CN106581520A - 一种治疗弥漫性肺间质纤维化肺气虚证的中药颗粒 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种治疗弥漫性肺间质纤维化肺气虚证的中药颗粒,可有效解决弥漫性肺间质纤维化中期即纤维化形成期的治疗用药问题。解决的技术方案是将人参粉碎得人参极细粉Ⅰ;将当归、牡丹皮、厚朴水蒸气蒸馏提挥发油制备β‑环糊精包合物Ⅱ及滤液a;将当归、牡丹皮、厚朴药渣与川贝母、白果合并用70%乙醇制得第一浸膏;当归、牡丹皮、厚朴、川贝母、白果的混合药渣水煎煮得第一滤液,黄芪、麦冬、瓜蒌、薏苡仁水煎煮得第二滤液,合并滤液a、第一滤液、第二滤液制成第二浸膏;合并第一浸膏与第二浸膏制成浸膏细粉Ⅲ;将人参极细粉Ⅰ、β‑环糊精包合物Ⅱ与浸膏细粉Ⅲ合并,混匀,制粒,干燥,即得。本发明配伍合理,方法科学,经济和社会效益显著。
Description
一、技术领域
本发明涉及医药,特别是一种治疗弥漫性肺间质纤维化肺气虚证的中药颗粒(又称保肺化纤方,以下同)。
二、背景技术
弥漫性肺间质纤维化属呼吸系统重大疑难疾病,危害巨大,具有较高的死亡率、致残率,且患病率逐年升高,严重危害患者的健康和生活质量,疾病负担沉重。弥漫性间质性肺疾病是一组以肺泡壁为主包括肺泡周围组织及其相邻支撑结构病变的非肿瘤、非感染性疾病群,特发性肺间质纤维化(idiopathic pulmonary disease,IPF)是其中最具代表性的一种疾病。IPF作为一种预后不良的原因不明的慢性进展性间质性肺疾病,其特征是进行性呼吸困难和肺功能下降,一些证据表明其与包括遗传因素、吸烟、环境暴露、病毒感染等在内的危险因素相关。IPF进展迅速,其中位生存率约为2.9年,较肺癌患者更短。目前,美国约有128100例IPF患者,且每年新增病例达48000人、死于该病的患者达40000人。约60%的IPF患者死于呼吸衰竭,远高于因呼吸衰竭死亡的冠心病(8.5%)和肺癌(2.9%)。美国国家老年人医疗保险的数据显示,2011年65岁及以上的保险受益人肺纤维化的发生率为494.5/10万,远远高于2003年的93.7/10万。IPF患者较同龄非IPF病人年住院率高134%(48.7vs20.8%),年总治疗费用高134%($20,887vs.$8,932),美国每年用于IPF的医疗费用高达近20亿美元。国内尚无该病准确的流行病学资料。2009年,报道称IPF的病死率男性约为6.43/10万/年,女性为5.84/10万/年,并呈逐年上升的趋势。目前,西药治疗在临床上尚无大的突破,一些药物研究尚停留在实验室阶段,有待于未来投入临床实践中。目前临床上主要采用抗炎、免疫抑制、抗凝、抗氧化、抑酸、肺移植等手段进行治疗,常用药物如糖皮质激素、硫唑嘌呤、环孢素、干扰素γ、华法林、N-乙酰半胱氨酸以及抑酸药等,但这些药物存在潜在的不良反应,如细胞毒性药物会造成骨髓毒性、弥漫性肺泡出血等。抗纤维化仍为IPF的药物治疗目的,但临床上尚无一个治疗方案能改变或逆转IPF的纤维化性病变。2015年,美国胸科学会(ATS)/欧洲呼吸学会(ERS)/日本呼吸学会(JRS)/拉丁美洲胸科协会(ALAT)修订发布的IPF治疗临床实践指南中推荐使用吡啡尼酮、尼达尼布以及抑酸剂治疗。但尼达尼布在我国尚未上市,而吡啡尼酮的价格十分昂贵,目前在我国推广度较低。因此,亟需加强有效防治该病的临床基础研究,以阐释其发病机制,为临床治疗提供依据,将具有重要的学术价值和社会经济效益。
弥漫性肺间质纤维化属中医“肺痿”、“肺痹”、“喘证”、“咳嗽”等疾病范畴。中医在弥漫性肺间质纤维化治疗方面取得了较好的临床效果。不少研究表明,中医药方案可以显著改善肺纤维化患者的症状临床症状和体征,延缓病程进展,改善肺功能,减少并发症和急性发作,进而改善患者的运动能力,提高生活质量。但也有诸多不容忽视的问题,其中最重要的是高质量临床报道较少,研究质量普遍偏低,缺少针对弥漫性肺间质纤维化临床病机特点的治疗方法/方药。近年来,我们基于前期提出的“正虚络痹积损”的弥漫性肺间质纤维化病机特点和规律,认为肺气亏虚为弥漫性肺间质纤维化之病本,常兼有痰、瘀,肺纤维化进展期,肺气虚日久,无力运血及输布津液,导致气血运行不畅,而为瘀血,导致津液不布,而酿生痰浊,治法当宜补益肺气、化痰止咳,佐以化痰活血的保肺化纤方,治疗弥漫性肺间质纤维化进展期具有明显效果。因此,深入开展弥漫性肺间质纤维化形成期的中药治疗与研究开发,对于提高临床防治水平和提高疗效具有重要意义。
三、发明内容
针对上述情况,为解决现有技术之缺陷,本发明之目的就是提供一种治疗弥漫性肺间质纤维化肺气虚证的中药颗粒,可有效解决弥漫性肺间质纤维化中期即纤维化形成期的治疗用药问题。
本发明解决的技术方案是,该中药颗粒是由重量计的:人参6-12g、黄芪9-30g、麦冬9-15g、当归9-15g、瓜蒌10-30g、川贝母3-9g、牡丹皮6-15g、白果6-15g、薏苡仁15-30g、厚朴5-15g制成;
所述的中药颗粒的制备方法为:将人参粉碎成极细粉(过150目筛),得人参极细粉Ⅰ,备用;将当归、牡丹皮、厚朴粉碎,加入药材重量6倍量的纯净水蒸馏5小时,收集挥发油,剩余蒸馏母液部分过滤得当归、牡丹皮、厚朴药渣及滤液a备用,将挥发油与挥发油8倍重量的β-环糊精研磨包合,减压干燥,粉碎成细粉,得β-环糊精包合物Ⅱ,备用;将当归、牡丹皮、厚朴药渣与川贝母、白果合并,加质量浓度为70%的乙醇,每次加入乙醇量为当归、牡丹皮、厚朴、川贝母、白果总重量的8-12倍,回流提取2次,每次1小时,滤过,合并滤液,减压回收乙醇,浓缩至相对密度为1.20-1.25(50℃)的第一浸膏,备用;乙醇回流后的当归、牡丹皮、厚朴、川贝母、白果的混合药渣加入当归、牡丹皮、厚朴、川贝母、白果总重量6倍量的水,煎煮1小时,滤过,得第一滤液,备用;黄芪、麦冬、瓜蒌、薏苡仁加入黄芪、麦冬、瓜蒌、薏苡仁总重量8-15倍量的水,煎煮提取三次,每次1小时,滤过,合并滤液,得第二滤液,合并滤液a、第一滤液和第二滤液,混匀,减压浓缩至相对密度为1.20-1.25(50℃),得第二浸膏;将第一浸膏与第二浸膏合并,混匀,减压干燥,粉碎成细粉,得浸膏细粉Ⅲ,备用;将上述人参极细粉Ⅰ、β-环糊精包合物Ⅱ与浸膏细粉Ⅲ合并,加入人参极细粉Ⅰ、β-环糊精包合物Ⅱ与浸膏细粉Ⅲ总重量20%-40%的糊精,混合均匀,加入质量浓度为70%的乙醇,加入乙醇量为药粉重量10%-15%,混匀,制粒,干燥,即得。
本发明原料丰富,制备方法科学、先进,其中药颗粒补益肺气、化痰止咳、佐以化痰活血,有效用于治疗弥漫性肺间质纤维化中期即纤维化形成期、中医辨证为肺气虚证或兼痰瘀互结,是中药上的创新。
四、具体实施方式
以下结合实施例对本发明的具体实施方式作进一步详细说明。
实施例1
本发明在具体实施中,本发明中药颗粒由人参6g、黄芪9g、麦冬9g、当归9g、瓜蒌10g、川贝母3g、牡丹皮6g、白果6g、薏苡仁15g、厚朴5g制成;将人参粉碎成极细粉(过150目筛),得人参极细粉Ⅰ,备用;将当归、牡丹皮、厚朴粉碎,加入药材重量6倍量的纯净水蒸馏5小时,收集挥发油,剩余蒸馏母液部分过滤得当归、牡丹皮、厚朴药渣及滤液a备用,将挥发油与挥发油8倍重量的β-环糊精研磨包合,减压干燥,粉碎成细粉,得β-环糊精包合物Ⅱ,备用;将当归、牡丹皮、厚朴药渣与川贝母、白果合并,加质量浓度为70%的乙醇,每次加入乙醇量为当归、牡丹皮、厚朴、川贝母、白果总重量的8倍,回流提取2次,每次1小时,滤过,合并滤液,减压回收乙醇,浓缩至相对密度为1.20(50℃)的第一浸膏,备用;乙醇回流后的当归、牡丹皮、厚朴、川贝母、白果的混合药渣加入当归、牡丹皮、厚朴、川贝母、白果总重量6倍量的水,煎煮1小时,滤过,得第一滤液,备用;黄芪、麦冬、瓜蒌、薏苡仁加入黄芪、麦冬、瓜蒌、薏苡仁总重量8倍量的水,煎煮提取三次,每次1小时,滤过,合并滤液,得第二滤液,合并滤液a、第一滤液和第二滤液,混匀,减压浓缩至相对密度为1.20(50℃),得第二浸膏;将第一浸膏与第二浸膏合并,混匀,减压干燥,粉碎成细粉,得浸膏细粉Ⅲ,备用;将上述人参极细粉Ⅰ、β-环糊精包合物Ⅱ与浸膏细粉Ⅲ合并,加入人参极细粉Ⅰ、β-环糊精包合物Ⅱ与浸膏细粉Ⅲ总重量20%的糊精,混合均匀,加入质量浓度为70%的乙醇,加入乙醇量为药粉重量10%,混匀,制粒,干燥,即得。
实施例2
本发明在具体实施中,本发明中药颗粒由人参12g、黄芪30g、麦冬15g、当归15g、瓜蒌30g、川贝母9g、牡丹皮15g、白果15g、薏苡仁30g、厚朴15g制成;将人参粉碎成极细粉(过150目筛),得人参极细粉Ⅰ,备用;将当归、牡丹皮、厚朴粉碎,加入药材重量6倍量的纯净水蒸馏5小时,收集挥发油,剩余蒸馏母液部分过滤得当归、牡丹皮、厚朴药渣及滤液a备用,将挥发油与挥发油8倍重量的β-环糊精研磨包合,减压干燥,粉碎成细粉,得β-环糊精包合物Ⅱ,备用;将当归、牡丹皮、厚朴药渣与川贝母、白果合并,加质量浓度为70%的乙醇,每次加入乙醇量为当归、牡丹皮、厚朴、川贝母、白果总重量的12倍,回流提取2次,每次1小时,滤过,合并滤液,减压回收乙醇,浓缩至相对密度为1.25(50℃)的第一浸膏,备用;乙醇回流后的当归、牡丹皮、厚朴、川贝母、白果的混合药渣加入当归、牡丹皮、厚朴、川贝母、白果总重量6倍量的水,煎煮1小时,滤过,得第一滤液,备用;黄芪、麦冬、瓜蒌、薏苡仁加入黄芪、麦冬、瓜蒌、薏苡仁总重量15倍量的水,煎煮提取三次,每次1小时,滤过,合并滤液,得第二滤液,合并滤液a、第一滤液和第二滤液,混匀,减压浓缩至相对密度为1.25(50℃),得第二浸膏;将第一浸膏与第二浸膏合并,混匀,减压干燥,粉碎成细粉,得浸膏细粉Ⅲ,备用;将上述人参极细粉Ⅰ、β-环糊精包合物Ⅱ与浸膏细粉Ⅲ合并,加入人参极细粉Ⅰ、β-环糊精包合物Ⅱ与浸膏细粉Ⅲ总重量40%的糊精,混合均匀,加入质量浓度为70%的乙醇,加入乙醇量为药粉重量15%,混匀,制粒,干燥,即得。
实施例3
本发明在具体实施中,本发明中药颗粒由人参9g、黄芪20g、麦冬12g、当归12g、瓜蒌20g、川贝母6g、牡丹皮12g、白果12g、薏苡仁20g、厚朴9g制成;将人参粉碎成极细粉(过150目筛),得人参极细粉Ⅰ,备用;将当归、牡丹皮、厚朴粉碎,加入药材重量6倍量的纯净水蒸馏5小时,收集挥发油,剩余蒸馏母液部分过滤得当归、牡丹皮、厚朴药渣及滤液a备用,将挥发油与挥发油8倍重量的β-环糊精研磨包合,减压干燥,粉碎成细粉,得β-环糊精包合物Ⅱ,备用;将当归、牡丹皮、厚朴药渣与川贝母、白果合并,加质量浓度为70%的乙醇,每次加入乙醇量为当归、牡丹皮、厚朴、川贝母、白果总重量的10倍,回流提取2次,每次1小时,滤过,合并滤液,减压回收乙醇,浓缩至相对密度为1.22(50℃)的第一浸膏,备用;乙醇回流后的当归、牡丹皮、厚朴、川贝母、白果的混合药渣加入当归、牡丹皮、厚朴、川贝母、白果总重量6倍量的水,煎煮1小时,滤过,得第一滤液,备用;黄芪、麦冬、瓜蒌、薏苡仁加入黄芪、麦冬、瓜蒌、薏苡仁总重量12倍量的水,煎煮提取三次,每次1小时,滤过,合并滤液,得第二滤液,合并滤液a、第一滤液和第二滤液,混匀,减压浓缩至相对密度为1.22(50℃),得第二浸膏;将第一浸膏与第二浸膏合并,混匀,减压干燥,粉碎成细粉,得浸膏细粉Ⅲ,备用;将上述人参极细粉Ⅰ、β-环糊精包合物Ⅱ与浸膏细粉Ⅲ合并,加入人参极细粉Ⅰ、β-环糊精包合物Ⅱ与浸膏细粉Ⅲ总重量30%的糊精,混合均匀,加入质量浓度为70%的乙醇,加入乙醇量为药粉重量12%,混匀,制粒,干燥,即得。
实施例4
本发明在具体实施中,本发明中药颗粒由人参6g、黄芪30g、麦冬10g、当归10g、瓜蒌15g、川贝母9g、牡丹皮9g、白果9g、薏苡仁20g、厚朴9g制成;将人参粉碎成极细粉(过150目筛),得人参极细粉Ⅰ,备用;将当归、牡丹皮、厚朴粉碎,加入药材重量6倍量的纯净水蒸馏5小时,收集挥发油,剩余蒸馏母液部分过滤得当归、牡丹皮、厚朴药渣及滤液a备用,将挥发油与挥发油8倍重量的β-环糊精研磨包合,减压干燥,粉碎成细粉,得β-环糊精包合物Ⅱ,备用;将当归、牡丹皮、厚朴药渣与川贝母、白果合并,加质量浓度为70%的乙醇,每次加入乙醇量为当归、牡丹皮、厚朴、川贝母、白果总重量的9倍,回流提取2次,每次1小时,滤过,合并滤液,减压回收乙醇,浓缩至相对密度为1.25(50℃)的第一浸膏,备用;乙醇回流后的当归、牡丹皮、厚朴、川贝母、白果的混合药渣加入当归、牡丹皮、厚朴、川贝母、白果总重量6倍量的水,煎煮1小时,滤过,得第一滤液,备用;黄芪、麦冬、瓜蒌、薏苡仁加入黄芪、麦冬、瓜蒌、薏苡仁总重量10倍量的水,煎煮提取三次,每次1小时,滤过,合并滤液,得第二滤液,合并滤液a、第一滤液和第二滤液,混匀,减压浓缩至相对密度为1.23(50℃),得第二浸膏;将第一浸膏与第二浸膏合并,混匀,减压干燥,粉碎成细粉,得浸膏细粉Ⅲ,备用;将上述人参极细粉Ⅰ、β-环糊精包合物Ⅱ与浸膏细粉Ⅲ合并,加入人参极细粉Ⅰ、β-环糊精包合物Ⅱ与浸膏细粉Ⅲ总重量25%的糊精,混合均匀,加入质量浓度为70%的乙醇,加入乙醇量为药粉重量13%,混匀,制粒,干燥,即得。
根据中医药学原理,正虚络痹积损为肺纤维化基本病机,以肺之虚损为本,肺络痹阻、痰瘀互结为标,其中肺之虚损有阴虚内热、气虚及阳之分。肺纤维化中期以肺气虚为主要病机,常兼痰浊、瘀血,以肺气虚为本为主,治法当宜补益肺气、化痰止咳。方中人参甘平而大补元气而为君。黄芪甘温而补益肺气并固卫,麦冬润肺养阴,当归补血活血而重在补血,麦冬、当归与黄芪配伍共取气血相生之意,三味为臣,辅助人参补益肺气之力。肺气虚而有助痰生,痰浊稽留不除而反阻肺伤气,痰浊阻塞气机、气虚行血乏力,均可致有血瘀之变,故肺气虚的同时常兼有痰瘀,治宜在补益肺气基础上化痰活血,故用瓜蒌化痰、宽胸而通肠,并取肺与大肠之表里兼顾之意;川贝母润补肺气而化痰散结;牡丹皮活血化瘀。三味配伍为臣以凑化痰活血之效。白果敛肺气、平喘咳,是针对咳喘日久损耗肺气而设;薏苡仁健脾渗湿;厚朴理气燥湿、降肺而平喘咳,与薏苡仁配伍,旨在调理脾胃而绝痰生之源,助脾胃运化而实现虚者补其母。白果、薏苡仁、厚朴三味均为佐药。
本发明提供一种治疗弥漫性肺间质纤维化中期即纤维化形成期、中医辨证为肺气虚证或兼痰瘀互结证的中药颗粒,具有补益肺气、化痰止咳,佐以理气活血,有效用于治疗肺纤维化形成期。本发明中药颗粒(保肺化纤方)治疗弥漫性肺间质纤维化形成期大鼠的疗效有关研究资料如下:
1.材料与方法
1.1动物:SPF级SD大鼠50只,雌雄各半,2月龄,体重200±20g(豫XK2005-0001,河南省实验动物中心)。
1.2药物:注射用盐酸博来霉素,15mg/瓶,(日本化药株式会社,进口药品注册证号:H20090885)。醋酸泼尼松片(5mg/片)由浙江仙琚制药股份有限公司提供。保肺化纤方由河南中医药大学药学院制剂实验室提供。吡啡尼酮胶囊(艾思瑞,100mg,54粒/瓶)由北京康蒂尼药业有限公司提供。
1.3试剂与仪器:非束缚小动物肺功能测量仪(BUXCO,美国);Hema-screen 18型全自动血细胞分析仪(Hema-screen,意大利);PM-10AD光学显微镜及照相系统(Olympus,Japan);Plus 6.0专业图像分析系统(Media Cybernetics,Inc.,USA)等。
1.4模型制备:大鼠购回后适应性饲养7天。饲养条件为:室温(25±l)℃,相对湿度(50±10)%,换气量10~15次/h,氨浓度≤14mg/m3,噪声≤60db。灭菌饲料喂养,自由饮用灭菌水,定期检查净化操作系统,保持环境安静。大鼠腹腔注射10%水合氯醛(3.0ml/kg)体质量麻醉后,行气管插管,注射BLM溶液(30mg/ml)100μl,假手术组注射等体积生理盐水,并继续向气管内快速推注0.3-0.5ml空气,立即将大鼠直立旋转,以使药液在双肺内分布均匀。
1.5分组与给药:大鼠50只随机分为对照组、模型组、保肺化纤组(本发明)、吡啡尼酮组和泼尼松组,每组10只。自第1天(d1)起,各组分别给予生理盐水(2ml/只)、生理盐水(2ml/只)、强的松(0.83mg/kg/d)、吡啡尼酮(50mg/kg/d)和保肺化纤方(9.3g/kg/d)灌胃,至第70天停药。灌胃时间为8~9时和17~18时,每周称量体重以调整用药量。
1.7取材与处理
1.7.1一般情况:观察大鼠的精神状况、活动、皮毛、分泌物、进食进水量变化、大小便,以及咳嗽、气喘、体重等症状体征的变化。
1.7.2肺功能:采用PFT测量系统(FinePointeTMseries PFT system,BUXCO,USA)检测FVC。
1.7.3外周血WBC计数和中性粒细胞比率:大鼠尾静脉取血,检测血常规中WBC、NEU、LYM、MON、EOS、BAS计数。
1.7.4肺系数:取材时,将肺完全剥离,称取肺组织湿重。肺系数=肺组织湿重/体重。
1.7.5羟脯氨酸含量检测:按照试剂盒说明书操作。将肺组织称重,加入碱水解液,95℃水浴20分钟,冷却后,依次加入指示剂、调PH甲液、调PH乙液,待PH调至6.0-6.8时,加入双蒸水定容至10ml,取3ml水解液加入到含有20-30mg活性炭的试管中,混匀,3500RPM,离心10min,取上清1ml,加入一号试剂,混匀,静置10min,加入二号试剂,混匀,静置5min,加入三号试剂,混匀,60℃水浴加热15min,冷却后,3500RPM,离心10min,取上清液用酶标仪或紫外分光光度计测OD值。
1.7.4肺组织病理:左肺用10%甲醛固定72h,以肺门为中心,30°、90°、120°各切取3mm厚组织,石蜡包埋,4μm切片,行HE染色。采用PM-10AD光学显微镜,观察气管、支气管、肺泡病理改变,照相,并对。
1.7.5支气管肺泡灌洗液制备及指标检测:麻醉下对大鼠进行肺泡灌洗,获取BALF,回收率达80%以上。①取0.5ml进行WBC计数;②将BALF离心10min,取少许细胞沉渣进行涂片、HE染色,对200个细胞进行细胞分类,计算中性粒细胞比率(NEU,%)。
1.8统计学方法:采用SPSS 13.0进行统计分析。组间比较采用单因素方差分析的最小显著差法,结果以均数±标准差(s)表示。显著性水准取α=0.05。
2.结果
2.1一般情况:模型组大鼠出现皮毛无光泽,倦怠少动,进食量、饮水量减退,口鼻分泌物增多、紫绀等情况。保肺化纤组、吡啡尼酮组和泼尼松组大鼠上述情况均有不同程度的改善,其中以保肺化纤组尤为明显。
2.2肺功能:与对照组比较,模型组第7、14、28、42和70天的FVC显著降低(P<0.01)。与模型组比较,泼尼松组第14、28、42天显著升高(P<0.01),吡啡尼酮组第14、28、42和70天明显升高(P<0.05或P<0.01),保肺化纤组第70天明显升高(P<0.05)。与泼尼松组比较,保肺化纤组第14、28、42天显著降低(P<0.05或P<0.01)。与吡啡尼酮组比较,保肺化纤组第42天降低(P<0.05)。见表1。
表1各组大鼠FVC变化(ml)
注:与对照组比较,*P﹤0.05,**P﹤0.01;与模型组比较,#P﹤0.05,##P﹤0.01;与泼尼松组比较,△P﹤0.05,△△P﹤0.01;与吡啡尼酮组比较,○P﹤0.05,○○P﹤0.01。
2.3外周血白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞计数:
外周血白细胞:与对照组比较,模型组第7、14、28和70天的外周血中白细胞显著升高(P<0.05或P<0.01),第42天有升高趋势(P>0.05)。与模型组比较,保肺化纤组和吡啡尼酮组第7和70天明显降低(P<0.05或P<0.01),第28天泼尼松组和吡啡尼酮组降低(P<0.01),保肺化纤组升高(P<0.01)。与泼尼松组比较,保肺化纤组第7天白细胞显著降低(P<0.05),第28、42天升高(P<0.01),吡啡尼酮组第42天升高(P<0.01)。保肺化纤组与吡啡尼酮组间无差异(P>0.05)。见表2。
表2各组大鼠外周血白细胞变化(109/L,)
注:与对照组比较,*P﹤0.05,**P﹤0.01;与模型组比较,#P﹤0.05,##P﹤0.01;与泼尼松组比较,△P﹤0.05,△△P﹤0.01;与吡啡尼酮组比较,○P﹤0.05,○○P﹤0.01。
外周血中性粒细胞:与对照组比较,模型组第7、14、28天的外周血中性粒细胞显著升高(P<0.01),第42、72天有升高趋势(P>0.05)。与模型组比较,保肺化纤组第7、14、28天显著降低(P<0.05或P<0.01),吡啡尼酮组第7、28天明显降低(P<0.01),第28、42天泼尼松组降低(P<0.05或P<0.01)。与泼尼松组比较,吡啡尼酮组第7天降低(P<0.05)。保肺化纤组与吡啡尼酮组间无差异(P>0.05)。见表3。
表3各组大鼠外周血中性粒细胞变化(109/L,)
注:与对照组比较,*P﹤0.05,**P﹤0.01;与模型组比较,#P﹤0.05,##P﹤0.01;与泼尼松组比较,△P﹤0.05,△△P﹤0.01;与吡啡尼酮组比较,○P﹤0.05,○○P﹤0.01。
外周血淋巴细胞:与对照组比较,模型组第7、14、42、70天的外周血淋巴细胞显著升高(P<0.01),第28天有升高趋势(P>0.05)。与模型组比较,第7、14、42天泼尼松组降低(P<0.01),吡啡尼酮组第7、14天明显降低(P<0.05或P<0.01),保肺化纤组第7、14、28天显著降低(P<0.01)。与泼尼松组比较,吡啡尼酮组第42天降低(P<0.01),保肺化纤组第28、42天显著降低(P<0.01)。保肺化纤组与吡啡尼酮组间无差异(P>0.05)。见表4。
表4各组大鼠外周血淋巴粒细胞变化(109/L,)
注:与对照组比较,*P﹤0.05,**P﹤0.01;与模型组比较,#P﹤0.05,##P﹤0.01;与泼尼松组比较,△P﹤0.05,△△P﹤0.01;与吡啡尼酮组比较,○P﹤0.05,○○P﹤0.01。
外周血单核细胞:与对照组比较,模型组第7、14天的外周血单核细胞显著升高(P<0.01)。与模型组比较,第14天泼尼松组升高(P<0.01),吡啡尼酮组第14、28、42天明显升高(P<0.05或P<0.01),保肺化纤组第14、28天显著升高(P<0.01)。与泼尼松组比较,吡啡尼酮组第7、14、28天升高(P<0.05或P<0.01),保肺化纤组第28天显著升高(P<0.01)。保肺化纤组与吡啡尼酮组间无差异(P>0.05)。见表5。
表5各组大鼠外周血单核粒细胞变化(109/L,)
注:与对照组比较,*P﹤0.05,**P﹤0.01;与模型组比较,#P﹤0.05,##P﹤0.01;与泼尼松组比较,△P﹤0.05,△△P﹤0.01;与吡啡尼酮组比较,○P﹤0.05,○○P﹤0.01。
2.4肺系数:与对照组比较,模型组第7、14、28、42、70天的肺系数均显著升高(P<0.01)。与模型组比较,泼尼松组第14、28天显著降低(P<0.05或P<0.01),吡啡尼酮组和保肺化纤组第14天明显降低(P<0.01)。与泼尼松组比较,吡啡尼酮组第7天升高(P<0.05),保肺化纤组第14天显著升高(P<0.05)。保肺化纤组与吡啡尼酮组间无差异(P>0.05)。见表6。
表6各组大鼠肺系数变化(mg/g)
注:与对照组比较,*P﹤0.05,**P﹤0.01;与模型组比较,#P﹤0.05,##P﹤0.01;与泼尼松组比较,△P﹤0.05,△△P﹤0.01;与吡啡尼酮组比较,○P﹤0.05,○○P﹤0.01。
2.5肺HYP含量:与对照组比较,模型组第28、42、70天的肺HYP含量均显著升高(P<0.01)。与模型组比较,泼尼松组第28天显著降低(P<0.01),吡啡尼酮组第28、42、70天明显降低(P<0.01),保肺化纤组第28、42天明显降低(P<0.01)。泼尼松组、保肺化纤组与吡啡尼酮组间无差异(P>0.05)。见表7。
表7各组大鼠HYP含量变化(ug/mg)
注:与对照组比较,*P﹤0.05,**P﹤0.01;与模型组比较,#P﹤0.05,##P﹤0.01;与泼尼松组比较,△P﹤0.05,△△P﹤0.01;与吡啡尼酮组比较,○P﹤0.05,○○P﹤0.01。
2.6肺脏病理:对照组肺脏组织大致正常(见图1)。第7d起,模型组大鼠可见肺泡壁水肿、增厚并有淋巴细胞和巨噬细胞浸润,肺泡腔内含有多量单核细胞和脱落的肺泡上皮细胞,及主要为Ⅱ型肺泡上皮细胞积聚和透明膜形成(见图2~6)。第28d起,可见肺泡腔内和肺泡间隔不同程度的纤维化(见图4~6)。随着时间的增加,保肺化纤组、吡啡尼酮组和泼尼松组肺组织上述病理改变均不同程度减轻(见图7~21)。
第7、14、28、42和70天,模型组肺组织病理评分较对照组均明显增高(P<0.01)。第14、28、42天时,泼尼松组肺组织病理评分较模型组显著降低(P<0.05或P<0.01),第7、28、42、70天时,吡啡尼酮组肺组织病理评分较模型组显著降低(P<0.05或P<0.01),第28和42天,保肺化纤组肺组织病理评分较模型组显著降低(P<0.05)。吡啡尼酮、保肺化纤组和泼尼松组间无显著性统计学差异(P>0.05)。见表8。
表8各组大鼠肺组织病理评分
注:与对照组比较,*P﹤0.05,**P﹤0.01,与模型组比较,#P﹤0.05,##P﹤0.01,与泼尼松组比较,△P﹤0.05,△△P﹤0.01
3.结论
正虚络痹积损为肺纤维化基本病机,以肺之气虚为本,肺络痹阻、痰瘀互结为标,其中肺之虚损有阴虚内热、气虚及阳之分。肺纤维化中期(进展期)以肺气虚为主要病机,常兼痰浊、瘀血,以肺气虚为本为主,治法当宜补益肺气、化痰止咳。李建生教授据此拟定了保肺化纤方,课题组前期完成的临床研究结果表明,该方可显著减轻肺纤维化患者临床症状,减缓肺功能下降,提高运动能力和生活质量等,减少急性加重次数,减轻急性加重程度。
大部分肺纤维化患者均存在不同程度的营养不良,伴有恶病质者情况尤为突出,与气道和全身炎症反应、肺功能等状况密切相关;改善患者营养状况可改善其肺功能,提高生活质量。本组研究结果表明:肺纤维化模型大鼠多表现出皮毛无光泽,倦怠少动,进食量、饮水量减退,口鼻分泌物增多、紫绀等类似肺气亏虚、痰瘀内结的证候。保肺化纤方可以在一定程度上改善上述症状、体征,增加体重,改善营养状况。
临床上,肺纤维化患者的肺功能改变主要表现为肺通气和弥散功能下降。但由于小动物肺弥散功能检测上存在技术困难,本研究中仅检测了肺通气功能。研究发现,肺纤维化大鼠肺通气功能较正常大鼠显著降低,保肺化纤方可显著改善肺通气功能,其疗效在7~42天略低于泼尼松和吡啡尼酮,但在第72天时与吡啡尼酮效同,略高于泼尼松疗效水平。
外周血细胞包括白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞的变化是反应机体炎症水平的重要指标。本组资料表明,博来霉素诱导可使外周上述细胞数量明显升高,吡啡尼酮、保肺化纤方和泼尼松均可在一定程度上降低上述细胞数目,提示可不同程度地降低炎症水平,且保肺化纤方早期抗炎效应显著,在第70天时其疗效与吡啡尼酮、泼尼松相当。
肺系数是对肺组织水肿程度的反应敏感指标。急性炎症时,肺系数明显升高。本研究表明,肺纤维化大鼠肺系数明显升高,于第14天时最高,并在随后逐渐降低。吡啡尼酮、保肺化纤方和泼尼松均可不同程度地降低肺系数,第7天时,泼尼松对肺系数影响最大,吡啡尼酮最弱,第14天时,保肺化纤方的作用最弱,但随着治疗时间的延长,三者间自第28天以后均无明显统计学差异。提示保肺化纤方有较好的抗炎作用,且疗效与吡啡尼酮和泼尼松无明显差异。
肺HYP含量是表示肺组织纤维化程度的一个特异性指标。本组结果表明,第7天时,肺纤维化模型大鼠肺组织HYP含量无明显变化,第14天起有升高趋势,并在随后的第28、42、70天不断升高。泼尼松仅在第28天显示了显著性降低HYP的作用。吡啡尼酮起效时间在第28~70天,保肺化纤方为第28和42天,可显著降低肺组织HYP含量,作用较强而持续,疗效优于泼尼松。保肺化纤方与吡啡尼酮、泼尼松三者间无显著差异。说明保肺化纤方可明显改善肺组织纤维化,疗效和吡啡尼酮、泼尼松无差异。
肺泡炎症和间质纤维化是肺纤维化的重要病理变化。本组资料显示,肺纤维化模型大鼠表现出肺泡壁水肿、增厚并有淋巴细胞和巨噬细胞浸润,肺泡腔内含有多量单核细胞和脱落的肺泡上皮细胞,以及肺泡腔内和肺泡间隔不同程度的纤维化。泼尼松、吡啡尼酮和保肺化纤方均可明显改善上述病理变化,其中保肺化纤方减轻肺组织炎症细胞渗出、改善肺组织纤维化方面优于泼尼松,可明显减轻肺部炎症损伤和肺纤维化的发生。
综上所述,保肺化纤方对肺纤维化形成期具有良好的疗效,表现为改善肺功能,减轻肺组织损伤,疗效与吡啡尼酮和泼尼松无差异。
五、附图说明
图1为本发明对照组大鼠肺组织病理照片(100×)。
图2为本发明模型组大鼠肺组织病理照片(第7天)(40×)。
图3为本发明模型组大鼠肺组织病理照片(第14天)(40×)。
图4为本发明模型组大鼠肺组织病理照片(第28天)(40×)。
图5为本发明模型组大鼠肺组织病理照片(第42天)(40×)。
图6为本发明模型组大鼠肺组织病理照片(第70天)(40×)。
图7为本发明保肺化纤组大鼠肺组织病理照片(第7天)(40×)。
图8为本发明保肺化纤组大鼠肺组织病理照片(第14天)(40×)。
图9为本发明保肺化纤组大鼠肺组织病理照片(第28天)(40×)。
图10为本发明保肺化纤组大鼠肺组织病理照片(第42天)(40×)。
图11为本发明保肺化纤组大鼠肺组织病理照片(第70天)(40×)。
图12为本发明泼尼松组大鼠肺组织病理照片(第7天)(40×)。
图13为本发明泼尼松组大鼠肺组织病理照片(第14天)(40×)。
图14为本发明泼尼松组大鼠肺组织病理照片(第28天)(40×)。
图15为本发明泼尼松组大鼠肺组织病理照片(第42天)(40×)。
图16为本发明泼尼松组大鼠肺组织病理照片(第70天)(40×)。
图17为本发明吡啡尼酮组大鼠肺组织病理照片(第7天)(40×)。
图18为本发明吡啡尼酮组大鼠肺组织病理照片(第14天)(40×)。
图19为本发明吡啡尼酮组大鼠肺组织病理照片(第28天)(40×)。
图20为本发明吡啡尼酮组大鼠肺组织病理照片(第42天)(40×)。
图21为本发明吡啡尼酮组大鼠肺组织病理照片(第70天)(40×)。
Claims (6)
1.一种治疗弥漫性肺间质纤维化肺气虚证的中药颗粒,其特征在于,由人参6-12g、黄芪9-30g、麦冬9-15g、当归9-15g、瓜蒌10-30g、川贝母3-9g、牡丹皮6-15g、白果6-15g、薏苡仁15-30g、厚朴5-15g制成;其中将人参粉碎成极细粉(过150目筛),得人参极细粉Ⅰ,备用;将当归、牡丹皮、厚朴粉碎,加入药材重量6倍量的纯净水蒸馏5小时,收集挥发油,剩余蒸馏母液部分过滤得当归、牡丹皮、厚朴药渣及滤液a备用,将挥发油与挥发油8倍重量的β-环糊精研磨包合,减压干燥,粉碎成细粉,得β-环糊精包合物Ⅱ,备用;将当归、牡丹皮、厚朴药渣与川贝母、白果合并,加质量浓度为70%的乙醇,每次加入乙醇量为当归、牡丹皮、厚朴、川贝母、白果总重量的8-12倍,回流提取2次,每次1小时,滤过,合并滤液,减压回收乙醇,浓缩至相对密度为1.20-1.25(50℃)的第一浸膏,备用;乙醇回流后的当归、牡丹皮、厚朴、川贝母、白果的混合药渣加入当归、牡丹皮、厚朴、川贝母、白果总重量6倍量的水,煎煮1小时,滤过,得第一滤液,备用;黄芪、麦冬、瓜蒌、薏苡仁加入黄芪、麦冬、瓜蒌、薏苡仁总重量8-15倍量的水,煎煮提取三次,每次1小时,滤过,合并滤液,得第二滤液,合并滤液a、第一滤液和第二滤液,混匀,减压浓缩至相对密度为1.20-1.25(50℃),得第二浸膏;将第一浸膏与第二浸膏合并,混匀,减压干燥,粉碎成细粉,得浸膏细粉Ⅲ,备用;将上述人参极细粉Ⅰ、β-环糊精包合物Ⅱ与浸膏细粉Ⅲ合并,加入人参极细粉Ⅰ、β-环糊精包合物Ⅱ与浸膏细粉Ⅲ总重量20%-40%的糊精,混合均匀,加入质量浓度为70%的乙醇,加入乙醇量为药粉重量10%-15%,混匀,制粒,干燥,即得。
2.根据权利要求1所述的治疗弥漫性肺间质纤维化肺气虚证的中药颗粒,其特征在于,由人参6g、黄芪9g、麦冬9g、当归9g、瓜蒌10g、川贝母3g、牡丹皮6g、白果6g、薏苡仁15g、厚朴5g制成;将人参粉碎成极细粉(过150目筛),得人参极细粉Ⅰ,备用;将当归、牡丹皮、厚朴粉碎,加入药材重量6倍量的纯净水蒸馏5小时,收集挥发油,剩余蒸馏母液部分过滤得当归、牡丹皮、厚朴药渣及滤液a备用,将挥发油与挥发油8倍重量的β-环糊精研磨包合,减压干燥,粉碎成细粉,得β-环糊精包合物Ⅱ,备用;将当归、牡丹皮、厚朴药渣与川贝母、白果合并,加质量浓度为70%的乙醇,每次加入乙醇量为当归、牡丹皮、厚朴、川贝母、白果总重量的8倍,回流提取2次,每次1小时,滤过,合并滤液,减压回收乙醇,浓缩至相对密度为1.20(50℃)的第一浸膏,备用;乙醇回流后的当归、牡丹皮、厚朴、川贝母、白果的混合药渣加入当归、牡丹皮、厚朴、川贝母、白果总重量6倍量的水,煎煮1小时,滤过,得第一滤液,备用;黄芪、麦冬、瓜蒌、薏苡仁加入黄芪、麦冬、瓜蒌、薏苡仁总重量8倍量的水,煎煮提取三次,每次1小时,滤过,合并滤液,得第二滤液,合并滤液a、第一滤液和第二滤液,混匀,减压浓缩至相对密度为1.20(50℃),得第二浸膏;将第一浸膏与第二浸膏合并,混匀,减压干燥,粉碎成细粉,得浸膏细粉Ⅲ,备用;将上述人参极细粉Ⅰ、β-环糊精包合物Ⅱ与浸膏细粉Ⅲ合并,加入人参极细粉Ⅰ、β-环糊精包合物Ⅱ与浸膏细粉Ⅲ总重量20%的糊精,混合均匀,加入质量浓度为70%的乙醇,加入乙醇量为药粉重量10%,混匀,制粒,干燥,即得。
3.根据权利要求1所述的治疗弥漫性肺间质纤维化肺气虚证的中药颗粒,其特征在于,由人参12g、黄芪30g、麦冬15g、当归15g、瓜蒌30g、川贝母9g、牡丹皮15g、白果15g、薏苡仁30g、厚朴15g制成;将人参粉碎成极细粉(过150目筛),得人参极细粉Ⅰ,备用;将当归、牡丹皮、厚朴粉碎,加入药材重量6倍量的纯净水蒸馏5小时,收集挥发油,剩余蒸馏母液部分过滤得当归、牡丹皮、厚朴药渣及滤液a备用,将挥发油与挥发油8倍重量的β-环糊精研磨包合,减压干燥,粉碎成细粉,得β-环糊精包合物Ⅱ,备用;将当归、牡丹皮、厚朴药渣与川贝母、白果合并,加质量浓度为70%的乙醇,每次加入乙醇量为当归、牡丹皮、厚朴、川贝母、白果总重量的12倍,回流提取2次,每次1小时,滤过,合并滤液,减压回收乙醇,浓缩至相对密度为1.25(50℃)的第一浸膏,备用;乙醇回流后的当归、牡丹皮、厚朴、川贝母、白果的混合药渣加入当归、牡丹皮、厚朴、川贝母、白果总重量6倍量的水,煎煮1小时,滤过,得第一滤液,备用;黄芪、麦冬、瓜蒌、薏苡仁加入黄芪、麦冬、瓜蒌、薏苡仁总重量15倍量的水,煎煮提取三次,每次1小时,滤过,合并滤液,得第二滤液,合并滤液a、第一滤液和第二滤液,混匀,减压浓缩至相对密度为1.25(50℃),得第二浸膏;将第一浸膏与第二浸膏合并,混匀,减压干燥,粉碎成细粉,得浸膏细粉Ⅲ,备用;将上述人参极细粉Ⅰ、β-环糊精包合物Ⅱ与浸膏细粉Ⅲ合并,加入人参极细粉Ⅰ、β-环糊精包合物Ⅱ与浸膏细粉Ⅲ总重量40%的糊精,混合均匀,加入质量浓度为70%的乙醇,加入乙醇量为药粉重量15%,混匀,制粒,干燥,即得。
4.根据权利要求1所述的治疗弥漫性肺间质纤维化肺气虚证的中药颗粒,其特征在于,由人参9g、黄芪20g、麦冬12g、当归12g、瓜蒌20g、川贝母6g、牡丹皮12g、白果12g、薏苡仁20g、厚朴9g制成;将人参粉碎成极细粉(过150目筛),得人参极细粉Ⅰ,备用;将当归、牡丹皮、厚朴粉碎,加入药材重量6倍量的纯净水蒸馏5小时,收集挥发油,剩余蒸馏母液部分过滤得当归、牡丹皮、厚朴药渣及滤液a备用,将挥发油与挥发油8倍重量的β-环糊精研磨包合,减压干燥,粉碎成细粉,得β-环糊精包合物Ⅱ,备用;将当归、牡丹皮、厚朴药渣与川贝母、白果合并,加质量浓度为70%的乙醇,每次加入乙醇量为当归、牡丹皮、厚朴、川贝母、白果总重量的10倍,回流提取2次,每次1小时,滤过,合并滤液,减压回收乙醇,浓缩至相对密度为1.22(50℃)的第一浸膏,备用;乙醇回流后的当归、牡丹皮、厚朴、川贝母、白果的混合药渣加入当归、牡丹皮、厚朴、川贝母、白果总重量6倍量的水,煎煮1小时,滤过,得第一滤液,备用;黄芪、麦冬、瓜蒌、薏苡仁加入黄芪、麦冬、瓜蒌、薏苡仁总重量12倍量的水,煎煮提取三次,每次1小时,滤过,合并滤液,得第二滤液,合并滤液a、第一滤液和第二滤液,混匀,减压浓缩至相对密度为1.22(50℃),得第二浸膏;将第一浸膏与第二浸膏合并,混匀,减压干燥,粉碎成细粉,得浸膏细粉Ⅲ,备用;将上述人参极细粉Ⅰ、β-环糊精包合物Ⅱ与浸膏细粉Ⅲ合并,加入人参极细粉Ⅰ、β-环糊精包合物Ⅱ与浸膏细粉Ⅲ总重量30%的糊精,混合均匀,加入质量浓度为70%的乙醇,加入乙醇量为药粉重量12%,混匀,制粒,干燥,即得。
5.根据权利要求1所述的治疗弥漫性肺间质纤维化肺气虚证的中药颗粒,其特征在于,由人参6g、黄芪30g、麦冬10g、当归10g、瓜蒌15g、川贝母9g、牡丹皮9g、白果9g、薏苡仁20g、厚朴9g制成;将人参粉碎成极细粉(过150目筛),得人参极细粉Ⅰ,备用;将当归、牡丹皮、厚朴粉碎,加入药材重量6倍量的纯净水蒸馏5小时,收集挥发油,剩余蒸馏母液部分过滤得当归、牡丹皮、厚朴药渣及滤液a备用,将挥发油与挥发油8倍重量的β-环糊精研磨包合,减压干燥,粉碎成细粉,得β-环糊精包合物Ⅱ,备用;将当归、牡丹皮、厚朴药渣与川贝母、白果合并,加质量浓度为70%的乙醇,每次加入乙醇量为当归、牡丹皮、厚朴、川贝母、白果总重量的9倍,回流提取2次,每次1小时,滤过,合并滤液,减压回收乙醇,浓缩至相对密度为1.25(50℃)的第一浸膏,备用;乙醇回流后的当归、牡丹皮、厚朴、川贝母、白果的混合药渣加入当归、牡丹皮、厚朴、川贝母、白果总重量6倍量的水,煎煮1小时,滤过,得第一滤液,备用;黄芪、麦冬、瓜蒌、薏苡仁加入黄芪、麦冬、瓜蒌、薏苡仁总重量10倍量的水,煎煮提取三次,每次1小时,滤过,合并滤液,得第二滤液,合并滤液a、第一滤液和第二滤液,混匀,减压浓缩至相对密度为1.23(50℃),得第二浸膏;将第一浸膏与第二浸膏合并,混匀,减压干燥,粉碎成细粉,得浸膏细粉Ⅲ,备用;将上述人参极细粉Ⅰ、β-环糊精包合物Ⅱ与浸膏细粉Ⅲ合并,加入人参极细粉Ⅰ、β-环糊精包合物Ⅱ与浸膏细粉Ⅲ总重量25%的糊精,混合均匀,加入质量浓度为70%的乙醇,加入乙醇量为药粉重量13%,混匀,制粒,干燥,即得。
6.权利要求1或2-5任一项所述的治疗弥漫性肺间质纤维化肺气虚证的中药颗粒在制备治疗弥漫性肺间质纤维化肺气虚证药物中的应用。
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高学敏主编: "《中药学》", 31 January 2007, 中国中医药出版社 * |
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CN109394776A (zh) * | 2018-11-26 | 2019-03-01 | 河南中医药大学 | 一种治疗弥漫性肺间质纤维化的中药组分方及其应用 |
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