CN116763771A - 比卡鲁胺在制备防治脑血管疾病药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了比卡鲁胺在制备防治脑血管疾病药物中的应用。本发明选择临床上较为常见的凝血系统紊乱导致的脑出血模型，即凝血酶诱导的脑出血模型，探究比卡鲁胺对其的改善作用。实验表明，比卡鲁胺抑制凝血酶诱导的小鼠脑出血量、脑出血面积、脑水肿、伊文思蓝渗漏以及神经功能损伤，对维持血脑屏障(BBB)的完整性具有改善作用。因此，比卡鲁胺可用于制备防治脑血管疾病的药物。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种比卡鲁胺在制备防治脑血管疾病药物中的应用。
背景技术
脑血管疾病是指脑血管病变引起脑功能障碍的一类疾病总称，包括由于脑血栓形成、脑血管破裂、脑血管狭窄或闭塞、颅内血管畸形等引起的一系列脑部疾病。脑血管疾病是严重危害人类健康和生命安全的常见的难治性疾病，具有高发病率、高复发率、高致死率和高致残率等特点。按疾病性质可分为缺血性脑血管病和出血性脑血管病，其中，脑出血是指非外伤性脑实质内血管破裂引起的出血，是临床死亡率最高的中风亚型，其急性期病死率为30％～40％，严重威胁人类健康。其病因主要有高血压、凝血系统紊乱、药物的不良反应(例如抗凝药华法林、组织型纤溶酶原激活剂tPA诱导的颅内出血)、血管畸形等。此外，研究发现，凝血系统紊乱导致的脑出血是继发性脑出血中主要的诱导因素之一，主要体现为凝血酶的大量增加，因此干预凝血酶诱导的脑出血对于防治多种因素导致的脑出血十分重要。
目前对于脑出血的治疗，主要是手术治疗和药物治疗。然而，外科手术产生副作用的风险较大，且临床结果显示患者神经功能恢复效果不佳。同时，治疗药物大多处于临床前实验或临床试验阶段，且改善效果不明显。因此，积极探寻防治脑出血有效的药物和提供临床可行治疗策略，是脑血管疾病危重病研究的热点和难点。大量研究表明，BBB(血脑屏障)破坏是脑血管疾病发生发展的早期重要病理环节，旨在维持BBB的完整性是治疗脑血管疾病的潜在策略。
比卡鲁胺是一种抗雄激素药物，主要用于晚期前列腺癌的治疗，可以缓解前列腺癌引起的排尿困难、血尿等症状。比卡鲁胺属于非甾体雄激素受体抑制剂，可通过与靶组织中的雄激素受体结合，抑制雄激素的作用。其用药主要分为两大类：一是与促黄体生成素释放激素(LHRH)类似物或外科睾丸切除术联合，应用于晚期前列腺癌的治疗；二是用于治疗不适宜或不愿接受外科手术或其他内科治疗的局部晚期、无远处转移的前列腺癌患者。
比卡鲁胺(C18H14F4N2O4S，CAS:90357-06-5)
目前，未见比卡鲁胺用于治疗脑血管疾病的报道。
发明内容
发明目的：本发明目的在于提供一种比卡鲁胺在制备防治脑血管疾病药物中的应用。本发明研究发现：比卡鲁胺通过抑制凝血酶诱导的小鼠脑出血量、脑出血面积、脑水肿、伊文思蓝渗漏以及神经功能损伤，对维持BBB的完整性具有改善作用。因此，比卡鲁胺能够用于制备防治脑血管疾病药物。
本发明选择了临床上较为常见的凝血系统紊乱导致的脑出血模型，即凝血酶诱导的脑出血模型，探究比卡鲁胺对其的改善作用，以期阐释因凝血系统紊乱而导致BBB破坏的脑血管疾病可能存在的共有机制。
技术方案：本发明的目的通过下述技术方案实现：
本发明提供了一种比卡鲁胺在制备防治脑血管疾病药物中的应用，所述比卡鲁胺的结构式如下：
所述比卡鲁胺可以作为唯一活性成分制备防治脑血管疾病药物。
所述比卡鲁胺还可以与其它药物联合使用制备防治脑血管疾病药物。
所述的脑血管疾病为凝血系统紊乱导致的出血性脑血管疾病。
本发明还提供了比卡鲁胺在制备防治出血性脑卒中药物中的应用。
所述比卡鲁胺通过抑制凝血酶诱导的小鼠脑出血量、脑出血面积、脑水肿、伊文思蓝渗漏以及神经功能损伤，改善血脑屏障BBB完整性的维持。
本发明所述防治脑血管疾病药物包括比卡鲁胺及药学上可接受的载体或辅料。
所述辅料包含润湿剂、乳化剂、抗氧剂、防腐剂、崩解剂、稀释剂、增溶剂或黏合剂中的一种或几种。
所述润湿剂选自水或乙醇中的至少一种。
所述乳化剂选自吐温类、司盘类、甘油脂肪酸酯类、果胶、琼脂、海藻酸钠或二氧化硅中的至少一种。
所述抗氧剂选自抗坏血酸、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、没食子酸及其脂类中的至少一种。
所述防腐剂选自苯甲酸及其盐类、山梨酸及其盐类或尼泊金酯类中的至少一种。
所述崩解剂选自淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素或交联聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种。
所述稀释剂选自淀粉类、糖类、纤维素类或无机盐类中的至少一种。所述增溶剂选择吐温类、聚氧乙烯脂肪醇醚类、硫酸化物或磺酸化物中的一种。
所述黏合剂选自淀粉浆、羧甲基纤维素钠、聚维酮、羟丙基纤维素、甲基纤维素或乙基纤维素中的至少一种。
所述药物的剂型为颗粒剂、片剂、胶囊剂、混悬剂、口服液、注射剂或输液剂。在治疗各种原因所致脑血管疾病时，以比卡鲁胺为活性成分，以常规的制剂工艺，制备成在临床上可以使用的药物，如颗粒剂、片剂、胶囊剂和口服液剂等，能够通过抑制凝血酶诱导的小鼠脑出血量、脑出血面积、脑水肿、伊文思蓝渗漏以及神经功能损伤，改善血脑屏障BBB完整性的维持。
本发明的药物可以采用各种已知的方式施用，例如口服、注射、通过吸入喷雾施用。本发明的药物可单独给药也可与其他药物联合用药。口服组合物可以是任何口服可接受的剂型。无菌可注射组合物可按照本领域已知的技术，使用适合的分散剂或润湿剂和助悬剂来配制。可以使用的药学上可接受的载体和溶剂包括水、氯化钠溶液等。
所述比卡鲁胺效用浓度为6.5-13mg/kg。
可以改变本发明的药物中活性成分的实际剂量水平以获得对特定患者、组合物和施用方式而言可以有效实现所需治疗响应、对患者无毒的活性成分的量。所选择的剂量水平取决于多种因素，包括施用途径、施用时间、排泄速率、治疗的持续时间、与比卡鲁胺组合使用的其它药物、化合物和/或材料、所治疗的患者的年龄、性别、体重、一般健康状况和既往病史以及医学领域中公知的类似因素。
有益效果：
1、本发明所述比卡鲁胺具有维持血脑屏障完整性的作用，可以用于制备防治脑血管疾病药物。本发明研究发现：治疗给药比卡鲁胺后可显著性的抑制凝血酶诱导的小鼠脑出血量、脑出血面积、脑水肿、伊文思蓝渗漏以及神经功能损伤，这表明比卡鲁胺具有显著改善BBB完整性的作用，证实将比卡鲁胺用于制备防治出血性脑卒中药物，具有广阔的应用前景。
2、本发明所述比卡鲁胺属于“老药新用”，在新药申请属于2类改良药的2.4含有已知活性成份的新适应症的制剂。比卡鲁胺是上市药物，其安全性和质量都得到保证，故本发明极具市场开发前景和临床应用前景。
附图说明
图1为不同剂量比卡鲁胺对脑出血的出血量的影响。图1A为脑组织展示图，图1B为血红蛋白含量检测统计图(Bic:比卡鲁胺片，下同；n＝6，以mean±SEM表示，##P<0.01与空白组比较，*P<0.05，**P<0.01与模型组比较)；
图2为不同剂量比卡鲁胺对脑出血诱导的神经功能损伤的影响(n＝6，以mean±SEM表示，##P<0.01与空白组比较，**P<0.01与模型组比较)；
图3为不同剂量比卡鲁胺对脑出血诱导的脑含水量的影响(n＝6，以mean±SEM表示，##P<0.01与空白组比较，*P<0.05，**P<0.01与模型组比较)；
图4为不同剂量比卡鲁胺对脑出血诱导的伊文思蓝渗漏的影响。图4A为伊文思蓝实验脑组织展示图，图4B为伊文思蓝实验渗漏量统计图(n＝6，以mean±SEM表示，##P<0.01与空白组比较，*P<0.05，**P<0.01与模型组比较)。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明技术方案进行详细说明，但是本发明的保护范围不局限于所述实施例。
实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道购买得到的常规产品。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为市售产品。
本发明实施例中：
大小动物多功能麻醉机、电热恒温毯、单臂数显脑立体定位仪(北京众实迪创科技发展有限责任公司)；外科显微剪、显微镊、止血钳(上海金钟手术器械厂)；微量注射器(上海光正医疗仪器有限公司)；灭菌医用缝合针(巢湖市宾雄医疗器械有限公司)；可调速蠕动泵(卡川尔流体科技(上海)有限公司)；组织匀浆器(江苏省金坛市环宇科技仪器厂)；冷冻离心机(美国Thermo公司)；静脉可视小鼠尾注固定器(济南益延科技发展有限公司)；酶标仪(美国Bio-Rad公司)；
比卡鲁胺购自上海朝辉药业有限公司，Ⅶ-S型胶原酶、伊文思蓝、TEMED(美国Sigma公司)；异氟烷(深圳瑞沃德生命科技有限公司)；血红蛋白测试盒(美国博世生物技术有限公司)；甲酰胺(辰饮药业股份有限公司)。
C57BL/6J雄性小鼠30只，6-8周，体重18-22g，SPF级，购自于江苏华创信诺医药科技有限公司(实验动物生产许可证号SYXK(苏)2022-0013)。
实施例1比卡鲁胺改善凝血酶诱导脑出血中的出血量
实验方法：
1、动物分组、造模和给药
将雄性C57BL/6J小鼠随机分为5组，每组6只，分别为假手术组、模型组、比卡鲁胺(Bic)低中高剂量组(3.25、6.5、13mg/kg)。假手术组和模型组小鼠造模后1h给予生理盐水，比卡鲁胺(Bic)低中高剂量组(3.25、6.5、13mg/kg)造模后1h给予比卡鲁胺。生理盐水和比卡鲁胺的体积按各只鼠重量给予(0.1mL/10g)。术后自由进食、水，排除由于实验过程中麻醉过量、手术操作不当等原因死亡的动物。造模24h后取材进行实验。
脑出血模型建立：将C57BL/6J小鼠放入麻醉箱，用2％的异氟烷诱导麻醉，2-3min后将小鼠取出转移至脑立体定位仪，俯卧位固定，并用1％异氟烷持续麻醉。刮去头部毛发，取头部正中矢状做纵行2cm切口，切开皮肤及皮下组织，用碘伏棉球轻轻擦除骨膜，暴露颅骨和前囟参照小鼠脑定向图谱，进行右侧纹状体定位，距离中线右2.0mm，前囟前1.0mm，钻一直径约1.0mm的圆孔，不损伤硬脑膜。用微量注射器沿钻孔方向垂直进针，深4mm，接着缓慢匀速推注0.5μL VII S型胶原酶(0.075U溶于0.5μL生理盐水中)入脑，留针5min，缓慢退出微量注射器。用骨蜡封闭颅骨缝合伤口，放入笼中。假手术组注射相同体积的生理盐水。
2、血红蛋白试剂盒法测小鼠脑出血量
各组小鼠于ICH(Intracerebral hemorrhage，脑出血)后24h处死，用1×PBS从小鼠心脏处灌流，直至血液冲洗干净，取脑，拍照。吸干多余水分并冷冻。切去嗅球、脑干及小脑后将脑组织均匀切成五片并拍照，取右半脑组织称重，每0.1g加入1mL预冷的1×PBS进行匀浆，转移至2mL EP管中，离心(13000rpm，30min、4℃)，取上清(50μL)加入96孔板中，加血红蛋白检测试剂200μL，每组3个复孔。室温反应5min后，于400nm波长处测定OD值，按试剂盒说明书方程计算组织中血红蛋白含量，单位为μg/mg。
3、数据处理
所有数据采用Graphpad Prism 8软件进行统计，以mean±SEM表示，对于两组间的比较用Students’t检验，当三组或三组以上比较时用单因素方差分析，检验采用Dunnett’s检验，P<0.05认为有统计学意义。
实验结果：
如图1所示，与空白组比较，经凝血酶刺激后，模型组中出血面积和出血量均显著性的增加(##P<0.01)；给予不同剂量的Bic后，结果表明，Bic的中高剂量组均显著性的改善了凝血酶诱导的出血量和出血面积，提示Bic具有改善凝血酶诱导脑出血的出血量及出血面积的作用。
实施例2比卡鲁胺对凝血酶诱导脑出血小鼠神经功能损伤的改善作用
实验方法：
1、动物分组、造模和给药同实施例1。
2、神经功能缺损评分的测定
根据神经功能缺损Clark评分量表(见表1)，各组小鼠于ICH后24h进行判定，评价指标包括身体对称性、步态、攀爬能力、环绕行为、前肢对称性、强制绕圈及触须反应，将七项指标打分相加作为最终得分，评分越高，神经功能缺损越严重。
表1神经功能缺损Clark评分量表
3、数据处理同实施例1。
实验结果：
结果如图2所示，与空白组比较，经凝血酶刺激后，模型组小鼠的神经功能损伤显著增加(##P<0.01)；给予不同剂量的Bic后，中高剂量组的小鼠的神经功能损伤得到显著改善(**P<0.01)，提示Bic可改善凝血酶诱导脑出血的神经功能损伤。
实施例3比卡鲁胺对凝血酶诱导脑出血小鼠脑含水量的改善作用
实验方法：
1、动物分组、造模和给药同实施例1。
2、脑水含量测定
各组小鼠于ICH后24h处死，将完整脑组织取出，生理盐水润洗后，用滤纸吸干多余水分，将脑组织分为损伤侧半球、对侧半球和小脑三部分，称取各部分重量记为湿重，将各部分脑组织置于100℃烘箱中烘干48h后，称取重量作为干重。
脑水含量＝(湿重-干重)/湿重×100％。
3、数据处理同实施例1。
实验结果：
结果如图3所示，与空白组比较，经凝血酶刺激后，模型组小鼠的脑含水量显著增加(##P<0.01)，给予不同剂量的Bic后，中高剂量组的小鼠的脑含水量得到显著抑制(*P<0.05,**P<0.01)，提示Bic可改善凝血酶诱导脑出血导致的脑含水量的增加。
实施例4比卡鲁胺对凝血酶诱导脑出血小鼠伊文思蓝渗漏的改善作用
实验方法：
1、动物分组、造模和给药同实施例1。
2、伊文思蓝渗透率的测定
ICH后22h，给各组小鼠尾静脉注射2％伊文思蓝溶液(0.1mL/10g)，2h后麻醉小鼠，用0.9％的生理盐水从小鼠心脏处灌流，直至血液冲洗干净，取脑，吸干多余水分后拍照。去掉嗅球，脑干及小脑，取大脑右半球称重，每0.1g脑组织加入1mL预冷的甲酰胺充分研磨，转移至2mL EP管中，于60℃孵育18h后离心(5000g，30min)，取上清200μL加入96孔板中，每个样品3个复孔，于620nm波长处测定OD值，根据标准曲线计算含量，单位为μg/g。
标准曲线制作：将伊文思蓝粉末用生理盐水溶解配成浓度为0，1，2，4，8，16，32，64μg/ml的溶液，于620nm波长处测定相应的OD值，根据浓度和相应的OD值绘制得到标准曲线。
3、数据处理同实施例1。
实验结果：
如4所示，与空白组比较，经凝血酶刺激后，模型组小鼠的伊文思蓝渗漏水平显著增加(##P<0.01)，给予不同剂量的Bic处理后，中高剂量的Bic可显著性的抑制伊文思蓝渗漏水平(*P<0.05,**P<0.01)，提示Bic可改善凝血酶诱导脑出血导致的血脑屏障通透性的增加。
如上所述，尽管参照特定的优选实施例已经表示和表述了本发明，但其不得解释为对本发明自身的限制。在不脱离所附权利要求定义的本发明的精神和范围前提下，可对其在形式上和细节上作出各种变化。
Claims (10)
1.比卡鲁胺在制备防治脑血管疾病药物中的应用，其特征在于，所述比卡鲁胺的结构式如下：
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述比卡鲁胺作为唯一活性成分制备防治脑血管疾病药物。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述比卡鲁胺与其它药物联合使用制备防治脑血管疾病药物。
4.根据权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于，所述的脑血管疾病为凝血系统紊乱导致的出血性脑血管疾病。
5.比卡鲁胺在制备防治出血性脑卒中药物中的应用。
6.根据权利要求1或5所述的应用，其特征在于，所述比卡鲁胺通过抑制凝血酶诱导的小鼠脑出血量、脑出血面积、脑水肿、伊文思蓝渗漏以及神经功能损伤，改善血脑屏障BBB完整性的维持。
7.根据权利要求1或3所述的应用，其特征在于，所述药物包括比卡鲁胺及药学上可接受的载体或辅料。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述辅料包含润湿剂、乳化剂、抗氧剂、防腐剂、崩解剂、稀释剂、增溶剂或黏合剂中的一种或几种。
9.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型为颗粒剂、片剂、胶囊剂、混悬剂、口服液、注射剂或输液剂。
10.根据权利要求1或3所述的应用，其特征在于，所述比卡鲁胺效用浓度为6.5-13mg/kg。
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| 冯丽娜 等: "基于补体及凝血级联通路及 PI3K－AKT 信号通路探究抵挡汤对急性出血性脑卒中大鼠蛋白组学的影响", 《中国老年学杂志》, vol. 41, no. 14, 31 July 2021 (2021-07-31), pages 3049 - 3057 * |
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