
按照以下重量份配比取原料药：黄芪18份，防己9份，山茱萸9份，菟丝子9份，白果6份，丹参15份，桃仁9份，三棱9份，莪术9份，山银花12份，藤茶9份。
实施例2：汤剂
制备方法如下：按照实施例1所述重量份配比取原料药，加10倍重量份的水浸泡1小时以上，煮沸60～90分钟，倒出药液；再加8倍重量份的水煮沸30～60分钟，倒出药液；合并2次药液，文火或者用中药浓缩机(YZN30C型液体真空浓缩机，北京东华原医疗设备有限公司)浓缩药液，即得中药汤剂。
实施例3：丸剂/颗粒剂
制备方法如下：按照实施例1所述重量份配比取原料药，加10倍重量份的水浸泡1小时以上，煮沸60～90分钟，倒出药液；再加8倍重量份的水煮沸30～60分钟，倒出药液；合并2次药液，200目筛网滤过，滤液浓缩，待冷却至室温，取上清液浓缩成清膏。取清膏、糊精及其他药物辅剂制成丸剂或颗粒。
实施例4：片剂/胶囊剂
制备方法如下：按照实施例1所述重量份配比取原料药，加10倍重量份的水浸泡1小时以上，煮沸60～90分钟，倒出药液；再加8倍重量份的水煮沸30～60分钟，倒出药液；合并2次药液，滤过，滤液浓缩，待冷却至室温，取上清液浓缩至稠浸膏，加入药物辅剂，干燥，粉碎制粒，压制成片剂或填充装胶囊。
实施例5：临床实验
临床治疗对象：本试验受试对象为2021年12月15日至2022年05月24日在华中科技大学同济医学院附属同济医院呼吸科门诊就诊的进展性肺纤维化患者，均属非急性期患者。
进展性肺纤维化西医诊断标准：
对于已知或未知病因、存在肺纤维化影像学证据的ILD患者，在过去1年内发生以下3个标准中至少2个，且没有其他解释，即可定义为PPF：
①呼吸系统症状恶化；
②疾病进展的生理学证据：
A.1年内FVC绝对下降≥5％，
B.DLco占预计值％(经血红蛋白校正)绝对下降≥10％；
③疾病进展影像学证据，
a.牵拉性支气管扩张和细支气管扩张的范围或严重程度增加；
b.新发的磨玻璃影伴牵拉性支气管扩张；
c.新发的细小网状影；
d.网状结构异常的范围增大或粗糙度增加；
e.新发或范围增大的蜂窝状结构；
f.肺容积进一步缩小
排除标准：
(1)急性、晚期ILD患者；
(2)入选前3个月参加其他药物试验者；
(3)有严重的心、肝、肾等脏器功能不全或患有血液病者；
(4)有严重精神疾病或处于妊娠期、哺乳期者；
(5)不能耐受中药者；
剔除标准：
(1)入组后发现受试者不符合纳入标准的病例，或符合排除标准的病例；
(2)违背临床试验方案中合并用药的规定；
(3)纳入后未曾用药的病例；
(4)服药后无任何可评价记录的病例；
(5)不能按规定用药，依从性差，无法判断疗效或资料不全等影响疗效和安全性判断者。
退出及脱落标准：符合纳入标准而因某种原因未完成试验的受试者，当属脱落受试者。它包括受试者自行退出和研究者认定受试者退出两种情况。
药物：黄芪18份，防己9份，山茱萸9份，菟丝子9份，白果6份，丹参15份，桃仁9份，三棱9份，莪术9份，山银花12份，藤茶9份。按上述比例称取饮片，加10倍重量份的水浸泡1小时，煎煮1小时，倒出药液；再加8倍重量份的水煮沸40分钟，倒出药液；合并2次药液，浓缩至200ml，即得。
服用方式：浓缩汤剂，一天2次，每次100ml。
疗程：2周。
评估标准：肺纤维化生存(L-PF)问卷评分，包含症状评分和影响评分。
临床实验结果：
共纳入40例进展性肺纤维化患者，其中5例因外地就医或无法坚持服药而脱落，最后进入符合分析人群35例。
治疗前后患者的L-PF评分比较(表1)。
L-PF评分：对纳入分析的35例患者进行统计分析，结果显示治疗后2周后L-PF总评分均值较治疗前下降，且与治疗前比较，具有统计学意义(P＜0.001)，并且治疗后呼吸困难评分、咳嗽评分、症状总评分及疾病影响评分均显著低于治疗前(P＝0.001，P＜0.001，P＜0.001，P＜0.001)。
表1.治疗前后的L-PF评分比较(n＝35，X±S，单位：分)
治疗前 治疗后 P
呼吸困难评分 3.46±3.988 1.69±2.111 0.001
咳嗽评分 5.54±5.221 1.23±1.457 ＜0.001
精力评分 10.00±2.183 9.00±3.456 0.091
症状评分 19.20±6.296 11.91±3.518 ＜0.001
影响评分 27.49±8.478 21.54±4.133 ＜0.001
总评分 46.69±12.352 33.46±6.070 ＜0.001
安全性观察及不良反应：未见明显严重不良反应。
对比例1
该组方剂与实施例1的区别在于，山茱萸替换为五味子，莪术替换为葶苈子，加用山麦冬。
具体为：黄芪18份，防己9份，五味子6份，菟丝子9份，白果6份，丹参15份，桃仁9份，三棱9份，葶苈子3份，山银花12份，藤茶9份，山麦冬9份。
药物煎煮及服用方式同实施例5。
临床治疗对象：本试验受试对象为在华中科技大学同济医学院附属同济医院呼吸科门诊就诊的进展性肺纤维化患者，均属非急性期患者。
进展性肺纤维化西医诊断标准：
对于已知或未知病因、存在肺纤维化影像学证据的ILD患者，在过去1年内发生以下3个标准中至少2个，且没有其他解释，即可定义为PPF：
①呼吸系统症状恶化；
②疾病进展的生理学证据：
A.1年内FVC绝对下降≥5％，
B.DLco占预计值％(经血红蛋白校正)绝对下降≥10％；
③疾病进展影像学证据，
a.牵拉性支气管扩张和细支气管扩张的范围或严重程度增加；
b.新发的磨玻璃影伴牵拉性支气管扩张；
c.新发的细小网状影；
d.网状结构异常的范围增大或粗糙度增加；
e.新发或范围增大的蜂窝状结构；
f.肺容积进一步缩小。
排除标准：(1)急性、晚期ILD患者；(2)入选前3个月参加其他药物试验者；(3)有严重的心、肝、肾等脏器功能不全或患有血液病者；(4)有严重精神疾病或处于妊娠期、哺乳期者；(5)不能耐受中药者；
剔除标准：(1)入组后发现受试者不符合纳入标准的病例，或符合排除标准的病例；(2)违背临床试验方案中合并用药的规定；(3)纳入后未曾用药的病例；(4)服药后无任何可评价记录的病例；(5)不能按规定用药，依从性差，无法判断疗效或资料不全等影响疗效和安全性判断者。
退出及脱落标准：符合纳入标准而因某种原因未完成试验的受试者，当属脱落受试者。它包括受试者自行退出和研究者认定受试者退出两种情况。
临床实验结果：
共纳入30例PPF患者，20例服用药物2周及10例患者服用4周以后再次行问卷评分，比较前后患者评分改善情况。
2周组治疗前后患者的L-PF评分比较(表2)。
L-PF评分：对纳入分析的18例患者进行统计分析，结果显示治疗后2周后L-PF评分均值较治疗前下降，且与治疗前比较，具有统计学意义(P＝0.002)，治疗后咳嗽评分及疾病影响评分均显著低于治疗前(P＝0.019，P＝0.001)。
表2.治疗前后的L-PF评分比较(n＝18,X±S，单位：分)
治疗前 治疗后 Pvalue
呼吸困难评分 1.61±2.831 1.22±1.700 0.529
咳嗽评分 2.89±3.123 1.06±1.110 0.019
精力评分 10.56±2.479 11.56±2.502 0.177
症状评分 15.06±3.404 13.83±2.618 0.213
疾病影响评分 30.11±5.016 25.33±3.694 0.001
总评分 45.17±6.819 39.17±5.501 0.002
安全性观察及不良反应：患者出现疑似严重过敏反应，胃肠道不适等不良反应。
4周组治疗前后患者的L-PF评分比较(表3)。
L-PF评分：对纳入分析的10例患者进行统计分析，结果显示治疗后4周天后L-PF评分均值较治疗前下降，且与治疗前比较，具有统计学意义(P＝0.018)，治疗后咳嗽评分及疾病影响评分均显著低于治疗前(P＝0.023，P＝0.013)。
表3.治疗前后的L-PF评分比较(n＝10,X±S，单位：分)
结论：通过与对比例1比较，使用申请方的患者治疗后咳嗽、呼吸困难等症状评分均优于对比方，并且申请方未发现严重的不良反应，是治疗PPF潜在有效药物。
实施例6：动物实验
实验小鼠：
所有实验小鼠均采用野生型C57BL/6小鼠，9～10周龄，雄性，均从江苏集萃药康生物科技股份有限公司(SCXK 2018-0008)购买，动物饲养和实验均在华中科技大学同济医院科研大楼无特定病原体级实验动物中心完成。所有的动物实验相关操作均严格遵循美国国立卫生研究所规定的相关原则，并已通过华中科技大学同济医院动物研究委员会的批准。
实验药物：芪防肺纤方为上述申请中药组合物，按照以下重量份配比取原料药：黄芪18份，防己9份，山茱萸9份，菟丝子9份，白果6份，丹参15份，桃仁9份，三棱9份，莪术9份，山银花12份，藤茶9份。
动物模型：
我们采用气道注射博来霉素(bleomycin，BLM)诱导的肺纤维化小鼠作为肺纤维化的模型，此模型是经国际公认的肺纤维化研究小鼠模型(TASHIRO J,et al)。9～10周龄野生型小鼠经1％戊巴比妥钠麻醉后气管内注射BLM(2mg/kg，生理盐水溶解)作为BLM组，对照组小鼠给予相同剂量的生理盐水进行气道注射。将小鼠随机分为生理盐水组，BLM组，生理盐水组+芪防肺纤方组，低剂量芪防肺纤方+BLM组以及高剂量芪防肺纤方+BLM组(见表4)。在第14天时给与药物干预，连续给与7天，在第21天时处死所有小鼠留取肺组织。
表4.分组表
组织切片染色：
用4％多聚甲醛经气管内灌注左肺24h后行石蜡包埋，切至5μm厚度切片。脱蜡后使用已经建立的技术对切片进行HE染色、天狼猩红染色和Masson染色。
动物实验结果：
芪防肺纤方可减轻博来霉素诱导的小鼠肺纤维化，使用博来霉素气道注射来诱导小鼠的肺纤维化是国际上公认且最常使用的肺纤维化动物模型造模方法。我们使用该方法诱导小鼠的肺纤维化后以等量生理盐水作为对照，在诱导的第14天开始以150mg/天剂量的低芪防肺纤方、300mg/天剂量的高剂量浓度对小鼠进行灌胃给药来探究不同浓度的芪防肺纤方对小鼠肺纤维化的影响。我们对小鼠肺组织切片进行常规病例染色(H&E染色)以及胶原染色(天狼星红染色与masson染色)后发现使用了芪防肺纤方干预的芪防肺纤方+BLM组与单纯模型组、生理盐水+BLM组相比，肺纤维化程度减轻，并且肺纤维化减轻程度成剂量依赖性。而芪防肺纤方组与生理盐水组均无肺纤维化。
实验结果如图1所示：
H&E染色：生理盐水组和芪防肺纤方组小鼠肺组织结构正常，未见明显形态学改变；BLM组小鼠肺组织结构明显破坏，部分肺泡塌陷，大量炎性细胞浸润；而高/低剂量芪防肺纤方处理+BLM组小鼠肺组织炎性细胞浸润及肺组织结构破坏程度较BLM组小鼠有所减轻，并且高剂量组减轻程度优于低剂量组。
Masson染色：生理盐水组和芪防肺纤方组未见明显胶原沉积现象；BLM组小鼠肺泡形态改变，可见蓝色胶原纤维沉积；而高/低剂量芪防肺纤方处理+BLM组小鼠肺组织炎蓝色胶原纤维沉积较BLM组小鼠有所减轻，并且高剂量组减轻程度优于低剂量组。
天狼星红染色：生理盐水组和芪防肺纤方组未见明显胶原沉积现象；BLM组小鼠肺泡形态改变，可见猩红色胶原纤维沉积；而高/低剂量芪防肺纤方处理+BLM组小鼠肺组织炎猩红色胶原纤维较BLM组小鼠有所减轻，并且高剂量组减轻程度优于低剂量组。
其它未详细说明的部分均为现有技术。尽管上述实施例对本发明做出了详尽的描述，但它仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部实施例，人们还可以根据本实施例在不经创造性前提下获得其他实施例，这些实施例都属于本发明保护范围。
参考文献
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[2]TASHIRO J,RUBIO G A,LIMPER A H,et al.Exploring Animal Models ThatResemble Idiopathic Pulmonary Fibrosis[J].Frontiers In Medicine,2017,4:118.

Claims (10)

1.一种中药组合物，其特征在于，包含以下重量份的各物质：
黄芪3-60份，防己1-20份，山茱萸2-24份，菟丝子2-24份，白果1-20份，丹参3-30份，桃仁1-20份，三棱1-20份，莪术2-18份，山银花2-30份，藤茶3-60份。
2.如权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，包含以下重量份的各物质：
黄芪6-24份，防己3-11份，山茱萸3-11份，菟丝子3-11份，白果2-8份，丹参6-17份，桃仁3-11份，三棱3-11份，莪术3-11份，山银花4-15份，藤茶4-16份；
优选地，包含以下重量份的各物质：
黄芪16-50份，防己8-18份，山茱萸8-21份，菟丝子8-21份，白果5-17份，丹参13-27份，桃仁8-18份，三棱8-18份，莪术8-16份，山银花10-26份，藤茶8-48份；
优选地，包含以下重量份的各物质：
黄芪10-39份，防己5-15份，山茱萸5-17份，菟丝子5-17份，白果3-13份，丹参9-23份，桃仁5-15份，三棱5-15份，莪术5-14份，山银花7-21份，藤茶6-35份；
优选地，包含以下重量份的各物质：
黄芪14-29份，防己7-12份，山茱萸7-13份，菟丝子7-13份，白果4-10份，丹参12-19份，桃仁7-12份，三棱7-12份，莪术7-12份，山银花9-17份，藤茶7-22份。
3.如权利要求1-2任一所述的中药组合物在制备治疗进展性肺纤维化的药物中的应用。
4.如权利要求1-2任一所述的中药组合物在制备治疗由博来霉素诱导的小鼠肺纤维化的药物中的应用。
5.如权利要求3-4任一所述的应用，其特征在于，所述的药物的剂型为注射剂、口服制剂或外用制剂；
优选地，所述剂型为口服制剂；
优选地，所述口服制剂选自丸剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、片剂、合剂、汤剂或口服液。
6.如权利要求3-4任一所述的应用，其特征在于，所述制剂还包括药学上可接受的药用载体；
优选地，所述药用载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂中的一种或几种。
7.如权利要求1-2任一所述的中药组合物的汤剂的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
1)将各组分按重量比例混合，加8-20倍重量份的水浸泡0.5-2小时以上，煮沸60～90分钟，倒出药液；
2)再加5-15倍重量份的水煮沸30～60分钟，倒出药液；
3)合并2次药液，浓缩，待冷却至室温。
8.如权利要求1-2任一所述的中药组合物的丸剂或颗粒剂的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
1)将各组分按重量比例混合，加8-20倍重量份的水浸泡0.5-2小时以上，煮沸60～90分钟，倒出药液；
2)再加5-15倍重量份的水煮沸30～60分钟，倒出药液；
3)合并2次药液，滤过，滤液浓缩，待冷却至室温、分层；
4)取上清液浓缩成清膏，取清膏、糊精及药物辅剂制成丸剂或颗粒。
9.如权利要求1-2任一所述的中药组合物的片剂或胶囊剂的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
1)将各组分按重量比例混合，加8-20倍重量份的水浸泡0.5-2小时以上，煮沸60～90分钟，倒出药液；
2)再加5-15倍重量份的水煮沸30～60分钟，倒出药液；
3)合并2次药液，滤过，滤液浓缩，待冷却至室温、分层；
4)取上清液浓缩至稠浸膏，加入药物辅剂，干燥，粉碎制粒，压制成片剂或填充装胶囊。
10.一种治疗进展性肺纤维化的中药组合物，其特征在于，包括如权利要求1-3任一所述的中药组合物及药学上可接受的药用剂型或药用载体；
优选地，所述剂型为口服制剂；
更优选地，所述口服制剂选自丸剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、片剂、合剂、汤剂或口服液；
优选地，所述药用载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂中的一种或几种。
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